Vaspin與2型糖尿病腎病的相關(guān)性研究

·論著·

Vaspin與2型糖尿病腎病的相關(guān)性研究

劉平，劉波，門曉彥，王迪，李莉，劉博偉，楊艷玲

作者單位：066000河北省秦皇島市第三醫(yī)院內(nèi)分泌科(劉平)；秦皇島市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科(劉波，王迪，劉博偉，楊艷玲)；秦皇島市海港醫(yī)院內(nèi)分泌科(門曉彥)；秦皇島市疾病預(yù)防控制中心公共衛(wèi)生科(李莉)

通信作者：劉波，066000河北省秦皇島市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科；E-mail:lylybobo@163.com

【摘要】目的探討2型糖尿病(T2DM)患者血清中脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑Vaspin與糖尿病腎病(DN)的關(guān)系。方法選取2013年11月—2014年2月秦皇島市第三醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者94例，根據(jù)24 h尿清蛋白排泄率(UAER)分為糖尿病(DM)組(UAER≤20 μg/min)和DN組(UAER>20 μg /min)。選取同期該院50例健康體檢者為對(duì)照組。測(cè)定血清Vaspin及空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平，采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，分析血清Vaspin與各指標(biāo)之間的相關(guān)性，并對(duì)T2DM發(fā)生DN的影響因素進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果DN組血清Vaspin水平低于DM組、高于對(duì)照組，DM組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。DM組Vaspin水平與三酰甘油(TG)、FBG、HbA1c、lnFINS、lnHOMA-IR、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)相關(guān)(r=0.239、0.521、0.593、0.320、0.225、-0.357，P<0.05)，DN組Vaspin水平與FBG、lnFINS、lnHOMA-IR相關(guān)(r=-0.532、-0.276、-0.239，P<0.05)。Logistic回歸分析顯示Vaspin〔OR=0.59,95%CI(0.48,0.92)〕、HbA1c〔OR=1.75,95%CI(1.33,2.31)〕、BMI〔OR=4.83,95%CI(1.17，19.95)〕、lnHOMA-IR〔OR=1.36,95%CI(1.08，1.73)〕為DN的危險(xiǎn)因素。結(jié)論胰島素抵抗與低Vaspin水平是DN的危險(xiǎn)因素，低Vaspin水平可作為DN的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】糖尿病,2型；糖尿病腎病；絲氨酸蛋白酶抑制劑

基金項(xiàng)目：秦皇島市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(201401A217)

【中圖分類號(hào)】R 587.24

收稿日期：(2015-04-20；修回日期：2015-10-10)

劉平，劉波，門曉彥，等.Vaspin與2型糖尿病腎病的相關(guān)性研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(35)：4306-4309.[www.chinagp.net]

Liu P，Liu B，Men XY，et al.Correlation between Vaspin and nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Chinese General Practice，2015，18(35)：4306-4309.

Correlation Between Vaspin and Nephropathy in Patients With Type 2 Diabetes MellitusLIUPing，LIUBo，MENXiao-yan，etal.DepartmentofEndocrinology,theThirdHospitalofQinhuangdao,Qinhuangdao066000,China

