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      雄激素不敏感綜合征臨床診斷及治療:附七例病例分析

      2016-01-11 12:21:27任健,鄭萍,盧丹
      中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2015年35期
      關(guān)鍵詞:治療診斷

      ·臨床診療提示·

      雄激素不敏感綜合征臨床診斷及治療:附七例病例分析

      任健,鄭萍,盧丹,魏薇,郝焰

      作者單位:100026北京市,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科

      通信作者:鄭萍,100026北京市,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科;E-mail:zhengping112233@163.com

      【摘要】目的分析雄激素不敏感綜合征(AIS)的診斷及治療特點(diǎn)。方法回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院1997—2012年收治的7例AIS患者的臨床資料,對(duì)疾病的診斷及治療進(jìn)行總結(jié)。結(jié)果7例患者外觀均呈不同程度女性型,染色體核型為46,XY,5例患者睪酮水平高于正常男性。7例均行手術(shù)切除睪丸,5例合并睪丸腫瘤,術(shù)后均口服雌激素替代治療,無(wú)性別認(rèn)知障礙。結(jié)論原發(fā)閉經(jīng)患者睪酮為男性水平、染色體核型為46,XY時(shí)應(yīng)考慮為AIS,青春期前的患者應(yīng)行人絨毛膜促性腺激素(HCG)試驗(yàn)了解性腺功能。根據(jù)AIS分類(lèi)選擇手術(shù)時(shí)機(jī)及手術(shù)方式可以提高患者生活質(zhì)量、減少腫瘤發(fā)生。

      【關(guān)鍵詞】雄激素遲鈍綜合征;診斷;治療

      【中圖分類(lèi)號(hào)】R 588.1

      收稿日期:(2015-05-25;修回日期:2015-08-10)

      任健,鄭萍,盧丹,等.雄激素不敏感綜合征臨床診斷及治療:附七例病例分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2015,18(35):4378-4381.[www.chinagp.net]

      Ren J,Zheng P, Lu D,et al.Clinical diagnosis and treatment of androgen insensitivity syndrome:analysis of seven cases[J].Chinese General Practice,2015,18(35):4378-4381.

      Clinical Diagnosis and Treatment of Androgen Insensitivity Syndrome:Analysis of Seven CasesRENJian,ZHENGPing,LUDan,etal.DepartmentofGynecology,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China

      Abstract【】ObjectiveTo analyze the characteristics of the diagnosis and treatment of androgen insensitivity syndrome (AIS).MethodsWe made a retrospective analysis of the clinical data of 7 cases of AIS who were admitted into 1997 to 2012 in Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital,Capital Medical University from 1997 to 2012,and we summarized the diagnosis and treatment of the disease.ResultsFemale appearance of different degrees appeared in 7 patients with a karyotype of 46 and XY,and 5 patients had higher testosterone level than normal males.There were 7 patients who had surgical removal of testicle and 5 patients who also had testiculoma,and these patients all received oral administration of estrogen as the replacement therapy after surgery and had no gender identity disorder.ConclusionFor primary amenorrhea patients whose testosterone level is within the male range and a karyotype of 46 and XY,AIS should be considered.For preadolescent patients,HCG test should be conducted to evaluate the sex gland function.Choosing timing and methods of surgery according to the AIS types can improve the quality of life of patients and reduce tumorigenesis.

      【Key words】Androgen-insensitivity syndrome;Diagnosis;Therapy

      雄激素不敏感綜合征(AIS)是一類(lèi)由雄激素作用異常而引起的性發(fā)育異常疾病,占染色體46,XY性發(fā)育異?;颊叩?0%~70%,在新生男嬰中發(fā)病率為1/64 000~1/20 000[1],發(fā)病少見(jiàn)。該病患者性腺有惡變風(fēng)險(xiǎn),及時(shí)診治有重要的臨床意義。現(xiàn)回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院1997—2012年收治的7例AIS患者,對(duì)其診療方法、疾病特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié),以提高對(duì)該類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)。

