新輔助化療對(duì)乳腺癌患者甲狀腺功能變化的研究

崔文峰　劉玉萍　孫希寶　王德坤

(1青島農(nóng)業(yè)大學(xué)校醫(yī)院　山東　青島266000；

2青島市城陽(yáng)區(qū)人民醫(yī)院　山東　青島　266000)

新輔助化療對(duì)乳腺癌患者甲狀腺功能變化的研究

崔文峰1△劉玉萍1孫希寶2王德坤2

(1青島農(nóng)業(yè)大學(xué)校醫(yī)院山東青島266000；

2青島市城陽(yáng)區(qū)人民醫(yī)院山東青島266000)

摘要目的：探討乳腺癌患者甲狀腺功能與新輔助化療期間關(guān)系。方法：觀察102例原發(fā)性乳腺癌患者與213例良性乳腺癌患者，入院時(shí)抽血化驗(yàn)他們的甲狀腺功能，分析90例乳腺惡性腫瘤患者在進(jìn)行新輔助化療前后的甲狀腺功能的變化。結(jié)果：乳腺癌惡性腫瘤患者甲狀腺功能低下的發(fā)生率較高，為20.6%，而乳腺良性疾病患者發(fā)生甲狀腺功能低下的比較較低，僅為6.2%，首次入院時(shí)乳腺癌首診患者游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)水平低于良性乳腺疾病患者(t=-2.036，P=0.042)，新輔助化療期間乳腺癌患者甲功較新輔助化療前降低[三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)：t=13.427，P<0.001；四碘甲狀腺原氨酸(tetraiodothyronine，T4)：t=3.732，P<0.001；FT3：Z=-10.264，P<0.001；促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)：t=8.201，P<0.001]，相鄰兩療程新輔助化療前甲功無(wú)顯著性變化(T3：t=0.170，P=0.865；T4：t=1.458，P=0.147；FT3：t=0.180，P=0.858；FT4：t=-0.973，P=0.333；TSH：t=-0.877，P=0.383)。結(jié)論：乳腺癌患者首次確診時(shí)多伴隨低甲狀腺功能狀態(tài)，新輔助化療期間甲功明顯降低而在下一療程新輔助化療前甲功又明顯恢復(fù)和改善。

關(guān)鍵詞甲狀腺功能；甲狀腺功能低下；乳腺惡性腫瘤；新新輔助化療

甲狀腺激素作用于全身細(xì)胞，可調(diào)節(jié)蛋白、脂類(lèi)及碳水化合物代謝，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化具有重要調(diào)控作用，是人體不可或缺的內(nèi)分泌激素。關(guān)于甲狀腺功能與乳腺癌存在何種聯(lián)系仍有爭(zhēng)議，且關(guān)于新輔助化療對(duì)乳腺癌患者甲狀腺功能影響的研究較少[1]。因此，本研究在472 例乳腺疾病患者中比較了入院時(shí)乳腺惡性腫瘤患者與其他乳腺疾病患者的甲功，并探討了新輔助化療對(duì)甲功的影響及相鄰兩療程新輔助化療前甲功的變化。結(jié)合前期提出的內(nèi)分泌激素新輔助化療增敏療法，即新內(nèi)分泌新輔助化療，探討乳腺癌患者首次確診及新輔助化療期間行甲功檢查的必要性及臨床意義。

1.資料與方法

1.1 患者資料

本實(shí)驗(yàn)收納2009年6 月至2013年9月在青島市城陽(yáng)人民醫(yī)院普外科住院的490例女性乳腺疾病(包括乳腺良性疾病和惡性的乳腺癌等)患者為研究對(duì)象，年齡18～79歲，平均50歲，其中包括乳腺良性疾病患者(纖維瘤、乳腺病、脂肪瘤等)235 例與237 例術(shù)前病理診斷為乳腺癌的患者。病理診斷由城陽(yáng)人民醫(yī)院病理科經(jīng)過(guò)乳腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查確診。既往病史中有甲狀腺疾病的患者排除在研究對(duì)象之外。化療方案：采用表阿霉素( EPI) 聯(lián)合環(huán)磷酰胺( CTX) 序貫多西他賽( DOC) 的EC-T 方案治療: EPI 90mg /m2靜滴，d1;CTX 600mg /m2靜滴，d1，21 天為1 周期，共4個(gè)周期; 序貫DOC 80mg / m2靜滴，d1， 21 天為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。

1.2 方法

1.2.1 樣本及檢測(cè)方法

乳腺疾病患者在入院檢查時(shí)、新輔助化療前、新輔助化療后1周采取的血液標(biāo)本進(jìn)行檢查，共910份。檢測(cè)下列指標(biāo)：三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、四碘甲狀腺原氨酸(tetraiodothyronine，T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free triiodothyronine，F(xiàn)T4)及促甲狀腺激素(thyroidstimulating hormone，TSH)。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。分析結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示。乳腺惡性腫瘤患者與乳腺良性疾病患者間甲狀腺功能指標(biāo)的比較采用t 檢驗(yàn)；乳腺癌患者新輔助化療前與新輔助化療一周之后的甲狀腺功能比較采用t 檢驗(yàn)，若方差不齊則采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2.結(jié)果

