IgG4相關(guān)膽胰疾病九例臨床分析

·論著·

IgG4相關(guān)膽胰疾病九例臨床分析

姚仁玲徐桂芳呂瑛于成功鄒曉平

【摘要】目的分析IgG4相關(guān)膽胰疾病患者的臨床特征，提高對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)。方法回顧性分析9例IgG4相關(guān)胰腺炎及膽管炎患者的臨床表現(xiàn)，血清學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)檢查結(jié)果，治療及預(yù)后情況。結(jié)果9例患者中男性8例，女性1例，年齡40～78歲，平均61歲。4例臨床表現(xiàn)為黃疸，2例為黃疸及腹痛，2例為腹痛，1例表現(xiàn)為糖尿病。6例血清IgG4為3.46～21.3 g/L，平均9.743 g/L，均高于正常值；3例未查血清IgG4。9例患者血清19項(xiàng)自身抗體均陰性，4例CA19-9 升高。5例CT表現(xiàn)為胰腺低密度占位，其中2例合并膽管擴(kuò)張；1例CT表現(xiàn)為胰腺腫脹伴膽管擴(kuò)張；2例單純膽管擴(kuò)張；1例CT無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。4例行EUS-FNA檢查，EUS下主要表現(xiàn)為低回聲病變，胰周均未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)。FNA病理檢查結(jié)果提示2例為IgG4相關(guān)慢性炎癥，2例為IgG4陰性的慢性炎癥。7例確診為IgG4相關(guān)胰腺炎，2例為IgG4相關(guān)膽管炎。6例行激素治療，強(qiáng)的松8～40 mg/d；3例手術(shù)治療，術(shù)后病理檢查均見(jiàn)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞。出院后隨訪復(fù)查血清IgG4均恢復(fù)正常，臨床癥狀也明顯改善，胰腺占位不同程度縮小。結(jié)論IgG4相關(guān)胰腺炎及膽管炎是以IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，診斷需結(jié)合影像學(xué)、血清學(xué)、病理學(xué)等檢查，糖皮質(zhì)激素治療有效。

【關(guān)鍵詞】胰腺炎；自身免疫疾病；IgG4膽管炎；激素治療

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.02.007

收稿日期：(2014-09-01)

Clinical analysis of 9 cases of IgG4-associated biliary and pancreatic diseasesYaoRenling,XuGuifang,LyuYing,YuChenggong,ZouXiaoping.DepartmentofGastroenterology,DrumTowerHospital,NanjingUniversityMedicalSchool,Nanjing210008,China

Correspondingauthor:ZouXiaoping,Email: 13770771661@163.com

Abstract【〗ObjectiveTo analyze the clinical features of patients with IgG4-associated biliary and pancreatic diseases, and to improve the understanding of these diseases. MethodsNine cases of patients with IgG4-associated pancreatitis and cholangitis were analyzed retrospectively, which included clinical manifestations, serological examination, imaging test, pathology, treatment and prognosis. ResultsOf the 9 patients, 8 were male, 1 was female, the average age was 61 years old. Four cases were presented with jaundice, 2 cases with jaundice and abdominal pain, 2 cases with abdominal pain, and 1 case with diabetes. Serum IgG4 levels were 3.46-21.3 g/L (mean 9.743 g/L) in 6 cases, and which were higher than normal value, 3 patients did not undergo blood test of IgG4. Nineteen auto-antibodies (including ANCA) were all negative in 9 cases. CA19-9 was increased in 4 cases. CT manifestations showed 5 cases with low density pancreas mass (2 cases with biliary tract dilatation); 1 case had pancreas swelling with dilatation of bile duct, and 2 cases with bile duct dilatation only, and CT findings in 1 case were negative. Four patients underwent EUS-FNA, and EUS features included hypoechoic lesions without peripancreatic lymph nodes. FNA results indicated 2 cases with IgG4 related chronic inflammation, 2 cases with chronic inflammation with negative IgG4. Seven cases were confirmed to have IgG4 related pancreatitis, and 2 cases with IgG4 related cholangitis. Six patients received glucocorticoid treatment, and the dose ranged from 8-40 mg; 3 patients underwent surgery and the surgical pathology indicated IgG4 positive plasma cell. Follow-up showed the serum IgG4 returned to normal, clinical symptoms improved remarkably, and pancreatic mass decreased. ConclusionsIgG4 positive

作者單位：210008江蘇南京，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科

通信作者：鄒曉平，Email：13770771661@163.com

plasma cell infiltration is the main feature of IgG4-associated cholangitis and pancreatitis. The diagnosis should combine image, serology with pathology. Glucocorticoid is an effective treatment.