      1病例簡(jiǎn)介

      本組7例患者智力發(fā)育均正常,呈女性體態(tài),社會(huì)性別均為女性。初次就診年齡10~23歲,平均17.7歲,入院治療年齡12~27歲,平均21.9歲,身高162~170 cm。染色體均為46,XY。就診原因:“原發(fā)閉經(jīng)”4例、“外陰包塊”2例、“性生活困難”1例。母親孕期無(wú)有害物質(zhì)接觸史和服藥史,除1例患者“表姐”有相同病史外余無(wú)明確家族史。

      本組7例患者內(nèi)外生殖器官、第二性征發(fā)育及激素水平,手術(shù)方式及病理特點(diǎn)等見(jiàn)表1、2。

      7例患者中完全性雄激素不敏感綜合征(CAIS)4例、部分性雄激素不敏感綜合征(PAIS)3例。CAIS患者盲端陰道長(zhǎng)度3~7 cm,乳房發(fā)育Ⅲ~Ⅴ期。PAIS患者均有陰蒂肥大,2例無(wú)陰道,2例有中腎管分化器官,1例有喉結(jié),1例青春期變聲。除1例PAIS患者外其余6例均無(wú)女性?xún)?nèi)生殖器官。6例成年患者性激素檢查結(jié)果如下:黃體生成素(LH)4.5~27.9 U/L,均異常升高;5例患者睪酮(T)241.1~1 285.1 ng/dl,高于正常男性水平,1例為正常男性水平;促卵泡生成素(FSH)2.3~30.7 U/L,2例升高,4例正常;雌二醇(E2)19.2~80.4 ng/L,2例升高,4例為正常男性水平。術(shù)后復(fù)查性激素水平:T及E2較術(shù)前明顯下降,F(xiàn)SH水平明顯升高,LH升高不顯著。

      患者均選擇女性性別。4例CAIS患者中1例經(jīng)腹腔鏡、3例開(kāi)腹行睪丸切除術(shù),1例陰道發(fā)育不良者行陰道模型壓迫擴(kuò)張術(shù)。3例PAIS患者均經(jīng)外陰切除雙側(cè)腹股溝隱睪,其中1例已婚無(wú)陰道患者行陰道成形及陰蒂整形術(shù),另1例12歲無(wú)陰道患者待婚前再行陰道成形術(shù)。2例CAIS合并睪丸細(xì)胞高分化支持細(xì)胞瘤,2例CAIS及1例PAIS患者合并睪丸支持細(xì)胞腺瘤,術(shù)后隨訪均未見(jiàn)異常?;颊咝g(shù)后每日口服雌激素替代治療,目前采用戊酸雌二醇1片/d持續(xù)用藥。隨訪1年,7例患者女性性征發(fā)育良好,男性性征得到抑制,亦無(wú)骨質(zhì)疏松發(fā)生,監(jiān)測(cè)肝功能等指標(biāo)未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng),無(wú)心理及性別認(rèn)知障礙。

      2討論

      2.1病因目前已知雄激素受體(AR)基因位于Xq11~12[2],此基因異常會(huì)導(dǎo)致靶器官缺乏正常AR而對(duì)雄激素不應(yīng)答或應(yīng)答不全,胚胎向女性化發(fā)展。70%的AIS系X-連鎖隱性遺傳病[3],另有30%無(wú)家族史,可能與AR基因突變有關(guān)[4],也有一些患者檢測(cè)不到AR基因突變,可能是協(xié)轉(zhuǎn)錄因子功能缺陷所致[5]。根據(jù)AIS患者雄激素抵抗及女性化程度分為CAIS和PAIS兩類(lèi),基因部分缺失或完全缺失可能導(dǎo)致CAIS,而基因點(diǎn)突變導(dǎo)致AR活性下降可能是PAIS最常見(jiàn)病因[6],但突變基因的分子結(jié)構(gòu)不能預(yù)測(cè)表型的嚴(yán)重程度[7]。本組患者中僅1例有家族史,不除外家譜采集不完整。臨床遇到女性外形而性腺為正常睪丸的患者時(shí)應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)家族發(fā)病情況,將有助于診斷并及時(shí)發(fā)現(xiàn)親屬中潛在的患者。如果條件允許還可對(duì)患者及其家系成員行基因檢測(cè),更好地了解疾病特點(diǎn)。

