腦源性生長(zhǎng)因子參與疼痛-抑郁共病的研究進(jìn)展

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2014-12-4 13:45網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/doi/10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.007.html

腦源性生長(zhǎng)因子參與疼痛-抑郁共病的研究進(jìn)展

劉迪1，2，唐倩倩1，2，曹君利1，2，3

(1．江蘇省麻醉學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，2．江蘇省麻醉與鎮(zhèn)痛應(yīng)用技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 徐州221004；3．徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，江蘇 徐州221002)

中國(guó)圖書分類號(hào)：R-05；R322.81；R441.1；R749.42；R977.6

曹君利(1968-)，男，博士，教授，研究方向：病理性疼痛的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，精神疾病的神經(jīng)環(huán)路和細(xì)胞機(jī)制，通訊作者，E-mail：Caojl0310@yahoo.com.cn

摘要：疼痛和抑郁癥存在共病聯(lián)系，兩者之間可能存在共同的神經(jīng)解剖機(jī)制及分子機(jī)制。近年來研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的腦源性生長(zhǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在疼痛-抑郁共病過程中發(fā)揮重要作用，BDNF也逐漸成為疼痛及抑郁癥的研究熱點(diǎn)及治療靶點(diǎn)。該文就BDNF參與疼痛-抑郁共病的機(jī)制及外周血BDNF在疼痛、抑郁癥的診治中的意義做論述。

關(guān)鍵詞：疼痛；抑郁癥；BDNF；海馬；前額葉皮質(zhì)；杏仁核；腹側(cè)被蓋區(qū)；伏隔核

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.007

文章編號(hào)：

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A1001-1978(2015)01-0026-05

收稿日期:2014-09-16,修回日期:2014-11-08

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(No 81230025)；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No 81070888)；江蘇省普通高校研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目(No CXZ 213-0995 )

作者簡(jiǎn)介：劉迪(1990-)，男，碩士生，研究方向：病理性疼痛的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，E-mail：ldshuy90@163.com；

Abstract：The comorbidity of pain and depression is common. Both disorders might share common neuroanatomical and molecular mechanisms. Recent studies have found that the brain-derived neurotrophic factor(BDNF)，which plays an important role in the process of pain-depression comorbidity，has gradually become a hot topic and target of treatment. The article mainly summarizes the mechanism underlying comorbid pain and depression，as well as the significance of blood BDNF in diagnosis and treatment of pain and depression.

疼痛和抑郁癥存在廣泛的共病聯(lián)系。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)52%的疼痛患者有抑郁癥狀，而65%抑郁癥患者有疼痛表現(xiàn)[1]。研究表明疼痛-抑郁之間可能存在共同的神經(jīng)解剖機(jī)制(皮質(zhì)結(jié)構(gòu)、邊緣系統(tǒng)及腦干等)及共同的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制(單胺類、細(xì)胞因子及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等)。其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的腦源性生長(zhǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在疼痛、抑郁共病中發(fā)揮的作用成為近年來的研究熱點(diǎn)[2]。本文就BDNF的功能及其參與疼痛-抑郁共病過程的機(jī)制作論述。

1BDNF及其受體的功能

BDNF是四種類型神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(神經(jīng)生長(zhǎng)因子、BDNF、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-4)中的一員[3]。BDNF主要以兩種形式存在：未成熟前體形式proBDNF及成熟的mBDNF(本文中未作特殊說明時(shí)BDNF均指mBDNF)，后者通過結(jié)合于高親和力的TrkB受體或p75NTR受體發(fā)揮作用[4]。TrkB受體是酪氨酸蛋白激酶家族成員，主要由其細(xì)胞外配體結(jié)合域、跨膜段及細(xì)胞內(nèi)酪氨酸殘基部分組成[3]。BDNF與其結(jié)合后，配體-受體結(jié)合物二聚化，引起受體胞內(nèi)段的酪氨酸殘基磷酸化[5]。后者激活一系列的Ras、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K) 和磷脂酶C-γ(PLC-γ)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，繼而在神經(jīng)元分化、存活、再生及突觸可塑性與神經(jīng)元形態(tài)的維持等過程中發(fā)揮重要作用[1，6]。此外，激活 p75NTR受體既可以調(diào)節(jié)BDNF與TrkB結(jié)合的特異性[5]，也可活化凋亡相關(guān)信號(hào)分子，介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡[3，5，7]。