2.1 確診乳腺惡性腫瘤患者與乳腺良性疾病患者的甲狀腺功能指標(biāo)分析

本實(shí)驗(yàn)收錄112 例乳腺惡性腫瘤患者和235例乳腺良性疾病患者，乳腺惡性腫瘤患者平均年齡為36.9 歲，乳腺良性疾病患者平均年齡為52.0 歲。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)乳腺惡性腫瘤患者甲狀腺功能低下發(fā)生率為21.4%，而乳腺良性疾病患者甲狀腺功能低下的發(fā)生率為7.2%。乳腺癌惡性腫瘤患者的FT3 水平比較低(t=-2.036，P=0.042)，與良性病變患者比較，其T3、T4、FT4 及TSH 水平較高，這方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1　乳腺惡性腫瘤患者與乳腺良性疾病患者甲狀腺功能的比較

2.2 新輔助化療期間乳腺癌患者甲狀腺功能的變化

表2　乳腺惡性腫瘤患者在進(jìn)行新輔助化療前后的甲狀腺功能的比較

3.討論

新輔助化療是指對(duì)非轉(zhuǎn)移性腫瘤在應(yīng)用局部治療前進(jìn)行的全身性的、系統(tǒng)性的細(xì)胞毒性藥物治療，目前已成為乳腺癌在手術(shù)之前進(jìn)行綜合治療的重要組成部分。其主要目的在于：①對(duì)不適用手術(shù)的局部晚期乳腺癌患者可以降低分期，有可能手術(shù)中完整切除腫塊；②對(duì)不能進(jìn)行保乳手術(shù)的患者，進(jìn)行保乳手術(shù)治療，并提高成功率；③獲得早期的腫瘤生物學(xué)特性，為化療方案的選擇提供指導(dǎo)。

在乳腺惡性腫瘤的治療，下丘腦-垂體-甲狀腺軸代謝活躍，甲功被認(rèn)為易受新輔助化療影響。目前，還沒(méi)有大規(guī)模的臨床薈萃分析和實(shí)驗(yàn)研究證明，乳腺癌與甲狀腺功能之間有明確的聯(lián)系。有報(bào)道新輔助化療可使患者TSH、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體升高，降低T3的攝取比率。因此，研究甲狀腺功能與乳腺癌之間的關(guān)系具有積極意義。

3.1 乳腺癌患者化驗(yàn)檢查甲狀腺功能減低的可能原因及意義

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺惡性腫瘤患者甲狀腺功能低下的發(fā)生率與乳腺良性疾病患者比較，較低。分析乳腺癌患者甲狀腺功能低下的幾點(diǎn)原因：①腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1 及干擾素-γ抑制甲狀腺球蛋白合成與分泌；②腫瘤細(xì)胞對(duì)T4清除比率較高；③機(jī)體為減低機(jī)體能耗，延緩腫瘤細(xì)胞繁殖而采取的一種自我保護(hù)的機(jī)制[2]。

3.2 乳腺癌患者新輔助化療一周后甲狀腺功能降低的可能原因[3]

本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)4個(gè)療程的新輔助化療，患者的T3、T4、FT3 及FT4 水平均顯著降低，分析可能的以下幾點(diǎn)因素：(1)下丘腦-垂體-甲狀腺軸的部分功能被化療藥物抑制，進(jìn)而影響促甲狀腺激素釋放激素和TSH 的分泌；(2)甲狀腺組織血流速度較快，代謝較活躍，化療藥物容易在甲狀腺組織處聚集，影響甲狀腺的功能；

3.3 改善乳腺癌患者新輔助化療過(guò)程中甲狀腺功能降低的意義[4]

乳腺癌患者新輔助化療過(guò)程中多出現(xiàn)全身乏力、昏睡、體重下降及閉經(jīng)等癥狀，化療藥物影響甲狀腺的功能，導(dǎo)致甲狀腺功能低下[5]。關(guān)于新輔助化療導(dǎo)致甲狀腺功能低下的觀點(diǎn)在本研究中得到了進(jìn)一步證實(shí)。癌癥患者在化療期間出現(xiàn)甲狀腺功能降低，有可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此在化療過(guò)程中采取有效措施，改善患者的甲狀腺功能狀態(tài)，對(duì)提高患者的耐受性和預(yù)后的生活質(zhì)量有幫助[6]。

甲狀腺激素可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，新輔助化療藥物除殺傷腫瘤細(xì)胞外，其所致的甲狀腺功能降低將會(huì)使乳腺癌細(xì)胞停滯于G0 期，從而對(duì)新輔助化療的敏感性降低[7]。新內(nèi)分泌新輔助化療(內(nèi)分泌激素新輔助化療增敏療法)和仿絨毛膜細(xì)胞癌化學(xué)治療學(xué)(仿絨學(xué))假說(shuō)，即通過(guò)添加甲狀腺激素等內(nèi)分泌激素，改變患者新輔助化療期間的甲狀腺功能低下及內(nèi)分泌激素等不足的狀態(tài)，促使乳腺癌細(xì)胞增殖活躍，從而提高其新輔助化療敏感性，最終提高乳腺癌新輔助化療療效，該假說(shuō)已被Medical Hypotheses 雜志接收[7]。本研究顯示：新輔助化療期間甲狀腺功能明顯降低而在下一療程新輔助化療前甲狀腺功能又明顯恢復(fù)。新輔助化療所致甲狀腺功能低下雖為短期變化，但糾正該甲狀腺功能低下?tīng)顟B(tài)可能對(duì)患者生活質(zhì)量的改善及新輔助化療療效的提高具有重要臨床意義，本研究的病例數(shù)較少，尚需進(jìn)一步的基礎(chǔ)與臨床研究論證。

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【中圖分類(lèi)號(hào)】R737.9

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【文章編號(hào)】1009-6019(2015)15-0105-02