新型接枝聚合物Soluplus@的結(jié)構(gòu)性質(zhì)及在藥劑學(xué)中的應(yīng)用

The properties of novel grafting polymer Soluplusand its application in pharmaceutics

葉小強(qiáng)1，司俊仁1，李新月1，陳　錢2綜述，時(shí)念秋3*審?！?吉林醫(yī)藥學(xué)院：1.2011級(jí)藥物制劑本科班，2.2011級(jí)臨床醫(yī)學(xué)本科甲班，3.藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，吉林 吉林　132013)

·綜述·

新型接枝聚合物Soluplus@的結(jié)構(gòu)性質(zhì)及在藥劑學(xué)中的應(yīng)用

The properties of novel grafting polymer Soluplus@and its application in pharmaceutics

葉小強(qiáng)1，司俊仁1，李新月1，陳錢2綜述，時(shí)念秋3*審校(吉林醫(yī)藥學(xué)院：1.2011級(jí)藥物制劑本科班，2.2011級(jí)臨床醫(yī)學(xué)本科甲班，3.藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，吉林 吉林132013)

摘要：本文對(duì)新型接枝聚合物Soluplus@的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)進(jìn)行了介紹，并對(duì)以Soluplus@為載體材料制備難溶性藥物的固體分散體、聚合物膠束和緩釋微丸提高藥物的溶出速度及吸收進(jìn)行了總結(jié)，闡明了Soluplus@的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：接枝共聚物;Soluplus@;載體材料;固體分散體;聚合物膠束;緩釋微丸

聚合物已被廣泛應(yīng)用于紡織、制藥、化妝品、食品和表面處理等領(lǐng)域，在藥劑學(xué)中也有著重要的應(yīng)用。Soluplus@全名為聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，是德國(guó)巴斯夫公司于2009年開發(fā)的新型載體材料，是一種新型固體增溶劑，屬于非離子型表面活性劑。Soluplus@已被用于熱熔擠出法(HME)制備難溶性藥物固體分散體的載體材料。另外，Soluplus@也被用于緩釋微丸的輔料以及聚合物膠束的載體材料。但是，目前對(duì)于Soluplus@的研究還不夠深入，其作為藥用載體材料的性質(zhì)還有待于進(jìn)一步闡明，本文首先討論了接枝聚合物的合成方法，然后對(duì)新型接枝共聚物Soluplus@的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和應(yīng)用進(jìn)行了闡述，旨在拓寬新型接枝共聚物Soluplus@在藥劑學(xué)中的應(yīng)用范圍。

1接枝聚合物的介紹

接枝共聚物是由兩種不同的聚合物分子鏈分別組成骨架主鏈和接枝側(cè)鏈，其具有特殊的聚集特性、物理性能及加工性能，故其在生物醫(yī)學(xué)材料及新型材料的設(shè)計(jì)合成等方面有著很重要的應(yīng)用[1]。無(wú)論是天然高分子材料如淀粉、羊毛等，還是合成高分子材料如合成橡膠、合成纖維等，都可以對(duì)其進(jìn)行接枝處理，甚至一些無(wú)機(jī)材料如炭黑、金屬氧化物等都可以進(jìn)行接枝處理，以改變其性能滿足各種不同的應(yīng)用要求。因此接枝共聚已成為高分子材料改性的一種和重要手段。

1.1接枝共聚物的由來

1951年,在美國(guó)紐約召開的國(guó)際理論與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)年會(huì)(IUPAC)上，Smets等人提出了在含有聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和0.5%的過氧化苯甲酚酞溶液中，使醋酸在75 ℃聚合，所得產(chǎn)物是一種接枝共聚物。產(chǎn)物中既有醋酸乙烯在PMMA上的接枝共聚物，也有均聚物，所以是一種混合體系。這種混合物可以溶解在熱乙醇中，但是當(dāng)溫度下降時(shí)，其中的接枝共聚物會(huì)沉降而析出，所以可以通過改變溫度的方式使接枝共聚物從溶液中分離出來。

1.2接枝共聚物的合成方法

合成接枝共聚物的方法有很多，如熔融接枝、溶液接枝等，但常用的有以下三種方法：大分子單體法(Macromonomer)、接入接枝法(Grafting onto)、接出接枝法(Grafting from)。

