青蒿素發(fā)現(xiàn)始末

李雅民

新華社紐約電：2011年9月23日，中國中醫(yī)科學(xué)院終身研究員屠呦呦，在美國紐約舉行的拉斯克獎頒獎儀式上領(lǐng)獎。當(dāng)日，有諾貝爾獎“風(fēng)向標(biāo)”之稱的國際醫(yī)學(xué)大獎美國拉斯克獎，將其2011年臨床研究獎授予81歲的中國科學(xué)家屠呦呦，以表彰她“發(fā)現(xiàn)了青蒿素一種治療瘧疾的藥物，在全球挽救了數(shù)百萬人的生命”。這是中國科學(xué)家首次獲得拉斯克獎，也是迄今為止中國生物醫(yī)學(xué)界獲得的世界級最高大獎。

青蒿素發(fā)現(xiàn)于1972年，時過四十年才被授以國際大獎，原因何在？據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO） 2009年統(tǒng)計：全球感染瘧疾者多達(dá)2.5億人，將近一百萬人因感染瘧原蟲而死亡。時間和實踐充分證明，青蒿素是目前防治瘧疾療效最好的藥物，否則2.5億瘧疾感染者中，還會有更多的人喪失生命。

青蒿素出自一種名叫青蒿的小草。此草在中國南、北方通見，真正的賤如草芥，它怎么成了千古瘧魔的克星？早在2002年3月8日，記者就曾經(jīng)采訪過這位默默奉獻(xiàn)的女科學(xué)家。在北京中國中醫(yī)研究院中藥研究所實驗室里，屠呦呦詳細(xì)地講述了當(dāng)年她苦斗瘧魔的艱難歷程。

戰(zhàn)場告急

全國搜尋抗瘧新藥

屠呦呦，1930年生于浙江寧波，1955年畢業(yè)于北就大學(xué)醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)北大醫(yī)學(xué)部）藥學(xué)系后，進(jìn)入直屬衛(wèi)生部的中醫(yī)研究院（現(xiàn)中國中醫(yī)研究院），從事生藥、炮制入化學(xué)等中藥研究。1959年，她參加了衛(wèi)生部舉辦的“全國第三期西醫(yī)離職學(xué)習(xí)中醫(yī)班”，兩年半后，她成為中、西醫(yī)藥學(xué)兼通的醫(yī)藥化學(xué)工作者，為她日后研發(fā)抗瘧新藥青蒿素打下了基礎(chǔ)。

1965年，越南戰(zhàn)爭爆發(fā)。美、越兩軍苦戰(zhàn)在亞洲熱帶雨林，瘧疾像是第三方，瘋狂襲擊交戰(zhàn)的雙方，萬千官兵逃過槍林彈雨，卻被瘧疾擊倒，即使活命者，也喪失了戰(zhàn)斗力。

瘧疾病原瘧原蟲是一種真核生物。它潛于雌蚊體內(nèi)，雌蚊叮人時，它將長梭形孢子隨雌蚊口液注入人體。孢子進(jìn)入人體后隨血流前進(jìn)，首先侵入肝細(xì)胞，以肝細(xì)胞質(zhì)為營養(yǎng)，在肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)育和裂體生殖，然后逸出壞死的肝細(xì)胞，鉆入紅血細(xì)胞，再在紅細(xì)胞內(nèi)繼續(xù)生長、裂殖。人體大量紅細(xì)胞破裂，加之裂殖子代謝物釋放到血液里，引起人體一系列生理反應(yīng)，高熱，寒戰(zhàn)，貧血，脾腫大，直至死亡。這是一種古老的疾病，蚊蟲肆虐處，總有它的魔影，當(dāng)年羅馬大軍將近一半的兵馬因瘧疾死在印度的雨林里。

對付瘧疾，原有喹啉類藥物。此藥臨床實用于1947年，初期療效不錯。十幾年下來，一些瘧原蟲對該藥產(chǎn)生了強烈的抗藥性，而新藥又沒跟上，瘧疾重新稱霸于雨林。

