淺析苯磺酸左氨氯地平片的制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

袁 靜

（江蘇省南通衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學(xué)校 江蘇 南通 226000）

苯磺酸左氨氯地平（Levoamlodipine Besylate）是二氫吡啶類鈣拮抗劑。此藥可用于治療高血壓、心絞痛，具有安全性好、不良反應(yīng)的發(fā)生率低且程度較輕等特點(diǎn)，是臨床上治療高血壓的首選藥物之一。為了降低此藥的成本，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更好的服務(wù)于高血壓患者，我們對苯磺酸左氨氯地平片的制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，并進(jìn)行了篩選和優(yōu)化。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

本次研究使用的儀器有：①梅特勒-托利多儀器有限公司生產(chǎn)的AB265-S型電子精密天平。②臺灣KSON公司生產(chǎn)的THS-DOC-100型恒溫恒濕實(shí)驗(yàn)機(jī)。③美國安捷倫公司生產(chǎn)的Agilent 1100高效液相色譜儀。④梅特勒-托利多儀器有限公司生產(chǎn)的HG-63型水分測定儀。⑤上海天凡藥機(jī)制造廠生產(chǎn)的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)。⑥天津大學(xué)無線電廠生產(chǎn)的ZRS-8G型智能溶出試驗(yàn)儀。⑦日本島津公司生產(chǎn)的Shimadzu U2550型紫外-可見分光光度計(jì)。⑧德國西門子公司生產(chǎn)的MP1型流化床。

1.2 試藥

本次研究選用的藥品有：苯磺酸左氨氯地平（由上海海尼藥業(yè)有限公司新品部合成，批號：07041601），淀粉（由海鹽六和淀粉化工有限公司生產(chǎn)，批號：20070511），乳糖（由上海運(yùn)宏化工制劑輔料技術(shù)有限公司生產(chǎn)，批號：20071207），微晶纖維素（由山東聊城阿華制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20070814），磷酸氫鈣（由湖州展望藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：20070921），羧甲基淀粉鈉（由湖州展望藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：20071106），硬脂酸鎂（由湖州展望藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：20070429）。

2 方法與結(jié)果

2.1 輔料相容性研究

2.1.1 研究方法 將用量較大的輔料（如稀釋劑等）與主藥以5:1的比例混合，將用量較小的輔料（如潤滑劑，崩解劑等）與主藥以20：1的比例混合，按照藥物影響因素實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將配制樣品分別置于60℃的恒溫箱中，于當(dāng)天、第5天、第10天考察其有關(guān)物質(zhì)的變化[1]。

2.1.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 結(jié)果表明，乳糖和苯磺酸左氨氯地平混合后，在當(dāng)天無明顯變化，在60℃的恒溫箱中放置第5天、第10天時(shí)，在6.4 min峰，11.5 min峰時(shí)出現(xiàn)雜質(zhì)峰，且隨著時(shí)間延長，其4.0 min峰的峰面積增大?？梢娙樘呛捅交撬嶙蟀甭鹊仄讲荒芘湮槭褂谩５矸?、微晶纖維素、磷酸氫鈣、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂與苯磺酸左氨氯地平混合后，在第0天、第5天、第10天時(shí)主藥峰面積均無明顯變化，且無其他未知峰出現(xiàn)。因此，苯磺酸左氨氯地平片可選用淀粉、微晶纖維素和磷酸氫鈣作為填充劑，選用羧甲淀粉鈉作為崩解劑，選用硬脂酸鎂作為潤滑劑。詳情見表1。

2.2 制備工藝的研究

2.2.1 制備方法 精密稱取3.47g苯磺酸左氨氯地平（相當(dāng)于左氨氯地平2.5g），與崩解劑羧甲基淀粉鈉混合后過100目篩、備用。加入微晶纖維素、磷酸氫鈣混合后再過100目篩。然后加入適量的濃度為2%的淀粉漿制成軟材，過30目篩制粒。在60℃的環(huán)境下進(jìn)行干燥，直至藥粒的水分含量為2%～4%。再加入硬脂酸鎂，混合均勻、壓制成片（制成1000片）。