BDNF在多種組織中均有表達(dá)。其中，關(guān)于疼痛-抑郁狀態(tài)下BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及血液中變化的研究較為深入，下文將就中樞神經(jīng)系統(tǒng)中BDNF介導(dǎo)疼痛-抑郁共病的機(jī)制及血液中BDNF含量變化在疼痛-抑郁中的意義進(jìn)行闡述。

2疼痛-抑郁共病的中樞機(jī)制

2.1脊髓與背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)相對(duì)于抑郁癥的研究而言，關(guān)于DRG及脊髓中BDNF在疼痛中作用的研究較多，但外周傷害性刺激引起痛覺敏化是疼痛引起疼痛-抑郁共病的重要因素之一。因而，本部分主要就DRG及脊髓背角中BDNF介導(dǎo)疼痛的機(jī)制作論述。

BDNF是調(diào)節(jié)傷害性信息的重要物質(zhì)，在痛覺中樞敏化的發(fā)生、發(fā)展與維持中發(fā)揮作用[8]。在神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)下，脊髓增多的BDNF主要表達(dá)于活化的小膠質(zhì)細(xì)胞；CFA時(shí)BDNF主要表達(dá)于DRG的中、小尺寸的神經(jīng)元及其脊髓背角神經(jīng)元；切口痛時(shí)BDNF主要表達(dá)在DRG的大尺寸神經(jīng)元及脊髓背角神經(jīng)元，提示BDNF在3種疼痛中的作用存在差異[9]。

疼痛狀態(tài)下，DRG中BDNF合成增加，經(jīng)其中樞突釋放，作用于突觸后二級(jí)感覺神經(jīng)元上的TrkB受體，繼而啟動(dòng)下游信號(hào)通路介導(dǎo)疼痛感受[10]。慢性疼痛狀態(tài)下TrkB 表達(dá)上調(diào)，外源性TrkB抗體可扣押BDNF功能緩解疼痛[5]。此外，CFA引起背角BDNF及磷酸化的ERK表達(dá)增多，而ERK抑制劑U0126可逆轉(zhuǎn)痛敏及上述物質(zhì)升高[10]。在CCI狀態(tài)下，脊髓背角BDNF及MAPK表達(dá)增高，MAPK抑制劑可抑制痛覺敏化及BDNF與MAPK上調(diào)，提示脊髓背角BDNF激活的ERK/MAPK通路介導(dǎo)慢性疼痛。除了作用于TrkB受體，BDNF還可通過增強(qiáng)谷氨酸受體功能參與脊髓對(duì)慢性疼痛的易化作用。如注入外源性BDNF可增加脊髓背角II板層神經(jīng)元對(duì)傷害性傳入信息的反應(yīng)性，并增加NMDA受體功能及興奮性突觸后電位的頻率[11]。

選擇性 5-HT 和去甲腎上腺素再攝取抑制劑等抗抑郁藥具有一定的鎮(zhèn)痛作用，研究表明中樞BDNF參與此過程。在臨床實(shí)驗(yàn)中，與安慰劑對(duì)照組相比，抗抑郁藥度洛西汀可明顯的緩解疼痛[1]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，CFA可增加大鼠手術(shù)對(duì)側(cè)脊髓背角BDNF mRNA表達(dá)。非甾體類鎮(zhèn)痛藥吲哚美辛及抗抑郁藥丙咪嗪均可抑制上述變化，但僅有前者有良好的鎮(zhèn)痛作用。此外，丙咪嗪還可以上調(diào)抑郁狀態(tài)下大鼠海馬的BDNF mRNA表達(dá)，但吲哚美辛對(duì)其無明顯影響[8]。上述結(jié)果表明：?jiǎn)为?dú)鎮(zhèn)痛或抗抑郁不能完全干預(yù)疼痛的感覺和抑郁狀態(tài)，提示合理的復(fù)合使用鎮(zhèn)痛藥與抗抑郁藥可能為疼痛、抑郁的治療提供有效的途徑。

2.2海馬(hippocampus)福爾馬林及CFA引起的疼痛均可降低海馬中BDNF的蛋白及mRNA水平[12]。然而，吲哚美辛不能抑制疼痛與應(yīng)激引起的海馬BDNF mRNA的降低。表明鎮(zhèn)痛治療不能有效的防止應(yīng)激對(duì)海馬BDNF mRNA的影響。同時(shí)注射CFA及吲哚美辛，直到注射90 min后，后者才表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛作用，但給藥24 h后海馬BDNF mRNA表達(dá)仍然下調(diào)，表明短暫的疼痛刺激也可能引起海馬神經(jīng)元慢性的可塑性變化[8]。提示早期使用抗抑郁藥可能有助于預(yù)防疼痛引起的抑郁癥狀。