為戰(zhàn)勝瘧疾，美國投入巨額科研經(jīng)費，并動員西方各國制藥的力量，像研發(fā)戰(zhàn)爭武器那樣，為侵越部隊研制抗虐的新藥。

相比之下，越南軍隊連一點喹啉類的藥物也沒有，戰(zhàn)爭摧毀了這個國家的經(jīng)濟，越南政府唯一的辦法，就是向中國政府緊急求援，懇求中方派出醫(yī)療隊，同時幫助解決抗瘧藥物。當(dāng)時中越的政治關(guān)系是“同志加兄弟”，1964年，毛澤東主席對越方的求援作出批示，周恩來總理隨即下令，以軍工項目的名義緊急研制“抗美援越”的抗瘧新藥。

中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院立即行動起來。該院科研人員中、西醫(yī)并進(jìn)，一是以現(xiàn)有喹啉類西藥為基礎(chǔ)，力求合成出新藥；二是研發(fā)中藥常山堿。兩年下來，兩條路皆為死胡同研發(fā)西藥是西方國家的強項，美英法德比瑞（士）所有大藥廠加起來開發(fā)不出有效的抗瘧西藥，基礎(chǔ)薄弱的中國想在西藥上有所建樹談何容易？再就是選材失誤，常山堿被發(fā)現(xiàn)毒性太大，不宜使用。

越南戰(zhàn)場醫(yī)療搶救上頻頻告急，1967年5月23日，周恩來總理再次就研發(fā)抗瘧新藥問題作出批示，并在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院內(nèi)特設(shè)了一個“523辦公室”，要求要調(diào)動全國的力量，大打一場研發(fā)抗瘧新藥的戰(zhàn)役。

一時間，全國廣西、云南等七大省市的醫(yī)藥力量被動員起來，無數(shù)支小分隊深入山林、原野，采集各式各樣的中草藥。然而遺憾的是，中草藥試過3200種，仍沒有滿意的結(jié)果，“人海戰(zhàn)術(shù)”在科技研發(fā)上并非有用，科技研發(fā)更需要專業(yè)上的精英和天才。

臨危受命

女專家承擔(dān)軍工重任

1969年1月，北京廣安門醫(yī)院一位參與抗瘧研究的針灸醫(yī)生，向“523辦公室”負(fù)責(zé)人推薦說：“中醫(yī)研究院的屠呦呦是個兼通中西醫(yī)的人才，研發(fā)新藥應(yīng)當(dāng)去找她。”研發(fā)目標(biāo)久攻不下，“523辦公室”求賢若渴，正、副兩位主任立刻前往中醫(yī)研究院。

“文革”期間，凡事必政審。一政審，屠呦呦有“問題”，中醫(yī)研究院造反派頭頭兒極力反對說“屠呦呦有海外關(guān)系，不能參與中央布置的軍工項目?！薄?23辦公室”兩位負(fù)責(zé)人查閱屠呦呦工作業(yè)績，發(fā)現(xiàn)屠呦呦大學(xué)畢業(yè)參加工作僅3年，就在防治血吸蟲的生藥學(xué)研究上創(chuàng)出兩項成果，被評為“社會主義建設(shè)積極分子”，毅然決定起用屠呦呦。

屠呦呦感謝黨對她的信任，又聽說這是毛主席、周總理批建的項目，從此一心撲在抗瘧的科研上。瘧疾對她來說并不陌生，小時候她曾感染過一次間日瘧，那是瘧疾中最輕的一種，但也把她折磨得夠嗆。

當(dāng)時分配給屠呦呦的任務(wù)有兩個：一是尋找新藥；二是仍在中藥常山堿上做文章，想辦法去掉常山堿的毒性，解決服后嘔吐的問題。自接任務(wù)起，屠呦呦夜以繼日地工作，她從歷代醫(yī)籍本草中的有關(guān)方藥中，從各地地方藥志以及對許多老中醫(yī)的采訪中，收集匯總出包括內(nèi)服、外治、植物、動物和礦物等2000多個治瘧方藥，然后精選出640個，編成《瘧疾單秘驗方集》，送交“523辦公室”。