2.2.2 溶出度測定 取苯磺酸左氨氯地平片，根據(jù)溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第三法），以200 ml濃度為0.1mol/l的鹽酸溶液為溶劑，進(jìn)行離心處理時(shí)的轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，30分鐘后，取適量溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取17 mg苯磺酸左氨氯地平作為對照品，將其置于100 ml的容量瓶中，加入2 ml的甲醇進(jìn)行溶解后，加入濃度為0.1 mol/l的鹽酸進(jìn)行稀釋、搖勻。精密量取5 ml的此溶液，將其置于50 ml的容量瓶中，加入濃度為0.1 mol/l的鹽酸溶液進(jìn)行稀釋、搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，根據(jù)紫外——可見分光光度法（中國藥典2005年版二部附錄ⅣA），在238 nm的波長處分別測定其吸光度。計(jì)算出每片苯磺酸左氨氯地平的溶出量。

2.2.3 處方篩選 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，影響苯磺酸左氨氯地平片質(zhì)量的因素為微晶纖維素（A）、磷酸氫鈣(B)、羧甲基淀粉鈉(C)和硬脂酸鎂(D)的用量。選用L 9(34)正交表進(jìn)行正交試驗(yàn)，其中每種因素各取3個(gè)水平，以溶出度為評定標(biāo)準(zhǔn)，正交設(shè)計(jì)因素水平見表1，試驗(yàn)結(jié)果見表2。

表1 正交設(shè)計(jì)因素水平

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果

在本次試驗(yàn)中以溶出度大為宜。由表2可知，對片劑的溶出度影響最大的是因素A（A2＞A3＞A1），其次是因素B(B3＞B2＞B1)和 C(C1＞C2＞C3)，對片劑的溶出度影響最小的是D(D2＞D1＞D3)。因此，最佳制備工藝應(yīng)為A2B3C1D2。參考表1，即微晶纖維素50克，磷酸氫鈣40克，羧甲基淀粉鈉2克，硬脂酸鎂1克。

2.3 對工藝放大及工藝重現(xiàn)性的研究

根據(jù)正交試驗(yàn)的結(jié)果，按照同等比例放大處方量至10000片，采用流化床工藝試制三批（批號：08050901，08050902，08050903）苯磺酸左氨氯地平片，以驗(yàn)證正交試驗(yàn)結(jié)果。

2.3.1 工藝流程 ①將苯磺酸左氨氯地平片粉碎后過100目篩備用。②采用沖漿法配制濃度為2%的淀粉漿備用。③根據(jù)正交試驗(yàn)結(jié)果得出的處方量稱取適量的苯磺酸左氨氯地平、微晶纖維素、磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉，將它們一起加入流化床中混合10分鐘，保證混合均勻。④向混合粉中噴入適量的濃度為2%的淀粉漿，用流化床制成濕顆粒?？刂莆锪系臏囟葹?0℃～35℃、進(jìn)風(fēng)的溫度為40℃～70℃、出風(fēng)的溫度為20℃～35℃、進(jìn)風(fēng)量為800～1200m3/小時(shí)，噴霧壓力為1.5～4bar（1bar=0.1MPa）、流速為50～80轉(zhuǎn)/分鐘。⑤將濕顆粒用流化床進(jìn)行干燥，控制物料的溫度為20℃～60℃、進(jìn)風(fēng)的溫度為40℃～80℃、出風(fēng)的溫度為20℃～60℃、進(jìn)風(fēng)量為800～1200m3/小時(shí)、烘干至水分為2.0%～4.0%。⑥將烘好的顆粒用干式整粒機(jī)進(jìn)行整粒，過24目篩網(wǎng)。⑦將整粒后的顆粒加入處方量的硬脂酯鎂，混合均勻，測定其中間顆粒的含量。⑧按照中間顆粒的含量計(jì)算理論片重，采用直徑為7 mm的淺弧沖模壓片，控制片重差異在±7.5%之間。⑨按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。⑩將檢驗(yàn)合格的苯磺酸左氨氯地平片用鋁塑泡罩進(jìn)行包裝。