【Key words】Pancreatitis;Autoimmune diseases;IgG4 cholangitis;Hormone therapy

近年來(lái)隨著醫(yī)務(wù)人員診斷水平的提高，IgG4相關(guān)的自身免疫性膽胰疾病逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。它在胰腺的主要表現(xiàn)為胰腺腫脹或胰腺占位，在膽管系統(tǒng)的主要表現(xiàn)為膽管狹窄[1]。若對(duì)此認(rèn)識(shí)不夠，極易將它誤診為惡性疾病。本研究旨在分析IgG4相關(guān)的自身免疫性膽胰疾病的臨床表現(xiàn)，以期提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

一、病例資料

選取2010年1月至2014年12月間南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院臨床或病理診斷為IgG4相關(guān)的胰腺炎及膽管炎患者，共9例。診斷采用日本學(xué)界聯(lián)合發(fā)表的IgG4-RD的綜合分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。(1)一個(gè)或多個(gè)器官出現(xiàn)彌漫性或局限性腫脹或腫塊的臨床表現(xiàn)；(2)血清IgG4濃度≥1 350 mg/L；(3)組織病理學(xué)檢查見(jiàn)顯著的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化或IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，即IgG4陽(yáng)性/IgG陽(yáng)性細(xì)胞>40%，每個(gè)高倍鏡視野內(nèi)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>10個(gè)。3項(xiàng)均陽(yáng)性確定診斷；1、3項(xiàng)陽(yáng)性很可能診斷；1、2項(xiàng)陽(yáng)性可能診斷。

二、方法

記錄患者的性別、年齡、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(自身抗體、血糖、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、CA19-9、IgG4)、CT檢查結(jié)果、EUS-FNA或手術(shù)標(biāo)本的病理檢查結(jié)果、激素治療及療效。出院后采用電話方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2014年6月30日，最長(zhǎng)隨訪19個(gè)月。EUS-FNA具體操作為應(yīng)用日本Olympus公司的內(nèi)鏡進(jìn)入十二指腸降部，連接超聲探頭(Olympus公司UMG20-29R)，定位病變組織，確定穿刺深度，采用22 G穿刺針避開血管刺入病灶，以10～20 ml負(fù)壓反復(fù)抽吸，將獲取的組織條用甲醛固定，細(xì)胞標(biāo)本經(jīng)涂片后送病理科檢查。組織標(biāo)本采用常規(guī)免疫組化方法檢測(cè)IgG4表達(dá)，抗IgG4抗體購(gòu)自中杉公司。

結(jié)　　果

一、一般情況

9例患者中男性8例，女性1例，年齡40～78歲，平均61歲。4例表現(xiàn)為黃疸，2例表現(xiàn)為黃疸及腹痛，2例表現(xiàn)為腹痛，1例表現(xiàn)為糖尿病。9例均未并發(fā)其他免疫疾病。7例患者為胰腺病變，2例為膽管病變。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查

6例胰腺病變患者檢測(cè)血清IgG4水平，為3.46～21.3 g/L，平均9.743 g/L，均高于正常值；9例患者抗核抗體HEP2、ENA抗核小體抗體等常規(guī)15項(xiàng)自身抗體及與中核粒細(xì)胞相關(guān)的4項(xiàng)ANCA抗體均為陰性；9例患者檢測(cè)CA19-9，4例增高，其中1例為355.8 U/L，1例高達(dá)1 250 U/L，2例輕度升高；9例患者檢測(cè)血糖，6例高血糖；7例患者檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率，2例增快；8例檢查C反應(yīng)蛋白，4例升高。

三、影像學(xué)表現(xiàn)