Abstract【】ObjectiveTo investigate the correlation between Vaspin in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM) and diabetic nephropathy(DN).MethodsWe enrolled 94 T2DM patients who were admitted into the Department of Endocrinology of the Third Hospital of Qinhuangdao from November 2013 to February 2014.According to 24 h urinary protein excretion rate (UAER),the patients were divided into two groups:DM group (UAER≤20 μg/min) and DN group(UAER>20 μg /min).We also enrolled 50 healthy controls from the hospital in the same period as control group.The levels of Vaspin,FBG,FINS,blood fat,HbA1c,BUN and Cr were determined.Hemostasis model was employed to evaluate HOMA-IR,and the correlations between Vaspin and other indicators were investigated.Logistic regression analysis was also conducted to investigate the influencing factors for DN in T2DM patients.ResultsFor Vaspin level,DN group was lower (P<0.001) than DM group,DN group was higher (P<0.001) than control group,and DM group was higher (P<0.001) than control group.In DM group,Vaspin level was correlated with TG，F(xiàn)BG，HbA1c，lnFINS，lnHOMA-IR and HDL-C(r=0.239，0.521，0.593，0.320，0.225，-0.357；P<0.05);in DN group,Vaspin level was correlated with FBG，lnFINS，lnHOMA-IR(r=-0.532，-0.276，-0.239;P<0.05).The Logistic regression analysis showed that Vaspin〔OR=0.59,95%CI(0.48,0.92)〕,HbA1c〔OR=1.75,95%CI(1.33,2.31)〕,BMI〔OR=4.83,95%CI(1.17，19.95)〕and lnHOMA-IR〔OR=1.36,95%CI(1.08，1.73)〕were risk factors for DN.ConclusionInsulin resistance and low Vaspin level are risk factors for DN,and low Vaspin level can be used as a predictive indicator for DN.

【Key words】Diabetes mellitus,type 2；Diabetic nephropathies；Serine proteinase inhibitors

2型糖尿病(T2DM)的各種慢性并發(fā)癥是導(dǎo)致患者生命質(zhì)量下降、醫(yī)療負(fù)擔(dān)加重的重要原因。在T2DM的各種并發(fā)癥中，以糖尿病腎病(DN)最為嚴(yán)重，且終末期DN已成為T2DM死亡的主要原因[1]。脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑Vaspin是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，有研究表明，Vaspin是T2DM糖脂代謝的重要脂肪因子，與肥胖、T2DM密切相關(guān)，但是否與DN相關(guān)未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究通過(guò)測(cè)定DN患者血清中Vaspin水平，探討其與DN的關(guān)系。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2013年11月—2014年2月秦皇島市第三醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者94例，根據(jù)24 h尿清蛋白排泄率(UAER)將T2DM患者分為DM組(UAER≤20 μg/min)和DN組(UAER>20 μg /min)。所有患者至少檢測(cè)2次UAER。排除伴有急慢性感染性疾病、嚴(yán)重心腦血管病變、肝腎功能不全及嚴(yán)重糖尿病急性代謝并發(fā)癥者，同時(shí)排除各種原發(fā)性、繼發(fā)性腎臟疾病及藥物源性導(dǎo)致的UAER升高。選取同期本院體檢中心的健康體檢者50例為對(duì)照組。

1.2臨床及生化指標(biāo)檢測(cè)由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)并認(rèn)證合格的調(diào)查員對(duì)受檢者進(jìn)行血壓、身高、體質(zhì)量的測(cè)量，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。放射免疫法測(cè)定血清空腹胰島素(FINS)，采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR =FBG×FINS/22.5[2]。高效免疫比濁法測(cè)定尿微量清蛋白，高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.3Vaspin的檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定血清Vaspin水平，試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供，檢測(cè)范圍0.3~8.0 μg/L，批內(nèi)變異系數(shù)(CV)<5%，批間CV<15%。測(cè)定儀器為北京普朗新技術(shù)有限公司生產(chǎn)的NDM-9602G酶標(biāo)分析儀。

2結(jié)果

2.1臨床資料比較3組受檢者的性別：對(duì)照組男26例、女24例，DM組男25例、女24例，DN組男23例、女22例，3組性別間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.12，P=0.994)。3組受檢者年齡、BMI間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。FBG水平比較，DM、DN組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，DM組與DN組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。lnFINS、lnHOMA-IR、HbA1c、TG、TC、LDL-C水平比較，DN組高于DM組與對(duì)照組，DM組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血清Vaspin水平比較，DN組低于DM組、高于對(duì)照組，DM組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)水平比較，DN組高于DM組與對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，DM組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HDL-C水平比較，DN組與DM組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，DN組與DM組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)表1)。