1.2.1大分子單體法

即通過大分子單體均聚或者大分子單體與小分子單體共聚制備接枝共聚物。謝洪泉等[2]用端基帶有甲基丙烯酸酯的聚環(huán)氧乙烷大分子單體(PEO-MA)分別與小分子單體苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、丙烯酸甲酯(MA)溶液自由基共聚和，得到了三種具有不同主鏈結(jié)構(gòu)的以聚環(huán)氧乙烷(PEO)為支鏈的兩親性接枝嵌段共聚物，分別為PS-g-PEO、PMMA-g-PEO、PMA-g-PEO。此后通過這種辦法合成了很多接枝共聚物，但是這種辦法有諸多缺點(diǎn)，主要是大分子單體很難完全轉(zhuǎn)化及聚合物尺寸的控制比較困難，此外因?yàn)榇蠓肿訂误w不能完全轉(zhuǎn)化所以產(chǎn)物的分離提純比較麻煩，常需從產(chǎn)物中分離出未轉(zhuǎn)化的大分子單體。

1.2.2接入接枝法

即通過偶合的方法讓聚合物的端基官能團(tuán)與微粒表面活性基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，將聚合物接枝到微粒表面，故此法又稱為偶合接枝法。杜瑞奎[3]等以1,4二氯甲氧基丁烷使聚砜(PSF)的氯甲基化，再以Na2CO3作縛酸劑使氯甲基化聚砜(CMPSF)的氯甲基和聚乙二醇單甲醚(PEGME)的端羥基發(fā)生親核取代反應(yīng)，將聚乙二醇偶合接枝在聚砜側(cè)鏈上制得了接枝共聚物PSF-g-PEG。此法的優(yōu)點(diǎn)在于主鏈和側(cè)鏈?zhǔn)欠謩e合成的，故其結(jié)構(gòu)明確;缺點(diǎn)是主鏈和支鏈間的空間位阻效應(yīng)及擴(kuò)散效應(yīng)導(dǎo)致未反應(yīng)的側(cè)鏈即接枝鏈很難接入到主鏈的活性反應(yīng)位點(diǎn)上，使得接枝反應(yīng)的效率相對(duì)較低，而接入主鏈的側(cè)鏈的數(shù)目增多會(huì)導(dǎo)致體系無(wú)序程度減小，且由于這種方法也存在反應(yīng)不完全的問題，所以也會(huì)存在跟大分子單體法相似的分離提純的問題。

1.2.3接出接枝法

此法先設(shè)計(jì)合成結(jié)構(gòu)明確的主鏈(活性聚合技術(shù))，再將主鏈功能化使主鏈上帶有能進(jìn)一步反應(yīng)的基團(tuán)。汪劍等[4]采用含雙鍵的偶聯(lián)劑C-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷(MPS)對(duì)硅膠微粒進(jìn)行表面改性,將可聚合雙鍵先引入微米級(jí)硅膠表面,制備了表面帶有羧基的功能接枝微粒SiO2-g-PMAA。這種這種方法可以合成接枝密度高、主鏈及側(cè)鏈均為窄分布的接枝共聚物，而其最大的優(yōu)點(diǎn)在于沒有前兩種方法中存在的終產(chǎn)物分離提純困難的問題，因?yàn)槠潴w系中只有終產(chǎn)物一種聚合物。

2新型接枝共聚物Soluplus@的化學(xué)結(jié)構(gòu)及性質(zhì)

2.1Soluplus@的產(chǎn)生背景與化學(xué)結(jié)構(gòu)

HME是用于制備固體分散體的重要方法，但由于HME對(duì)輔料的要求比較高，需要輔料具有合適的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)、高熱穩(wěn)定性、無(wú)毒性及對(duì)機(jī)體無(wú)刺激性等特點(diǎn)，而現(xiàn)今已有的輔料只有極少數(shù)符合這些條件。德國(guó)BASF公司依據(jù)HME的這些要求于2009年推出了Soluplus@——一種專用于HME制備固體分散體的載體材料。Soluplus@全名為聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。具體化學(xué)式見圖1。

2.2Soluplus@的性質(zhì)