2.3.2 工藝重現(xiàn)性結(jié)果 按照試驗(yàn)項(xiàng)“2.3.1”中的方法測定三批樣品苯磺酸左氨氯地平片的溶出度，與正交試驗(yàn)編號6（批號：08041201）的溶出度進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，苯磺酸左氨氯地平片的處方采用流化床工藝重現(xiàn)性良好。三批樣品的試驗(yàn)結(jié)果與小試結(jié)果相似。詳情見表3。

表3 工藝重現(xiàn)性三批樣品溶出度的比較

3 討論

3.1 開發(fā)新處方首先要進(jìn)行輔料相容性的篩選[2]，再進(jìn)行模型處方的設(shè)計(jì)[3]和穩(wěn)定性測試（制成相應(yīng)劑型），最后確定最佳處方。若不篩選輔料而僅對輔料進(jìn)行穩(wěn)定性的研究，則耗時(shí)長、費(fèi)用高，進(jìn)行輔料篩選可節(jié)省時(shí)間、人力和資金[4]。在苯磺酸左氨氯地平輔料相容性的研究中發(fā)現(xiàn)，乳糖與苯磺酸左氨氯地平具有配伍禁忌。其原因是乳糖中含有不定量的5-羥甲基糠醛等雜質(zhì)，這些雜質(zhì)能與胺類藥物如異煙肼、苯丙胺等生成棕黃色的加成物。處方中若同時(shí)含有酒石酸鹽或醋酸鹽，或在堿性潤滑劑的影響下，能加速變色反應(yīng)。苯磺酸左氨氯地平為胺類藥物，有可能與乳糖中的5-羥甲基糠醛等雜質(zhì)發(fā)生加成反應(yīng)，因而導(dǎo)致苯磺酸左氨氯地平與乳糖具有配伍禁忌。而另外幾種輔料（淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂）則無明顯干擾。

3.2 進(jìn)行正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表明，微晶纖維素對片劑溶出度的影響最大，但并不是用量越多越好。研究中嘗試使用60克或70克的微晶纖維素（以制成1000片計(jì)量），但片劑的溶出度并無明顯提高。崩解劑羧甲淀粉鈉對片劑的溶出度也有較大的影響。研究結(jié)果顯示，本試驗(yàn)崩解劑的最佳用量為2克。試驗(yàn)過程中我們嘗試采用內(nèi)加、外加的方法，按1:1或2：1的內(nèi)外加比例來制粒、壓片，結(jié)果片劑的溶出度無明顯改變?？紤]到內(nèi)加工藝簡單便捷，因此本次研究全部采用內(nèi)加工的方法進(jìn)行制備。一般情況下，淀粉漿的濃度越高，則粘度越大，越有利于壓片。但如果淀粉漿濃度過高，造成粘度過大，則不利于噴漿。因此，選用濃度為2%的淀粉漿作粘合劑粘度適中，既保證了硬度要求又適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

3.3 工藝放大是進(jìn)行工藝研究的重要內(nèi)容，是實(shí)驗(yàn)室制備技術(shù)向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的必要階段，是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)，同時(shí)也是制備工藝進(jìn)一步完善和優(yōu)化的過程。在進(jìn)行工藝放大的中試階段，采用的是流化床一步制粒，不同于小試時(shí)的濕法制粒。由于中試所采用的原輔料大都預(yù)先經(jīng)過粉碎處理，且流化床制粒比較均勻，因此沒有另外將原輔料過篩。由連續(xù)三批樣品的溶出度測定結(jié)果可知，本處方工藝的重現(xiàn)性良好，保證了制劑質(zhì)量的一致性。

綜上所述，苯磺酸左氨氯地平片的處方設(shè)計(jì)合理，測定方法操作簡便，制備工藝簡單、穩(wěn)定，可用于大規(guī)模生產(chǎn)。

[1] 化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則（藥學(xué)部分05年版）.

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