疼痛與抑郁均可改變下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamo-pituitary-adrenal axis，HPA)活性，刺激這一系統(tǒng)可以引起海馬神經(jīng)元發(fā)生可塑性變化[12-13]，增加的糖皮質(zhì)激素水平可抑制海馬BDNF含量[12]。如注射福爾馬林引起的疼痛或者束縛應(yīng)激均增加HPA軸活性，表現(xiàn)為血皮質(zhì)酮水平增高，與此同時(shí)海馬BDNF表達(dá)降低[13]。此外，疼痛和抑郁均可引起海馬神經(jīng)元形態(tài)及海馬體積的變化，如慢性疼痛(CFA 21d)及慢性應(yīng)激(反復(fù)束縛10d)均可明顯降低海馬齒狀回神經(jīng)元的再生率，表現(xiàn)為BrdU陽性神經(jīng)元數(shù)量降低[13]。研究表明，炎性痛及應(yīng)激均可改變海馬神經(jīng)元中的cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)活性。BDNF基因啟動(dòng)子有CREB結(jié)合位點(diǎn)，因而BDNF轉(zhuǎn)錄也可能受CREB調(diào)節(jié)[12]。這些蛋白參與活性依賴的基因表達(dá)，被認(rèn)為在介導(dǎo)疼痛或抑郁的突觸可塑性中發(fā)揮作用。如CFA大鼠海馬p-CREB水平降低，與獲得性無助抑郁癥大鼠海馬p-CREB的變化一致[14]。

調(diào)節(jié)神經(jīng)元的分化、存活是BDNF的重要生理功能之一，也是BDNF功能紊亂介導(dǎo)抑郁的機(jī)制之一。反復(fù)應(yīng)激引起的抑郁癥狀可降低海馬BDNF蛋白及 mRNA的表達(dá)，并引起包括海馬在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)神經(jīng)元萎縮甚至消失。增加海馬BDNF的表達(dá)后，萎縮的樹突恢復(fù)正常，神經(jīng)元未見明顯消失[15]。另一方面，良好的環(huán)境與積極行為的相互作用可促進(jìn)神經(jīng)元再生，后者對(duì)情緒障礙疾病帶來有利的影響。如富足環(huán)境可促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)生，同時(shí)增加BDNF表達(dá)，并伴有海馬齒狀回新生細(xì)胞增加及海馬顆粒細(xì)胞層增大[6]。同樣的，對(duì)抑郁癥患者抗抑郁藥、電休克治療可增加BDNF蛋白及其基因表達(dá)[12]，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[5]。

TrkB受體功能的變化也參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。自殺傾向是抑郁癥的嚴(yán)重并發(fā)癥，在抑郁癥自殺患者尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)其海馬TrkB磷酸化減少[16]。此外，BDNF及其TrkB受體功能的正常發(fā)揮也是抗抑郁藥發(fā)揮效應(yīng)的基礎(chǔ)。如過表達(dá)海馬TrkB的負(fù)突變體，減弱了下游TrkB信號(hào)通路，可導(dǎo)致丙咪嗪和氟西汀無法發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)[6]。

除了上述因素，神經(jīng)調(diào)質(zhì)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路及基因表達(dá)調(diào)控等機(jī)制也參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。如抑郁狀態(tài)下血漿糖皮質(zhì)激素水平增高，而后者不僅抑制BDNF表達(dá)，還可抑制BDNF介導(dǎo)的MAPK/ERK通路的激活[6]。另一方面，提高海馬BDNF水平活化TrkB受體后，可激活下游的CREB，促進(jìn)其磷酸化，啟動(dòng)核轉(zhuǎn)錄[8]。基因表達(dá)調(diào)控方面，慢性挫敗應(yīng)激(一種抑郁癥模型)可降低海馬BDNF，而抗抑郁藥可通過修飾BDNF基因組蛋白逆轉(zhuǎn)此效應(yīng)[15]。人類BDNF基因第66密碼子蛋氨酸被纈氨酸替代(Val66Met)可影響B(tài)DNF的功能并減少重癥抑郁患者海馬區(qū)容量[3]。