6例在本院行CT檢查。4例CT表現(xiàn)為胰腺低密度占位(圖1)，3例位于胰頭，1例位于胰尾，其中2例合并膽管擴(kuò)張。1例表現(xiàn)為胰腺?gòu)浡[脹伴膽管擴(kuò)張，1例CT檢查無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。3例就診前在外院行CT檢查，2例CT表現(xiàn)為膽管擴(kuò)張，1例表現(xiàn)為胰腺占位。

圖1　胰腺占位患者的CT征象

四、EUS-FNA檢查

6例非手術(shù)治療患者中(均為胰腺病變)4例行EUS-FNA檢查。EUS下主要表現(xiàn)為低回聲病變，胰周均未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)。FNA的病理檢查結(jié)果提示2例為IgG4相關(guān)慢性炎癥，2例為慢性炎癥，IgG4陰性。

五、治療及預(yù)后

6例采用非手術(shù)治療，以強(qiáng)的松治療為主，劑量8～40 mg不等。1例口服美卓樂(lè)8 mg 1次/d，至隨訪時(shí)減至4 mg 1次/d維持；1例口服美卓樂(lè)24 mg1次/d，至隨訪時(shí)減至8 mg 1次/d維持；1例服用潑尼松30 mg 1次/d，至隨訪時(shí)減至10 mg 1次/d維持；1例服用強(qiáng)的松30 mg 1次/d，1個(gè)月后停藥；1例服用強(qiáng)的松40 mg 1次/d ，至隨訪時(shí)減至10 mg 1次/d維持；1例服用強(qiáng)的松25 mg 2次/d，至隨訪時(shí)減至5 mg 1次/d。3例外院CT檢查可疑惡性腫瘤轉(zhuǎn)入我院者均行手術(shù)治療。1例胰腺占位患者行胰、十二指腸切除術(shù)，2例懷疑膽管癌患者行膽道切除+膽道重建術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果顯示1例為自身免疫性胰腺炎(圖2)，2例為IgG4相關(guān)膽管炎(圖3)。

圖2　胰腺組織病理改變(免疫組化　×200)

圖3　膽管組織病理改變(免疫組化　×200)

9例均獲得隨訪。出院后6個(gè)月內(nèi)復(fù)查血清IgG4水平，均恢復(fù)正常，臨床癥狀也明顯改善。復(fù)查CT ，胰腺腫脹減輕1例，胰腺占位不同程度縮小4例。

討　　論

IgG4相關(guān)疾病主要以血清IgG4水平升高及組織浸潤(rùn)而影響器官功能為主要表現(xiàn)的疾病，可累及多個(gè)器官如胰腺、膽管、唾液腺、肺等。因其與自身免疫機(jī)制有關(guān)，故劃入自身免疫性疾病范疇。IgG4累及胰腺稱為自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)。Hamano等[3]首次提出IgG4與AIP有關(guān)。IgG4相關(guān)AIP臨床表現(xiàn)多樣，如黃疸、腹痛、血糖異常等，其發(fā)病機(jī)制是由自身免疫所介導(dǎo)，以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞(分泌IgG4)浸潤(rùn)伴有胰腺纖維化及功能障礙為特征。日本的一項(xiàng)研究報(bào)道其發(fā)病率在5%～6%，男性居多[4]。我國(guó)尚無(wú)流行病學(xué)證據(jù)。因其主要癥狀、表現(xiàn)不具有特異性，故明確診斷需要結(jié)合其他輔助檢查結(jié)果。

血清或組織中IgG4增高為診斷AIP的重要標(biāo)準(zhǔn)之一，敏感度為67%～94%，特異度為89%～100%[5-6]。本組7例累及胰腺的患者中6例血清IgG4增高，結(jié)合影像學(xué)檢查及部分患者的FNA病理結(jié)果診斷為AIP。其中3例因確診為AIP而避免了手術(shù)治療。1例AIP患者因合并梗阻性黃疸，CT表現(xiàn)為胰腺占位，增強(qiáng)后呈低強(qiáng)化，血清CA19-9輕度增高，臨床高度懷疑惡性可能，未查血清IgG4水平而直接行外科手術(shù)治療，術(shù)后病理示IgG4相關(guān)慢性炎癥。這一結(jié)果提示，若在胰周未見(jiàn)明確的淋巴結(jié)腫大，穿刺活檢病理提示炎性改變時(shí)，選擇手術(shù)治療需慎重。此類炎性疾病易被誤診的原因：(1)AIP往往起病隱匿，無(wú)痛性梗阻性黃疸最為多見(jiàn)，可伴上腹痛，與胰腺癌臨床表現(xiàn)相似；(2)AIP患者?？珊喜⒏鼓ず罄w維化、漿膜腔積液等征象，更易被誤診為胰腺癌；(3)AIP患者大多為中老年患者，且部分患者伴腫瘤標(biāo)志物如CAl9-9、CEA升高而易傾向于腫瘤的診斷；(4)AIP患者影像學(xué)檢查可表現(xiàn)為胰腺?gòu)浡缘突芈暷[大或局限性腫大等類似胰腺癌的特征，且可有肝外膽管的擴(kuò)張，易與胰腺癌相混淆；(5)AIP發(fā)病率較低，臨床醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足[7]。