2.2血清Vaspin與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 DM組Vaspin與TG、FBG、HbA1c、lnFINS、lnHOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.239、0.521、0.593、0.320、0.225，P<0.05)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.357，P<0.05)。DN組Vaspin與FBG、lnFINS、lnHOMA-IR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.532、-0.276、-0.239,P<0.05)。

2.3Logistic回歸分析以有無(wú)DN為因變量，以性別、年齡、BMI、Vaspin、FBG、lnFINS、lnHOMA-IR、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C為自變量行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示Vaspin、HbA1c、BMI、lnHOMA-IR進(jìn)入方程。建立回歸方程Y=-0.629Vaspin+0.664 HbA1c+0.999 BMI+6.647 lnHOMA-IR -5.942(見(jiàn)表2)。

表2T2DM患者發(fā)生DN的影響因素的Logistic回歸分析

Table 2Logistic regression analysis on influencing factors for DN in T2DM patients

影響因素bSEWaldχ2值OR(95%CI)P值Vaspin-0.6290.2257.8000.59(0.48,0.92)0.005HbA1c0.6640.18412.9671.75(1.33,2.31)<0.001BMI0.9990.7806.5664.83(1.17,19.95)0.010lnHOMA-IR6.6472.2998.3621.36(1.08,1.73)0.004

3討論

3.1胰島素抵抗(IR)與DN糖尿病是一個(gè)全身代謝性疾病，盡管其發(fā)病機(jī)制涉及很多方面，IR和胰島細(xì)胞功能缺陷被認(rèn)為是其中兩個(gè)主要環(huán)節(jié)。由于IR的存在，DM患者多伴有高胰島素血癥，高胰島素血癥能通過(guò)多種途徑直接或間接地造成腎臟組織損傷，本研究顯示DN組與DM組lnFINS和lnHOMA-IR均高于對(duì)照組，DN組高于DM組，Logistic回歸分析顯示lnHOMA-IR進(jìn)入方程，提示糖尿病患者體內(nèi)存在的IR可以作為一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素導(dǎo)致腎臟病變。

3.2Vaspin對(duì)糖脂代謝與IR的關(guān)系2005年日本研究者Hida等[3]首次在自發(fā)性T2DM肥胖大鼠模型(OLETF)的內(nèi)臟脂肪組織中利用差異篩選技術(shù)分離出一種約135 bp的cDNA片段，同源性分析顯示該片段屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員，故將其命名為Vaspin。Vaspin與IR、糖代謝、肥胖之間的關(guān)系國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果不盡相同。Seeger等[4]對(duì)120例長(zhǎng)期血液透析(CD)患者(包括32例DM患者)和腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)>50 ml/min對(duì)照者(包括30例DM患者)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示Vaspin與FBG、HOMA-IR、FINS、脂聯(lián)素之間沒(méi)有相關(guān)性，而與年齡、性別、胰島素治療相關(guān)。李海英等[5]研究表明,T2DM組Vaspin水平顯著高于空腹糖耐量受損組(IGR組)和糖耐量正常組(NGT組)，IGR組Vaspin水平高于NGT組。T2DM組中血清Vaspin與BMI、FBG、FINS、HOMA-IR、TG、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)呈正相關(guān)。何佳等[6]對(duì)105例患者(包括37例NGT、37例IGR、31例T2DM患者)的研究顯示，T2DM組空腹Vaspin水平高于NGT組和IGR組，而IGR組和NGT組間無(wú)明顯差異；T2DM組空腹血清Vaspin水平與FBG無(wú)相關(guān)性,而與FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)；線性分析也得出Vaspin的變化與FINS、HOMA-IR的變化呈正相關(guān)，Vaspin有可能是一個(gè)反映機(jī)體IR的標(biāo)志物，并在機(jī)體IR降低或糖代謝紊亂中具有一定的代償作用。

表1　3組受檢者臨床資料比較 ±s)