2.3前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex，PFC)PFC可分為背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral PFC，DLPFC)及腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(ventromedial PFC，vmPFC)，前者與運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)等存在密切聯(lián)系，而后者主要投射至與情緒相關(guān)的結(jié)構(gòu)，以及調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞與動(dòng)機(jī)行為的腦區(qū)[16]。

內(nèi)臟痛患者DLPFC及vmPFC的活性均明顯增高。抑郁癥增強(qiáng)疼痛反應(yīng)與PFC神經(jīng)元活化有關(guān)[17]，主要表現(xiàn)在：(1)疼痛可改變PFC活性，如疼痛減輕時(shí)右側(cè)PFC活性增高。(2)SPECT發(fā)現(xiàn)MDD患者感受壓痛時(shí)，PFC區(qū)活動(dòng)升高，而抗抑郁治療后降低，因而PFC神經(jīng)元活性的變化可能是痛覺過敏的機(jī)制之一。此外，PFC形態(tài)學(xué)的改變導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛患者疼痛與情緒調(diào)節(jié)障礙[18]，后者可能進(jìn)一步促進(jìn)抑郁狀態(tài)的形成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，疼痛可引起PFC的BDNF表達(dá)增加。如大鼠經(jīng)CFA處理后痛閾降低，手術(shù)對(duì)側(cè)PFC的BDNF及TrkB免疫陽性神經(jīng)元增多，降低CFA大鼠PFC的BDNF水平可緩解疼痛[19]。

PFC也參與抑郁癥的病理生理過程。MRI研究發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，重癥抑郁患者PFC區(qū)容量變小，尸檢也支持這一觀點(diǎn)，可能與膠質(zhì)細(xì)胞變小有關(guān)[16]。功能影像學(xué)研究表明，抑郁狀態(tài)下vmPFC和DLPFC活性相反：vmPFC 在靜息時(shí)活性增高，而DLPFC降低。這些結(jié)果提示vmPFC/DLPFC活性失平衡參與抑郁癥病理過程。臨床研究中，慢性抑郁患者PFC中BDNF與TrkB表達(dá)減少，抑郁癥自殺患者PFC的TrkB磷酸化減少[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)激引起的抑郁狀態(tài)使PFC區(qū)BDNF表達(dá)降低，神經(jīng)元胞體與樹突萎縮及神經(jīng)可塑性的降低[2、20]，后者可能進(jìn)一步的引起情緒紊亂及慢性疼痛。此外，BDNF也是CREB的下游，抑郁狀態(tài)下BDNF表達(dá)降低可引起下游PI3K-CREB磷酸化降低，繼而又可進(jìn)一步下調(diào)BDNF，形成惡性循環(huán)[21]?？挂钟羲幙梢栽黾右钟舭Y大鼠PFC中BDNF mRNA表達(dá)。依他普侖可增加出生13 d大鼠海馬及PFC的BDNF蛋白及其mRNA與TrkB mRNA水平[16]。此外，氟西汀還可增加PFC中p-ERK2表達(dá)，提示氟西汀主要通過ERK-CREB通路增加p-ERK2與p-CREB，繼而啟動(dòng)下游核轉(zhuǎn)錄過程。除了使用藥物，電休克治療也可使PFC區(qū)BDNF表達(dá)增加并緩解抑郁癥狀[2]。

值得關(guān)注的是，此處抑郁引起的PFC中BDNF表達(dá)下調(diào)似乎與前述疼痛狀態(tài)下BDNF表達(dá)增加相悖，這可能與上述研究結(jié)論來自于獨(dú)立的抑郁或疼痛模型而非同時(shí)表現(xiàn)出抑郁及疼痛樣行為的個(gè)體。進(jìn)一步有效的將疼痛及抑郁表型整合于同一研究對(duì)象，可能為統(tǒng)一PFC中BDNF蛋白表達(dá)及功能變化在疼痛-抑郁共病中的作用提供新的切入點(diǎn)。

2.4杏仁核(amygdale)近年來，影像學(xué)研究表明杏仁核功能的變化也是疼痛-抑郁共病的病因之一。杏仁核有很多亞核組成。其中杏仁中央核(central amygdala，CeA)及基底外側(cè)核(basolateral amygdala，BLA)尤為關(guān)鍵[16]。