      2.2臨床特征在婦科就診的多為CAIS及女性特征明顯的PAIS患者,早期不易發(fā)現(xiàn),多在青春期后因無(wú)月經(jīng)或性生活困難就診。

      本組2例睪丸位于腹腔內(nèi)的患者均為CAIS,而PAIS患者睪丸均位于腹股溝,推斷睪丸位置與雄激素發(fā)揮效應(yīng)的程度有關(guān)。本組患者2在15歲時(shí)曾行疝氣手術(shù),但因睪丸位于腹腔內(nèi)而未及時(shí)發(fā)現(xiàn)此癥?;几构蓽橡薜呐?huà)胫屑s2%染色體核型為46,XY[8],因此接診的外科醫(yī)生應(yīng)了解患者青春期后月經(jīng)情況,行B超及染色體檢查,以免漏診。

      本組7例患者中僅1例CAIS患者有副中腎管分化器官。田秦杰等[9]報(bào)道28例CAIS中有發(fā)育不良的輸卵管及子宮者占19.2%。不除外CAIS患者副中腎管抑制因子失效或合成異常,兩者之間是否有某種聯(lián)系還有待進(jìn)一步研究。但由此得出:無(wú)副中腎管分化器官不能作為AIS的診斷條件。

      表2 7例AIS患者手術(shù)方式及病理特點(diǎn)

      表1 7例AIS患者一般臨床資料

      注:CAIS=完全性雄激素不敏感綜合征,PAIS=部分性雄激素不敏感綜合征,F(xiàn)SH=促卵泡生成素,LH=黃體生成素, T=睪酮,E2=雌二醇,N=在參考范圍內(nèi),↑=高于參考范圍,↓=低于參考范圍;乳房、陰毛、腋毛發(fā)育按Tanner分期

      AIS患者性腺特點(diǎn)在于其睪丸大小及分泌功能與正常男性相同。由于T無(wú)法對(duì)下丘腦-垂體系統(tǒng)起到負(fù)反饋?zhàn)饔?,LH水平升高進(jìn)而刺激睪丸增加T分泌[10]。T對(duì)FSH基本沒(méi)有影響,因此FSH無(wú)明顯增加。因雄激素作用障礙,本組7例患者睪丸內(nèi)均無(wú)精子形成。T經(jīng)芳香化酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に兀沟诙哉飨蚺员硇桶l(fā)育[11]。睪丸切除后患者E2水平降低,對(duì)垂體負(fù)反饋?zhàn)饔孟?,故FSH水平明顯升高,LH亦有小幅度升高。與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相同的是本組CAIS患者的T及LH水平明顯高于PAIS患者[12],推測(cè)與中樞AR對(duì)T不敏感程度有關(guān)。

      本組7例患者術(shù)后病理均為良性,隨訪未見(jiàn)異常。睪丸高分化支持細(xì)胞瘤與支持細(xì)胞腺瘤不易鑒別,后者可夾雜少量間質(zhì)細(xì)胞,尚不清楚支持細(xì)胞腺瘤是腫瘤還是錯(cuò)構(gòu)瘤,尚無(wú)惡性支持細(xì)胞腺瘤的報(bào)道[13]。

