冠心病患者氯吡格雷治療后殘余血小板高反應(yīng)性的影響因素研究

·論著·

冠心病患者氯吡格雷治療后殘余血小板高反應(yīng)性的影響因素研究

吳建萍，徐丹蘋，吳煥林

作者單位：510405 廣東省廣州市，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(吳建萍)；廣東省中醫(yī)院心臟中心(徐丹蘋，吳煥林)

通信作者：徐丹蘋，510120 廣東省廣州市，廣東省中醫(yī)院心臟中心；E-mail：xudanping@hotmail.com;

吳煥林，510120 廣東省廣州市，廣東省中醫(yī)院心臟中心；E-mail：doctorwuhl@sina.com

【摘要】目的 探討冠心病患者發(fā)生氯吡格雷治療后殘余血小板高反應(yīng)性(殘余血小板高反應(yīng)性)的影響因素。方法 選取2014年1—12月到廣東省中醫(yī)院住院治療的冠心病患者513例。根據(jù)是否發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)性，將患者分為高反應(yīng)性組(n=125)和非高反應(yīng)性組(n=388)。采用查詢病歷法，收集患者的一般資料，包括住院號、姓名、性別、年齡、吸煙史、BMI、冠心病類型、合并癥、用藥情況、左主干病變情況、病變血管數(shù)量、血小板聚集率及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平等。結(jié)果 單因素分析顯示，不同BMI、冠心病類型、糖尿病合并情況、血管病變≥3支患者的殘余血小板高反應(yīng)性發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；不同性別、年齡、吸煙史、高血壓合并情況、高脂血癥合并情況、質(zhì)子泵抑制劑使用情況、他汀類藥物使用情況、左主干病變情況患者的殘余血小板高反應(yīng)性發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。多因素非條件Logistic回歸分析顯示，BMI、冠心病類型、糖尿病合并情況、血管病變≥3支對冠心病患者發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)性的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Pearson相關(guān)分析顯示，HbA1c和血小板聚集率呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.59，P<0.05)。結(jié)論 BMI、冠心病類型、糖尿病合并情況、血管病變≥3支是冠心病患者發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)性的影響因素，且HbA1c越高，血小板聚集率越高，殘余血小板高反應(yīng)性越強。

【關(guān)鍵詞】冠心病；殘余血小板高反應(yīng)性；影響因素分析

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(81403341)——基于血小板膜P2Y12受體介導(dǎo)的信號通路探討參術(shù)冠心方抗栓作用機制；廣東省中醫(yī)院(廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院)中醫(yī)臨床評價研究專項(YN2014PJ08)——參術(shù)冠心方治療擇期PCI術(shù)后患者氯吡格雷抵抗的臨床研究

【中圖分類號】R 541.4

收稿日期：(2015-08-03；修回日期：2015-10-30)

吳建萍，徐丹蘋，吳煥林.冠心病患者氯吡格雷治療后殘余血小板高反應(yīng)性的影響因素研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(34)：4192-4195.[www.chinagp.net]

Wu JP,Xu DP,Wu HL.Influencing factors for high residual platelet reactivity in patients with coronary heart disease after clopidogrel treatment[J].Chinese General Practice，2015，18(34)：4192-4195.

Influencing Factors for High Residual Platelet Reactivity in Patients With Coronary Heart Disease After Clopidogrel TreatmentWUJian-ping,XUDan-ping,WUHuan-lin.TheSecondClinicalMedicalCollege,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510405,China