杏仁核通過與丘腦、下丘腦等結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系調(diào)節(jié)傷害性信息的傳遞[14]。其中，脊髓-臂旁核(parabrachial nucleus，PB)-杏仁核環(huán)路中的BDNF是疼痛感受重要的神經(jīng)調(diào)質(zhì)。此神經(jīng)環(huán)路將脊髓上傳的傷害信息從臂旁核傳遞到泛杏仁結(jié)構(gòu)的中央部(central extended amygdala，EAc)，后者介導(dǎo)疼痛的感覺運(yùn)動(dòng)、情緒及情感成分[22]。PB來源的BDNF作用于突觸后杏仁中央核胞膜上的TrkB，調(diào)節(jié)其功能。BDNF-TrkB結(jié)合后可易化谷氨酸能遞質(zhì)傳遞，并引起杏仁核GABAa受體迅速內(nèi)化，導(dǎo)致其神經(jīng)元興奮性增高[22]。此外，杏仁核中的BDNF還介導(dǎo)了嗎啡鎮(zhèn)痛的過程。嗎啡鎮(zhèn)痛時(shí)，激活杏仁核的μ阿片受體，引起GABA神經(jīng)元功能抑制，去抑制性的增強(qiáng)可被BDNF興奮的神經(jīng)元[22]。另一方面，通過抑制杏仁核中BDNF作用(注射TrkB的功能抗體)可減弱嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。

除了疼痛感受，杏仁核中的BDNF也參與抑郁行為的調(diào)控。靜息狀態(tài)腦功能研究發(fā)現(xiàn)基底杏仁核的興奮性與抑郁癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[16]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，增加BLA中BDNF表達(dá)量可誘發(fā)小鼠的抑郁行為，這可能與BLA的樹突面積增加及棘突密度增加有關(guān)，后者可能引起杏仁核體積增大及功能性傳出增加。間斷浸入水中應(yīng)激后杏仁核BDNF mRNA增加，慢性社交挫敗應(yīng)激引起B(yǎng)LA和CeA的BDNF mRNA增加，然而反復(fù)束縛或急性應(yīng)激24 h后杏仁核BDNF mRNA降低[16]。另一方面，BDNF基因轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控也介導(dǎo)抗抑郁藥的效應(yīng)[15]。

2.5腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核(VTA-NAc)快感缺乏是某些抑郁癥患者的核心癥狀，即沒有獲得獎(jiǎng)賞的動(dòng)機(jī)及行為。中腦腹側(cè)被蓋區(qū)-伏隔核(ventral tegmental area-nucleus accumbens，VTA-NAc)多巴胺獎(jiǎng)賞環(huán)路表達(dá)BDNF并在動(dòng)機(jī)與獎(jiǎng)賞中發(fā)揮作用。因而，此通路中BDNF功能紊亂可能是抑郁患者快感缺失的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

基礎(chǔ)研究中，增加VTA-NAc環(huán)路中BDNF表達(dá)可誘發(fā)抑郁行為[23]。如VTA-NAc注射BDNF可以明顯的降低體重，并增加強(qiáng)迫游泳時(shí)間，而NAc過表達(dá)TrkB的負(fù)性突變體可以逆轉(zhuǎn)上述效應(yīng)。在社交挫敗抑郁小鼠中，通過重組酶(Cre)介導(dǎo)特異性敲除VTA的BDNF基因可以緩解抑郁。提示負(fù)性情緒刺激可以激活VTA-NAc中BDNF信號(hào)通路。

VTA-NAc環(huán)路中BDNF通過一系列下游信號(hào)通路參與疼痛與抑郁行為的調(diào)控。如VTA前部或后部注射可過表達(dá)PLC-γ的病毒，可以分別誘發(fā)或者緩解抑郁[23]。VTA-NAc環(huán)路CREB也參與BDNF介導(dǎo)的致抑郁效應(yīng)。如增加NAc區(qū)的CREB的表達(dá)可引起抑郁樣表現(xiàn)，包括出現(xiàn)獎(jiǎng)賞行為減少即快感缺失及強(qiáng)迫游泳時(shí)間延長(zhǎng)即行為絕望，這可能與BDNF激活MAPK/ERK信號(hào)通路增加CREB有關(guān)[16]。

VTA-NAc也是調(diào)節(jié)疼痛感受的重要神經(jīng)環(huán)路。研究表明，VTA多巴胺能神經(jīng)元活化參與疼痛的調(diào)節(jié)，健康受試者預(yù)期可能發(fā)生傷害性刺激時(shí)VTA區(qū)神經(jīng)元活性增高[24]。在腦卒中后疼痛患者，進(jìn)行NAc腦刺激治療可緩解疼痛[25]。NAc注射μ或δ阿片受體拮抗劑可逆轉(zhuǎn)鞘內(nèi)注射μ阿片受體激動(dòng)劑緩解疼痛的效應(yīng)[26]。