然而不知為什么，《瘧疾單秘驗方集》并未引起有關(guān)部門的重視。屠呦呦等不到下文，只好自己去實踐。她從集子里篩選了一批方藥做鼠瘧的實驗，可惜試過一批又一批，效果都不行。其間她也研究過青蒿，這時她已摸到了成功的大門，不幸又失之交臂。古人在古籍中只說青蒿驅(qū)瘧有效，并未說明青蒿入藥的是哪一部位，根，葉，還是莖？更沒說哪個地區(qū)、哪個季節(jié)的青蒿最好用，加之她擇取青蒿的范圍也十分有限，只能是北京藥店的現(xiàn)貨，因此實驗中她看到的是療效不穩(wěn)，還有毒性。

至此屠呦呦都有點猶豫了，全國最精尖的科研部門、七省市的同行們試過幾千個方藥都沒成功，自己的科研小組地處北京，藥材來源僅限于藥店里，能搞出什么結(jié)果？這時，屠呦呦被調(diào)到海南瘧區(qū)實驗室工作半年。在那里，屠呦呦親眼目睹了瘧魔的猖獗。尤其腦瘧，一個壯勞力，病情發(fā)作起來立刻被擊倒。顯微鏡下，患者一滴血液中密密麻麻全是瘧原蟲，臨床稱之“滿天星”。這樣的患者很少能夠挺過來。想到越南雨林中備受瘧魔摧殘的越南軍民和在那里抗美援越的中國軍人，以及世界上生活在瘧區(qū)中的億萬人口，屠呦呦深感醫(yī)藥工作者肩負(fù)責(zé)任的重大，決心要把這項工作進(jìn)行到底。

然而，從海南回到北京后，“政治運動”層出不窮，屠呦呦的工作被迫中斷。

1971年，越南戰(zhàn)爭進(jìn)入最殘酷階段，同時國內(nèi)南方地區(qū)也有抗瘧的巨大需求。是年年初，衛(wèi)生部、總后衛(wèi)生部和軍事醫(yī)學(xué)院等組織全國抗瘧隊伍在廣州召開抗瘧誓師大會。周恩來總理給會議發(fā)來電報，再次作出重要指示，要求加大研制抗瘧藥物的力度。全國抗瘧的高潮再次掀起。

屠呦呦參加了這次大會。會后她的工作不僅得到有關(guān)部門的重視，而且允許她組建一個4人的科研小組，加大動物實驗的規(guī)模。

峰回路轉(zhuǎn)

古籍淘寶挖出驚世良藥

這回屠呦呦重整研發(fā)的思路。她想，為何歷代名醫(yī)稱道的好藥，諸如青蒿，今日眾人試之卻無明顯的療效？她再次埋下頭去，重讀一本本中醫(yī)古籍。

一天，當(dāng)她讀到東晉葛洪撰寫的《肘后備急方》時，其中一句話猛然提醒了屠呦呦青蒿一握，水一升漬，絞取汁盡服之屠呦呦當(dāng)即就想：浸泡、絞汁？干嘛不用水煎呢？是否害怕水煎的高溫或酶的作用，破壞了青蒿的療效？

如此一想，屠呦呦就改用將溫度控制在60℃的乙醚冷浸法處理青蒿，然后將提取物注入染有鼠瘧的小白鼠，發(fā)現(xiàn)對鼠瘧的抑制率一下子有了明顯的提高。這結(jié)果讓屠呦呦非常興奮，證明低溫提取是保障青蒿療效的一大關(guān)鍵。隨后她進(jìn)一步改用低沸點溶劑處理青蒿，得到的提取物療效更高更穩(wěn)。1971年10月4日，即在廣州會議后屠呦呦提取到191號（即191次實驗）藥物樣品時，所做的動物實驗，驚人地顯示出100%的抑制率。屠呦呦和她的科研組小組欣喜若狂。因為這意味著青蒿的提取物統(tǒng)統(tǒng)地殺死了鼠瘧原蟲，那它極可能也是人瘧原蟲的克星（注：鼠瘧和人瘧分屬不同的瘧疾原蟲）。

藥物的實驗必須要反復(fù)而又多方面地予以重復(fù)。當(dāng)屠呦呦取來另一批青蒿生藥再做實驗時，不想療效卻銳減。屠呦呦不得不從生藥學(xué)的角度仔細(xì)地研究青蒿。歷經(jīng)反復(fù)實驗，最后屠呦呦和她的科研小組發(fā)現(xiàn)青蒿藥材含抗瘧活性的部分是在新鮮的葉片里，而非根、莖部位最佳的采摘時節(jié)是青蒿即將開花的時刻。摸到這些規(guī)律后，屠呦呦方知過去人們?yōu)槭裁蠢显谇噍锏拈T前走彎路？