AIP患者血清CA19-9水平可升高[8]。本組7例AIP患者中有4例血清CA19-9升高，最高達(dá)1 250 U/L，故CA19-9在AIP 與胰腺癌的鑒別中并無(wú)特異性，僅在良惡性疾病鑒別中可供參考。血清IgG4水平升高也不能單純地認(rèn)為是良性病變，因5%健康人，10%胰管癌、膽囊癌患者的血清IgG4水平也可升高，但升高水平一般不超過(guò)正常值的2倍。若血清IgG4水平高于當(dāng)?shù)厝巳簂gG4正常值上限的2倍，那么確定良性病變的可能性則在99%以上[9]。

IgG4相關(guān)膽管炎的臨床表現(xiàn)主要為炎癥累及膽管，導(dǎo)致膽管狹窄、阻塞性黃疸。目前對(duì)本病的報(bào)道不多，認(rèn)識(shí)較少，易與惡性疾病混淆。Gonzalez等[10]報(bào)道1例IgG4相關(guān)膽管炎，其影像學(xué)及膽道鏡下征象與膽管癌的較相似。Ghazale等[11]回顧性分析了53例IgG4相關(guān)膽管炎資料，其中18例高度懷疑惡性病變而行手術(shù)治療，30例行激素治療。激素治療的30例中29例對(duì)激素敏感，其中18例膽管狹窄及肝臟酶學(xué)檢查完全恢復(fù)正常。手術(shù)組和激素組的復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本組2例累及膽管的患者，術(shù)前也高度懷疑惡性可能，其中1例的薄層CT見(jiàn)肝門部膽管不規(guī)則增厚、狹窄伴肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，肝門部見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，肝臟多發(fā)低密度灶，提示轉(zhuǎn)移可能，行手術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)為IgG4相關(guān)膽管炎。

總之，明確診斷IgG4相關(guān)性膽胰疾病單靠影像學(xué)檢查，即使是薄層CT也會(huì)導(dǎo)致誤診，影像學(xué)檢查聯(lián)合血IgG4水平是鑒別胰腺炎及胰腺癌的主要指標(biāo)[12]。

目前，針對(duì)IgG4相關(guān)的自身免疫疾病激素治療的糖皮質(zhì)激素起始治療量為0.6 mg·kg-1·d-1，1個(gè)月后減至維持量，癥狀緩解后服用5～10 mg/d至少半年，防止復(fù)發(fā)[13]。Ⅰ型IgG4相關(guān)AIP更容易在停用激素后復(fù)發(fā)，此時(shí)可加用免疫抑制劑如硫唑嘌呤[14]。當(dāng)單用激素或聯(lián)合免疫抑制劑耐藥時(shí)，利妥昔單抗、抗CD20抗體是更好的選擇[15-16]。利妥昔單抗不僅可用于治療AIP，對(duì)IgG4相關(guān)疾病也有很好的療效[17]。對(duì)于已行手術(shù)治療的患者是否需要激素治療尚無(wú)定論，有研究報(bào)道術(shù)后無(wú)需服用激素，除非有證據(jù)復(fù)發(fā)或是未切除干凈[18]。本研究中1例胰腺病變患者術(shù)后未服用激素，2例膽管病變患者術(shù)后1例服用激素，1例只服用硫酸羥氯喹。

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(本文編輯：呂芳萍)