Abstract【】ObjectiveTo explore the influencing factors for high residual platelet reactivity in patients with coronary heart disease after clopidogrel treatment.MethodsWe enrolled 513 patients with coronary heart disease who were admitted into Guangdong Province Hospital of Traditional Chinese Medicine from January to December in 2014.According to whether high residual platelet reactivity occurred,the patients were divided into two groups:reactivity group(n=125) and non-reactivity group(n=338).Medical record query method was employed,general data were collected,including admission number,name,gender,age,smoking history,BMI,type of coronary heart disease,complications,situation of medication,situation of left main coronary artery lesion,the number of diseased coronary arteries,HbA1c,etc.ResultsUnivariate analysis showed that patients with different situations of BMI,type of coronary heart disease,complication with diabetes and the number of diseased coronary arteries≥3 were significantly different in the incidence of high residual platelet reactivity(P<0.05);patients with different gender,age,smoking history and different situations of complications with hypertension,complication with hyperlipidaemia,usage of proton pump inhibitor,usage of statins and left main coronary artery lesion were not significantly different in the incidence of high residual platelet reactivity(P>0.05).Multivariate non-conditional logistic regression analysis showed that BMI,kind of coronary disease,complication with diabetes,number of diseased coronary arteries≥3 had significant influence on the incidence of high residual platelet reactivity(P<0.05).Pearson correlation analysis showed that HbA1cwas positively correlated with platelet aggregation rate(r=0.59,P<0.05).ConclusionBMI,type of coronary heart disease,complication with diabetes and triple vessel disease are the risk factors for high residual platelet reactivity in patients with coronary heart disease,higher HbA1cis associated with higher platelet aggregation rate and higher residual platelet reactivity.

【Key words】Coronary disease;High residual platelet reactivity;Root cause analysis

部分冠心病患者規(guī)范采用氯吡格雷進行抗血小板治療后，血小板仍呈高反應(yīng)性，稱為氯吡格雷治療后殘余血小板高反應(yīng)性(殘余血小板高反應(yīng)性)。其既可以通過各種炎性病變途徑加速冠狀動脈粥樣硬化進程[1]，也可以推動冠心病血栓事件等并發(fā)癥的發(fā)生[2]?；蜃儺?如CYP2C19基因突變)是殘余血小板高反應(yīng)性的原因之一，但并不是唯一因素，機體的臨床狀況也同樣是不可忽略的重要部分。本研究回顧性分析了513例冠心病患者的臨床資料，旨在探討冠心病患者殘余血小板高反應(yīng)性的影響因素。

1對象與方法

1.1研究對象選取2014年1—12月到廣東省中醫(yī)院住院治療的冠心病患者513例。納入標準：(1)服用有專利的硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d，≥7 d；(2)住院期間進行了二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率檢測。排除標準：(1)存在氯吡格雷敏感性；(2)曾采用替羅非班進行治療；(3)伴嚴重造血系統(tǒng)疾病；(4)既往有凝血系統(tǒng)疾病、血小板減少癥及貧血史；(5)伴感染、腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病。該研究通過了本院倫理委員會的批準，納入患者均知情同意。

1.2診斷標準冠心病的診斷標準參照《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[3]。殘余血小板高反應(yīng)性的診斷標準：服用有專利的硫酸氫氯吡格雷片，75 mg/d，≥7 d；采用光學(xué)比濁法，以5 μmol/L的ADP誘導(dǎo)，血小板最大聚集率>46.0%[4]。

1.3研究方法根據(jù)是否發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)性，將患者分為高反應(yīng)性組(n=125)和非高反應(yīng)性組(n=388)。采用查詢病歷法，收集患者的一般資料，包括住院號、姓名、性別、年齡、吸煙史(吸煙>1年)、BMI、冠心病類型、合并癥(糖尿病、高血壓、高脂血癥)、用藥情況(質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物)、左主干病變情況、病變血管數(shù)量、血小板聚集率及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平等。

2結(jié)果

2.1冠心病患者發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)性影響因素的單因素分析513例患者中，共有125例患者發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)性，殘余血小板高反應(yīng)性的發(fā)生率為24.4%。以是否發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)性為因變量，以患者一般情況為自變量(各因素賦值情況見表1)，進行單因素分析。結(jié)果顯示，不同BMI、冠心病類型、糖尿病合并情況、血管病變≥3支患者的殘余血小板高反應(yīng)性發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；不同性別、年齡、吸煙史、高血壓合并情況、高脂血癥合并情況、質(zhì)子泵抑制劑使用情況、他汀類藥物使用情況、左主干病變情況患者的殘余血小板高反應(yīng)性發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.2冠心病患者發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)性影響因素的多因素分析以是否發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)性為因變量，以性別、吸煙史、高脂血癥合并情況及單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素為自變量，進行多因素非條件Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，BMI、冠心病類型、糖尿病合并情況、血管病變≥3支對冠心病患者發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)性的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表1　各因素賦值情況