隨后，屠呦呦又把青蒿提取物成功分離成中性和酸性兩大部分。后者毒性大，而且還沒有抗瘧的功能，屠呦呦除掉這一部分，由此也解決了中草藥含毒的副作用。在證實了中性部分是青蒿抗瘧的有效成分后，屠呦呦又做猴瘧的實驗，同樣取得了理想的效果。

磨難重重

弱女子挺身試藥驗毒

前進(jìn)路上，已現(xiàn)曙光，但屠呦呦和其同事的身體健康卻受到極大的威脅。由于相關(guān)部門的指揮有誤，實踐工作得不到藥廠的配合，屠呦呦只好自己動手，從市場上買來7口大缸，在缺乏通風(fēng)設(shè)備的陋室里，用揮發(fā)性很強、具有一定毒性的藥劑浸泡、提取青蒿的精華。屠呦呦常年工作在那里，污染嚴(yán)重，加之勞累和缺乏營養(yǎng)，不幸得了中毒性肝炎，肝功能曾經(jīng)壞到蛋白倒置，滿口牙痛，甚至松動脫落?？伤B(yǎng)病期間，工資還要被扣掉30%。

1972年3月8日，在南京全國抗瘧研究大會上，屠呦呦首次報告了她的實驗結(jié)果，全場振奮，有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)當(dāng)即要求當(dāng)年上臨床，也就是把藥用在人身上。

屠呦呦興高采烈地回到北京，滿以為勝利在望，不想一連串兒的麻煩在等著她。首先是在屠呦呦中午離開實驗室時，實驗室內(nèi)莫名其妙地著了一把大火，燒毀很多設(shè)備。接著有人貼出大字報，公開聲稱屠呦呦實驗工藝有問題，青蒿提取物有毒，不可用于人類。有人背著屠呦呦，把不知從哪弄來的、帶有揮發(fā)性的東西喂給貓狗吃，讓軍代表看貓狗食后抽風(fēng)的模樣，以證實屠呦呦所制藥物的危害性。有人還就相信了這種誹謗。

陰謀陷害，惡意攻擊，屠呦呦氣憤至極。她向院領(lǐng)導(dǎo)、黨組織、軍代表鄭重地立下“軍令狀”：“有毒？好，我親身驗毒，后果自負(fù)。但條件是：一旦證明此藥無毒，臨床的事情領(lǐng)導(dǎo)必須立即放行，否則就過了當(dāng)年瘧疾發(fā)病的季節(jié)?！鳖I(lǐng)導(dǎo)同意了她的請求，但也奉勸她慎重。屠呦呦毅然住進(jìn)醫(yī)院，勇敢地試服起臨床的劑量。她是一個病弱的女子，健康狀況欠佳，還有一個很小的孩子，但為了事業(yè)，她不顧一切。

屠呦呦成為青蒿提取物第一位實驗者。在其感召下，科研組其他兩位同志也做起“自身驗毒”的實驗，結(jié)果全都安然無恙，人們這才無話可說，領(lǐng)導(dǎo)同意新藥臨床。

如此一番折騰，耽誤了赴海南瘧區(qū)臨床實踐的時間，等屠呦呦帶著她的抗瘧藥到達(dá)海南昌江時，已是1972年8月。

昌江是當(dāng)時的一大瘧區(qū)，當(dāng)?shù)匾阅X瘧為首的惡性瘧疾已成不治之癥，數(shù)日內(nèi)便能致人死亡。屠呦呦用她的青蒿提取物，60天里對30例瘧疾患者做臨床觀察，其中既有本地人，也有外地人；既有間日瘧，也有惡性腦瘧。結(jié)果療效百分之百，用青蒿抗瘧的療法大獲成功。