      2.3診斷與鑒別診斷患者就診原因主要為原發(fā)閉經(jīng)、外陰包塊、青春期后出現(xiàn)男性第二性征或性生活困難。查體時(shí)應(yīng)注意患者有無(wú)變聲,喉結(jié)、陰毛、腋毛及乳房發(fā)育情況以及腹股溝、大陰唇內(nèi)是否有包塊。行性激素六項(xiàng)、染色體核型測(cè)定、B超或MRI檢查,青春期前的患者還應(yīng)行人絨毛膜促性腺激素(HCG)試驗(yàn)了解性腺功能,必要時(shí)可取生殖器皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)檢測(cè)AR結(jié)合力或行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)AR基因缺陷以幫助診斷。

      如患者表型為女性或介于兩性之間、T為男性水平或經(jīng)HCG試驗(yàn)T上升水平超過(guò)2 00 ng/dl,染色體核型為46,XY,可考慮為AIS。AIS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,需與46,XY性發(fā)育異常中的5α-還原酶缺乏癥、46,XY卵睪型性發(fā)育異常、苗勒管永存綜合征等相鑒別。

      5α-還原酶缺乏癥患者外生殖器為女性表型或具有男性化不全的小陰莖、會(huì)陰陰囊型尿道下裂。HCG試驗(yàn)如T與雙氫睪酮比值大于30則支持此診斷,也可依據(jù)5α-還原酶活性測(cè)定及基因檢測(cè)而確診。特別應(yīng)注意的是青春期后其外生殖器呈男性發(fā)育,可有生殖功能,其與AIS治療原則不同,應(yīng)仔細(xì)鑒別避免誤診。

      46,XY卵睪型性發(fā)育疾病患者外生殖器多呈男性型伴尿道下裂,陰囊內(nèi)無(wú)睪丸,可有發(fā)育不良的子宮及輸卵管,依據(jù)性腺活檢可明確診斷。

      苗勒管永存綜合征患者為正常男性表型,多伴有腹股溝疝,生殖功能正常,與AIS不同之處在于其具有分化良好的子宮和輸卵管。可行抗苗勒管激素檢測(cè)以幫助診斷。

      2.4治療本組7例患者表型為女性,均具備女性的心理和社會(huì)認(rèn)知,收治在婦科病房有利于保護(hù)患者隱私,也利于術(shù)前術(shù)后心理疏導(dǎo)。

      CAIS患者外陰完全女性化多無(wú)需整形,PAIS患者則應(yīng)視其外陰發(fā)育情況盡早行整形術(shù),使之與社會(huì)性別一致,減少認(rèn)知障礙的發(fā)生。本文中1例PAIS患者行陰蒂縮小術(shù),術(shù)中應(yīng)注意保護(hù)陰蒂背神經(jīng)及血管完整性,對(duì)術(shù)后患者獲得滿意的性生活至關(guān)重要。對(duì)另2例陰蒂肥大不明顯未手術(shù)者隨訪發(fā)現(xiàn),二者陰蒂均較術(shù)前明顯縮小,不影響外觀及功能。

      在高中語(yǔ)文核心素養(yǎng)的培養(yǎng)過(guò)程中,學(xué)生的思維發(fā)展能力也是其中最為主要的內(nèi)涵。思維發(fā)展能力的培養(yǎng),有助于學(xué)生在語(yǔ)言運(yùn)用上更加自由靈活,不被固定的模式所限制,是構(gòu)建自身語(yǔ)言體系的重要能力。因此,在高中語(yǔ)文教學(xué)的過(guò)程中,應(yīng)該不斷加強(qiáng)學(xué)生思維發(fā)展能力的培養(yǎng),這既是社會(huì)發(fā)展對(duì)于人才的需求,也是促進(jìn)學(xué)生個(gè)人發(fā)展需要。

      本組患者3盲端陰道3 cm,行陰道模型壓迫擴(kuò)張術(shù),隨訪發(fā)現(xiàn)陰道明顯延長(zhǎng)并可滿足性生活需要。而患者無(wú)陰道發(fā)育導(dǎo)致婚后一直無(wú)性生活,采用大腿內(nèi)側(cè)皮瓣代陰道成形,術(shù)后陰道功能良好,但手術(shù)創(chuàng)傷大且住院時(shí)間長(zhǎng)。隨著組織工程技術(shù)的發(fā)展,目前多選用脫細(xì)胞異體真皮(ADM)代陰道成形術(shù),減少了對(duì)患者的損傷。