注：殘余血小板高反應(yīng)性=氯吡格雷治療后殘余血小板高反應(yīng)性

表2冠心病患者殘余血小板高反應(yīng)性影響因素的單因素分析〔n(%)〕

Table 2Univariate analysis of influencing factors for high residual platelet reactivity in patients with coronary heart disease

自變量例數(shù)殘余血小板高反應(yīng)性χ2值P值性別0.720.40 男31673(23.1) 女19752(26.4)年齡(歲)1.640.44 <6011223(20.5) 60~7521452(24.3) >7518750(26.7)吸煙史0.070.79 無27265(23.9) 有24160(24.9)BMI(kg/m2)71.69<0.01 <2427850(18.0) 24~2819467(34.5) >28418(19.5)冠心病類型4.440.04 穩(wěn)定型冠心病29662(20.9) 急性冠脈綜合征21763(29.0)糖尿病7.180.01 否28757(19.9) 是22668(30.1)高血壓0.190.66 否13932(23.0) 是37493(24.9)高脂血癥0.430.51 否29268(23.3) 是22157(25.8)使用質(zhì)子泵抑制劑3.090.08 否12022(18.3) 是393103(26.2)使用他汀類藥物2.010.16 否131(7.7) 是500124(24.8)左主干病變0.010.90 否453110(24.3) 是6015(25.0)血管病變≥3支12.31<0.01 否27149(18.1) 是24276(31.4)

2.3血小板聚集率與HbA1c的關(guān)系513例患者中，共有251例進行了HbA1c檢測，其中無糖尿病患者97例(A組)，糖尿病患者154例。154例糖尿病患者中，HbA1c≥6.5% 110例(B組)，HbA1c<6.5% 44例(C組)。3組HbA1c水平和血小板聚集率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且B組與A組、B組與C組的HbA1c和血小板聚集率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。Pearson相關(guān)分析顯示，HbA1c和血小板聚集率呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.59，P<0.05)。

表3冠心病患者發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)性影響因素的多因素非條件Logistic回歸分析

Table 3Multivariate logistic regression analysis of influencing factors for high residual platelet reactivity in patients with coronary heart disease

自變量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)BMI0.100.038.33<0.011.10(1.03,1.18)冠心病類型0.480.215.050.031.61(1.06,2.45)糖尿病0.460.224.480.031.58(1.03,2.41)血管病變≥3支0.650.228.88<0.011.91(1.25,2.93)常量-4.230.8524.81<0.01-

注：-表示無該數(shù)據(jù)

Table 4Comparison of glycosylated hemoglobin and platelet aggregation rate between the three groups

組別例數(shù)HbA1c血小板聚集率A組975.8±0.5a33.6±12.8aB組1107.9±0.738.5±11.8C組445.8±0.5a34.0±12.0aF值380.084.67P值 <0.010.01

注：HbA1c=糖化血紅蛋白；與B組比較，aP<0.05

3討論

世界心臟病聯(lián)盟發(fā)表專家共識指出，新型抗血小板藥物臨床試驗納入的東亞人群較少，鑒于東亞人群與白種人群的出血和凝血情況不同，故將其推廣至東亞患者缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[5]。因此，未來很長一段時間內(nèi)，氯吡格雷仍為我國血小板疾病治療的重要一線藥物。但氯吡格雷進行抗血小板治療存在反應(yīng)多樣性，高活化率可以加速動脈粥樣硬化進程，并參與后期血栓事件等并發(fā)癥的發(fā)生，故其殘余血小板高反應(yīng)性仍為臨床關(guān)注焦點。