找到良藥之后，屠呦呦并未停止工作。上大學(xué)時她讀西醫(yī)藥專業(yè)，她認(rèn)為必須要用現(xiàn)代的科技方法，查明青蒿提取物中那種有效單體的化學(xué)結(jié)構(gòu)，那樣才能以化工的手段規(guī)模生產(chǎn)。同樣是在1972年，中科院生物物理所用當(dāng)時最先進(jìn)的“X-衍射法”，幫助屠呦呦確定了其青蒿提取物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)：C15H2205。這個分子式中不含氮（N）元素，這讓屠呦呦和她的同事們欣喜若狂。因為這意味著其青蒿提取物是完全不同于喹啉類藥物的新藥，中國醫(yī)藥工作者從祖國的醫(yī)學(xué)寶庫中，不僅發(fā)掘出一種抗瘧的良藥，而且還是一個全新的抗瘧藥，這是中國人的發(fā)明和創(chuàng)造。屠呦呦和她的同事們將這種無色針狀的晶體，命名為青蒿素。

屠呦呦對人類作出了巨大貢獻(xiàn)，但她還是原來的那個屠呦呦，仍是一心一意地研究她的抗瘧藥。一年后，也就是1973年，屠呦呦研發(fā)出青蒿素第一個衍生物雙氫青蒿素，抗瘧的療效一下子提高了10倍。至此，她非常出色地完成了黨和國家交給她的重任。

殊榮暮至

一抹學(xué)生的夕陽紅

大量的臨床實踐，證實青蒿素確實具備“高效、速效、低毒”三大特點，對間日瘧、惡性瘧及兇險型腦瘧，特別對抗氯喹的惡性瘧，均有突出療效。按說這是中國的知識產(chǎn)權(quán)，應(yīng)予保密或是專利方面的保護。可惜那時人們不懂這些，而且1979年，一個曾在屠呦呦科研綜合小組里工作過一段時間的人，將有關(guān)青蒿素的材料連同部分原料，偷偷地拿到國外，泄露給外國的同行。屠呦呦聞訊大吃一驚，他都拿走了什么？一查，發(fā)現(xiàn)連青蒿的一些種子都被那人帶了出去。

青蒿素的信息泄露到海外，某國一位長期從事抗瘧王牌氯喹藥研究的科學(xué)家聞訊非常震驚。上世紀(jì)70年代末中國剛啟國門，這位科學(xué)家便以參加某一學(xué)術(shù)活動的名義，專程到北京，通過有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)的安排拜見了屠呦呦。此人還是世界衛(wèi)生組織的一位顧問，當(dāng)他在屠呦呦這里證實了這一事實后，他向世界衛(wèi)生組織匯報中國發(fā)明了抗瘧新藥。

抗瘧，歐美龐大科研機構(gòu)多少年來一直頭疼的問題，中國人用一種普通的小草就給解決了！1980年12月5日，世界衛(wèi)生組織總干事馬勒博士，寫信給中國有關(guān)部門，“提議”在中國舉行一個會議，請中國醫(yī)藥學(xué)家向世衛(wèi)組織指派的6名西方醫(yī)藥專家，介紹研發(fā)青蒿素的全面情況，并對介紹人員的身份提出具體要求，從而為“探討瘧疾化療科學(xué)工作小組幫助中國進(jìn)一步發(fā)展這些化合物的可能方式”。以今日眼光看，這是一個近似荒唐的“提議”，我們的知識產(chǎn)權(quán)，憑什么要全面介紹給你？但在那時，這樣的“提議”竟被有關(guān)部門同意了。屠呦呦反對沒用，當(dāng)時的人們急于向世界表白自己，顯示自己。

1981年10月，國際會議“青蒿素專題報告會”在北京舉行。按照有關(guān)部門指令，屠呦呦被指定為首席報告人，并被強令要求將最實質(zhì)性的內(nèi)容和盤托出。在座的6名醫(yī)藥專家里，凱菲爾德上校是美國某陸軍研究院實驗治療學(xué)主任，越戰(zhàn)時他也在苦苦地研發(fā)著抗瘧新藥，但無結(jié)果。這樣，中國人自己發(fā)明的青蒿素，就在毫無保護的狀況下流失了。