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；與DM組比較，bP<0.05；BMI=體質(zhì)指數(shù)，F(xiàn)BG=空腹血糖，F(xiàn)INS=空腹胰島素，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)，HbA1c=糖化血紅蛋白，Cr=肌酐，BUN=尿素氮，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇

3.3Vaspin的影響因素及在發(fā)生DN時(shí)的變化Gulcelik等[7]對(duì)年齡和BMI相匹配的女性T2DM患者和健康女性進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示T2DM患者Vaspin水平與對(duì)照組間無(wú)明顯差別，在校正BMI和年齡后行多元線性回歸，發(fā)現(xiàn)T2DM患者血清Vaspin水平與HbA1c、年齡呈正相關(guān)，與BMI及HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)；同時(shí)，研究結(jié)果表明T2DM伴腎臟病變、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變的患者血清Vaspin水平低于無(wú)并發(fā)癥的T2DM患者。劉云濤[8]研究表明糖尿病合并大血管病變組(MV組)血清Vaspin水平低于對(duì)照組與單純糖尿病組(SDM組)，對(duì)照組低于SDM組(P<0.05)。SDM組血清Vaspin水平與BMI、FINS、TG、HOMA-IR、hs-CRP、腰臀比(WHR)呈正相關(guān)。MV組血清Vaspin與HOMA-IR、hs-CRP呈負(fù)相關(guān)。本研究顯示DN組血清Vaspin水平低于DM組，與Gulcelik等[7]、劉云濤[8]研究結(jié)果一致。DM組高于對(duì)照組，與劉云濤[8]研究結(jié)果一致，而與Gulcelik等[7]研究結(jié)果不一致，可能與Gulcelik等[7]選擇的研究對(duì)象不同有關(guān)。本研究DM組Vaspin與TG、FBG、lnFINS、lnHOMA-IR呈正相關(guān)，與李海英等[5]研究結(jié)果相同，提示Vaspin與糖代謝、IR有關(guān)，血糖升高、IR加重導(dǎo)致Vaspin代償升高。本研究對(duì)DN組行相關(guān)分析顯示Vaspin與FBG、lnFINS、lnHOMA-IR呈負(fù)相關(guān)。Logistic回歸分析顯示Vaspin與DN呈負(fù)相關(guān)，提示血清Vaspin水平與DN的發(fā)生有關(guān)。分析原因?yàn)閂aspin可能抑制某些與胰島素作用相關(guān)的蛋白激酶的活性，因此，在糖尿病初期，血清Vaspin水平的升高可能是IR的一種防御性機(jī)制。Li等[9]研究顯示胰島素治療后Vaspin水平下降，可能與IR減輕有關(guān)。但隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)以及并發(fā)癥的產(chǎn)生，此種代償性保護(hù)機(jī)制減弱甚至消失，最終導(dǎo)致血清Vaspin水平下降。因此，Vaspin作為一個(gè)具有自調(diào)節(jié)胰島素敏感性的脂肪細(xì)胞因子，其血清水平與DN發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系及具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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本文創(chuàng)新點(diǎn)：

(1)DN是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥，嚴(yán)重危害人們的身體健康，據(jù)統(tǒng)計(jì)近50%的透析患者是由DN導(dǎo)致。目前DN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，本研究顯示DN的發(fā)生可能與IR有關(guān)。

(2)Vaspin是2005年由日本學(xué)者Hida等首次在自發(fā)性T2DM肥胖大鼠模型內(nèi)臟脂肪組織中分離出的一種cDNA片段，目前大多數(shù)研究顯示Vaspin與2型糖尿病、IR及糖尿病大血管并發(fā)癥相關(guān)，國(guó)外一些研究也顯示Vaspin與糖尿病微血管病變有關(guān)，但國(guó)內(nèi)尚無(wú)與微血管病變的相關(guān)報(bào)道。本研究顯示Vaspin與DN的發(fā)病相關(guān)，但具體機(jī)制不詳，有待進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：趙躍翠)