2.6其他除了上述結(jié)構(gòu)，前扣帶皮質(zhì)(anterior cingulate cortex，ACC)及腦干的某些結(jié)構(gòu)，如中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal grey，PAG)等腦區(qū)也參與疼痛與抑郁的調(diào)節(jié)。如神經(jīng)病理性疼痛可導(dǎo)致ACC中BDNF的mRNA降低，并引起抑郁行為，這些效應(yīng)可被側(cè)腦室注射4-甲基兒茶酚胺緩解[27]。炎性痛時(shí)PAG的BDNF增加，此外，建立神經(jīng)病理性疼痛模型前進(jìn)行束縛應(yīng)激可加重機(jī)械痛及抑郁行為，并增加PAG區(qū)BDNF mRNA。

Fig 1Circuits in central nervous system involved in BDNF mediated pain and depression comorbidity

3血液中的BDNF

人類血小板中含有大量的BDNF，如血清BDNF的含量遠(yuǎn)高于血漿，這一差異是凝血過程中血小板脫顆粒引起的。人類血漿中BDNF也可能來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。此外，活化的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞也可能分泌BDNF[28]。

傷害性感受器興奮及疼痛可激活血小板、其它血細(xì)胞或血管平滑肌細(xì)胞，如纖維肌痛患者血小板被激活，且血清BDNF含量較正常對(duì)照者明顯增加[28]。除了釋放增加以外，其他多種因素，如纖維肌痛引起腎上腺皮質(zhì)功能減退及糖皮質(zhì)激素分泌減少，可去抑制性的增高血清BDNF；此外，慢性疼痛患者血IL-6表達(dá)上調(diào)，可促進(jìn)單核細(xì)胞分泌BDNF。

在抑郁狀態(tài)下，血清BDNF含量降低，抗抑郁藥、電休克等治療后血液中BDNF含量增加[2,28]。一項(xiàng)包括9 484例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)血清BDNF與抑郁癥嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)[29]。血小板是血清BDNF的主要來源，研究發(fā)現(xiàn)血小板和神經(jīng)元來源于胚胎發(fā)育期神精嵴中的共同結(jié)構(gòu)；另一方面， BDNF可透過血腦屏障[28]。此外，抑郁狀態(tài)下血和中樞的某些腦區(qū)中BDNF含量有相似的變化趨勢(shì)，如抑郁個(gè)體血漿BDNF降低伴有海馬BDNF表達(dá)下調(diào)，抗抑郁后血漿及海馬BDNF表達(dá)升高[3,5]。提示BDNF含量的變化未來可能成為疼痛、抑郁癥及其治療有效性的外周標(biāo)記物[29]，然而其可靠程度尚需深入的研究。

4結(jié)語

綜上所述，疼痛-抑郁共病現(xiàn)象與疼痛-情緒相關(guān)傳導(dǎo)通路的整合有關(guān)，這些結(jié)構(gòu)主要包括：脊髓、海馬、PFC、杏仁核、VTA-NAc環(huán)路，前扣帶皮質(zhì)及一些腦干結(jié)構(gòu)等腦區(qū)(Fig 1)。這些腦區(qū)中的BDNF是疼痛-抑郁共病重要的分子機(jī)制。不同腦區(qū)中BDNF及其下游不同信號(hào)分子的功能的變化，介導(dǎo)了疼痛-抑郁共病過程。此外，血液中BDNF水平也可能成為疼痛、抑郁癥及其治療轉(zhuǎn)歸的外周標(biāo)記。進(jìn)一步的平行、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、前瞻性的研究可能為闡明疼痛-抑郁共病的發(fā)病機(jī)制及提高其療效提供新的途徑。

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Progress on brain-derived neurotrophic factor participating

in pain-depression comorbidity

LIU Di1，2，TANG Qian-qian1，2， CAO Jun-li1，2，3

(1．JiangsuProvinceKeyLaboratoryofAnesthesiology，XuzhouJiangsu221004，China；

2．JiangsuProvinceKeyLaboratoryofAppliedTechnologyofAnesthesiaandAnalgesia，XuzhouJiangsu221004，China；

3．DeptofAnesthesiology，AffiliatedHospitalofXuzhouMedicalCollege，XuzhouJiangsu221002，China)

Key words：pain；depression；BDNF；hippocampus；prefrontal cortex；amygdale；ventral tegmental area；nucleus accumbens