光學(xué)比濁法是測量血小板功能的金標準[6]，由于其價格低廉、易于普及、與缺血事件的相關(guān)性較好，故為我國臨床較為常用的檢測方法。目前，臨床研究多采用血小板聚集率絕對值和治療前后差值這兩種指標進行評價。抗血小板治療后與治療前的差值，更適用于評價藥物對特定靶點的作用；而不適用于評價機體血小板活化情況及其對預(yù)后的影響，如檢查示無反應(yīng)性(<10.0%)可能會高估血小板活化基線水平低患者的缺血風險，而反應(yīng)良好(>30.0%)可能會過低估計血小板活化基線水平高患者的缺血風險[7-8]。因此，對于缺血風險的預(yù)測，抗血小板治療后的血小板聚集率絕對值是更為恰當?shù)闹笜薣9]?；疾r，表現(xiàn)型(如血小板聚集率)是個體血小板活化程度的最終體現(xiàn)，較基因型更能預(yù)測不良臨床事件、指導(dǎo)抗血小板治療[10]；基因型突變?yōu)闅堄嘌“甯叻磻?yīng)性的原因之一[11]，但并非所有基因突變者都存在血小板高反應(yīng)性，血小板高反應(yīng)的患者也并非都存在基因突變。

本研究以血小板聚集率絕對值評價氯吡格雷治療后患者是否發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)性。多因素非條件Logistic回歸分析顯示，BMI、冠心病類型、糖尿病合并情況、血管病變≥3支是冠心病患者發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)性的影響因素。既往研究也顯示，糖尿病是冠心病患者發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)性的影響因素[12-13]，其機制可能與血小板ADP受體過度表達、血小板更新加速[14]、胞內(nèi)鈣離子調(diào)節(jié)失調(diào)[15]、氧化應(yīng)激[16]等相關(guān)。按是否合并糖尿病和HbA1c水平對部分患者進行分組，發(fā)現(xiàn)B組HbA1c和血小板聚集率均高于A、C組，相關(guān)分析顯示，殘余血小板高反應(yīng)性與HbA1c呈正相關(guān)關(guān)系。HbA1c升高，提示近3個月內(nèi)血糖控制不佳，高血糖導(dǎo)致殘余血小板高反應(yīng)性或許是通過血小板糖蛋白的非酶性糖化作用，改變血小板結(jié)構(gòu)，降低細胞膜流動性，同時激活蛋白激酶C，后者介導(dǎo)血小板進一步活化[17]。急性冠狀動脈綜合征發(fā)生時，動脈粥樣硬化斑塊破裂促使血小板黏附、聚集及釋放，過多的血小板發(fā)生活化[18]，提示患者抗血小板治療強度有待進一步加強。Mangiacapra等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)，血小板高反應(yīng)性與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度、病變范圍存在相關(guān)關(guān)系。血管病變≥3支的患者，存在多條血管斑塊形成，動脈粥樣硬化的發(fā)生、內(nèi)皮損傷及血管通透性改變可以加強血小板與內(nèi)皮細胞、內(nèi)皮下組織的黏附，從而刺激血小板的活化；活性氧產(chǎn)生、血管抗血小板活化、聚集物質(zhì)合成減少等，都可導(dǎo)致血小板高反應(yīng)性發(fā)生；斑塊局部血流動力學(xué)和剪切力改變也可激活血小板。另外，高BMI人群中瘦素水平較高，胞內(nèi)鈣離子濃度較高、血小板體積較大，這些潛在因素可能會導(dǎo)致殘余血小板高反應(yīng)性的發(fā)生。

本研究也存在一定的局限性，包括：(1)研究對象納入存在局限性，僅為住院病例；(2)屬回顧性分析，結(jié)果有待前瞻性研究的進一步證實；(3)未對質(zhì)子泵抑制劑及他汀類藥物進行分類，不同種類藥物可能會產(chǎn)生不同影響；(4)納入患者中，進行了HbA1c檢測的病例數(shù)較少，血小板聚集率與糖尿病、HbA1c的關(guān)系仍需大樣本研究證實。

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(本文編輯：王鳳微)