      發(fā)育不全或下降不良的睪丸容易發(fā)生腫瘤,30歲后睪丸惡變率可達(dá)25%左右[14],故應(yīng)及時(shí)手術(shù)切除或復(fù)位。CAIS患者睪丸惡變?cè)谇啻浩谇皹O少發(fā)生,睪丸切除宜在16~18 歲后進(jìn)行[15],有利于青春期骨骼生長(zhǎng)和身體發(fā)育;相反,PAIS患者應(yīng)在青春期前切除性腺以避免出現(xiàn)男性化表現(xiàn)。本組7例患者均行睪丸切除術(shù),除1例PAIS患者手術(shù)年齡為12歲外,余6例患者手術(shù)年齡在20~27歲,均晚于初次就診年齡及最佳手術(shù)年齡,考慮為病例少見(jiàn)、患者與初診醫(yī)師對(duì)AIS了解有限所致。本組6例患者入院時(shí)微創(chuàng)技術(shù)尚不成熟,均選擇經(jīng)腹或經(jīng)外陰完成睪丸切除術(shù),目前此種手術(shù)均由腹腔鏡替代完成,具有創(chuàng)傷小、出血少的優(yōu)點(diǎn),還能很好地保護(hù)患者隱私,值得推廣。

      過(guò)早補(bǔ)充雌激素會(huì)影響患者骨骼、身高發(fā)育。因此,如在患者骨骺閉合前行睪丸切除,則應(yīng)使用小量雄激素增加身高,待骨骺閉合后再給予雌激素促進(jìn)女性第二性征發(fā)育。

      此類(lèi)致病基因攜帶者再次妊娠時(shí)應(yīng)行孕早期絨毛或孕中期羊水細(xì)胞核型鑒定:如果胎兒為46,XY,則應(yīng)行基因診斷或應(yīng)用B超及胎兒鏡檢查胎兒外陰部,如為女性表型或生殖器畸形則終止妊娠。

      總之,AIS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,增加了診斷的難度。臨床醫(yī)生應(yīng)掌握其疾病特點(diǎn)、仔細(xì)鑒別、明確診斷后依據(jù)患者情況制定微創(chuàng)的個(gè)體化治療方案,提高患者生活質(zhì)量并減少腫瘤發(fā)生率。

      作者貢獻(xiàn):任健進(jìn)行資料收集整理、撰寫(xiě)論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé);盧丹、魏薇、郝焰進(jìn)行評(píng)估、資料收集;鄭萍進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

      利益沖突:課題未涉及任何廠家及相關(guān)雇主或其他經(jīng)濟(jì)組織直接或間接的經(jīng)濟(jì)或利益的贊助。無(wú)利益沖突。

      本文要點(diǎn):

      (1)AIS臨床病例少見(jiàn),多為個(gè)案報(bào)道。本文數(shù)據(jù)詳細(xì),對(duì)7例患者臨床資料以表格形式列舉,一目了然,便于總結(jié)分析。

      (2)本組1例CAIS患者有副中腎管分化器官,不除外CAIS患者副中腎管抑制因子失效或合成異常。因此,無(wú)副中腎管分化器官不能作為AIS的診斷條件。

      (3)本組患者中CAIS患者的T及LH水平明顯高于PAIS患者,推測(cè)與中樞AR對(duì)T不敏感程度有關(guān),需進(jìn)一步收集病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

      (4)提倡根據(jù)患者表型進(jìn)行個(gè)體化治療,針對(duì)外生殖器、陰道、異位性腺3部分分別選擇手術(shù)時(shí)機(jī)及手術(shù)方案。

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      (本文編輯:趙躍翠)

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