然而奇怪的是，青蒿素的秘密無償?shù)靥峁┙o全世界，西方一向以競爭見長的制藥業(yè)反應(yīng)卻很遲鈍，似乎并沒把這一抗瘧的新藥放進(jìn)眼里。究其原因，大概一是因為西方醫(yī)藥界向來漠視中草藥；二是投資新藥，勢必就要淘汰舊藥，舊藥的開發(fā)經(jīng)費獎金數(shù)十億，某些舊藥對某些瘧疾仍有一定的療效；三是感染瘧疾的人群幾乎全是貧窮地區(qū)的人民，購買力極低，以利潤為本的資本主義企業(yè)不愿做窮人的生意。此外據(jù)說還有一個非常重要的原因，據(jù)法國《解放報》透露：當(dāng)時的世衛(wèi)組織犯了一個錯誤，他們在北京開過“青蒿素專題報告會”后，委托美國一個親近軍方的醫(yī)學(xué)實驗室，對中國的研究成果做檢驗性的“復(fù)核鑒定”。冷戰(zhàn)時代，美國人習(xí)慣用敵對的眼光看待中國，因此在做所謂的“復(fù)核鑒定”時，他們竟用一種類似青蒿的植物（據(jù)說此植物采集于穿過華盛頓市的波托馬克河的河邊）替代青蒿，其失敗的結(jié)論可想而知。結(jié)果，世界衛(wèi)生組織對中國的“承諾”沒有實現(xiàn)，世衛(wèi)組織的醫(yī)藥專家們對青蒿素的科學(xué)性也產(chǎn)生了懷疑。

時間跨入新世紀(jì)，2001年歐美八國峰會上，美、英等八國首腦為攻克瘧疾、肺結(jié)核等世界性傳染病，作出向有關(guān)基金會捐資13億美元的決定，這消息立刻吊起了制藥商們的胃口，好多藥商來華尋求開發(fā)抗瘧藥物的合作。

其實，歐洲一些聰明的藥商早已開始悄然行動。比如瑞士一家制藥公司與中國有關(guān)部門合作，早在上世紀(jì)90年代末期，就在北京郊區(qū)建廠，在青蒿素的基礎(chǔ)上生產(chǎn)出抗瘧的復(fù)方本芴醇，然后在40多個國家申請了專利。法國的一家藥廠也與中國某單位合作，生產(chǎn)出青蒿素衍生物藥品，然后出口。

屠呦呦發(fā)明了青蒿，但她沒有專利，相關(guān)技術(shù)材料好多部門都有，誰都搶著和外商合作，唯獨沒有她的事。記者采訪她那年，發(fā)現(xiàn)她70多歲的人了，依然工作在科研崗位上。她是中國中醫(yī)研究院終身研究員，她說她要終身研究這青蒿。令人心酸的是，她為人類作出這么大的貢獻(xiàn)，她所得到的最高獎勵是1979年國家發(fā)明獎中的一個二等獎，獎金5000元，分到她手中的只有200元。她的發(fā)明讓很多企業(yè)賺得腦滿腸肥，而她自己，科研經(jīng)費有時都沒著落。屠呦呦不是沒有委屈，但委屈歸委屈，她利研的腳步一天也沒停止。

美國拉斯克獎是世界上極具影響力的醫(yī)學(xué)大獎，因其很多獲獎?wù)吆髞沓蔀橹Z貝爾獎的得主，所以稱它是諾貝爾獎的風(fēng)向標(biāo)。眾所周知，歐美醫(yī)學(xué)界歷來存有膚色歧視，而且排斥中醫(yī)藥，但青蒿素卓越的功效讓他們佩服得五體投地，拉斯克獎的評委們對中國的女藥學(xué)家屠呦呦肅然起敬，心甘情愿地將這榮譽授予她。斯坦福大學(xué)教授、拉斯克獎評審委員會成員露西·夏皮羅，評價發(fā)現(xiàn)青蒿素的意義時說：“人類藥學(xué)史上，像青蒿素這種緩解了數(shù)億人的疼痛和壓力、挽救了上百個國家數(shù)百萬患者生命的利學(xué)發(fā)現(xiàn)，并不常有?！?/p>

這份遲到的殊榮，給屠呦呦的人生添上了一抹濃重的夕陽紅，也讓中國的醫(yī)藥學(xué)在世界的醫(yī)藥史上留下了厚重的一筆。