曇點(diǎn)(cloud point)，即聚氧乙烯型非離子表面活性劑溶液在加熱升溫時(shí)出現(xiàn)表面活性劑析出(溶解度下降)、出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象時(shí)的溫度，又稱濁點(diǎn)。流變性即材料在外力作用下表現(xiàn)出流動(dòng)與變形的特性，聚合物的加工過程如化纖紡絲、塑料成型等都離不開聚合物的流動(dòng)與變形。液體在流動(dòng)時(shí)，在其分子間產(chǎn)生內(nèi)摩擦的性質(zhì)，稱為液體的黏性，黏性的大小用黏度表示，是用來表征液體性質(zhì)相關(guān)的阻力因子。Hughey JR等[5]對(duì)Soluplus@的曇點(diǎn)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，取1% Soluplus@(w/v)在不同類型的介質(zhì)、不同pH值、不同離子強(qiáng)度的條件下測(cè)定Soluplus@曇點(diǎn)的變化情況，并以透光率為50%時(shí)的溫度為曇點(diǎn)。結(jié)果分析得出：Soluplus@在水中(不含任何無(wú)機(jī)鹽)的曇點(diǎn)為36 ℃，加入無(wú)機(jī)鹽后，Soluplus@的曇點(diǎn)發(fā)生了不同程度的增大或減?。寒?dāng)加入KI和HCl后，Soluplus@的曇點(diǎn)逐漸增大，并與離子強(qiáng)度成正比；當(dāng)加入K2CO3和K2SO4后，Soluplus@的曇點(diǎn)逐漸減小，并與離子強(qiáng)度成反比。結(jié)果如圖2[測(cè)試的介質(zhì)包括：HCl(-)、K2SO4(×)、KHCO3(▲)、KH2PO4(■)、KCl(◆)、K2CO3(●)、KI(*)]。

進(jìn)一步對(duì)Soluplus@的黏度進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，取20%的Soluplus@溶液在不同類型的介質(zhì)及不同濃度的條件下研究了其黏度的變化情況。結(jié)果分析得出：當(dāng)加入所測(cè)試的介質(zhì)后，Soluplus@的黏度均逐漸增大，在濃度相同時(shí)以K2SO4的變化最快，K2CO3稍慢，KCl最慢；當(dāng)加入的介質(zhì)相同時(shí)，隨著濃度的增大，其黏度逐漸增大，即介質(zhì)相同時(shí)Soluplus@的黏度與濃度成正比。結(jié)果如圖3[所測(cè)試的介質(zhì)為K2SO4(×)、K2CO3(●)、KH2PO4(■)、KHCO3(▲)、KCl(◆)]。

3Soluplus@的應(yīng)用

3.1作為固體分散體的載體

固體分散體(Solid dispersion，SD)是指將藥物以分子態(tài)、無(wú)定型態(tài)或結(jié)晶聚集體的形式，高度分散在水溶性、腸溶性或難溶性溶液載體中[6]。是制劑技術(shù)中提高難溶性藥物的溶解度、溶出度和生物利用度的有效手段[7]。難溶性藥物以分子、無(wú)定型或者微晶狀態(tài)分散在水溶性載體中，可減小藥物粒徑或改變藥物的物理狀態(tài)，增加潤(rùn)濕性和溶出度[8-9]。常用的固體分散技術(shù)有熔融法、溶劑蒸發(fā)法、溶劑-熔融法、超臨界CO2萃取法和HME等[10]。

圖 1Soluplus@化學(xué)結(jié)構(gòu)式圖 2不同類型的介質(zhì)、不同pH值、不同離子強(qiáng)度對(duì)Soluplus@曇點(diǎn)的影響圖 3不同類型、不同濃度介質(zhì)對(duì)20%的Soluplus@溶液黏度的影響

陳玉紅等[11]采用熔融法制備了艾拉莫得(T-614)的固體分散體，其將T-614和Soluplus@按1∶5的比例混合，然后在160℃的油浴鍋中不斷攪拌使之熔融，待熔融之后用冰水使之溫度驟降，可得到微黃半透明的塊狀物，將其粉碎后過五號(hào)篩，再將其與PC-10、MCC302、MCC802和CMS-Na混勻，加入潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂和微粉硅膠，混勻之后用適當(dāng)?shù)膲毫χ苯訅浩z測(cè)溶出度。結(jié)果表明T-614在30min時(shí)累積溶出百分率為52%左右[12]，比市售普通片要高，表明以Soluplus@為載體制備的固體分散體有增加溶解度的效果。

黃健等[12]以Soluplus@作為載體，采用熱熔擠出技術(shù)制備普羅布考固體分散體，并對(duì)其溶解度、平衡溶出度以及在大鼠體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為進(jìn)行了試驗(yàn)和評(píng)價(jià)；結(jié)果表明，以普羅布考∶Soluplus@比例為1∶3(w/w)制得的固體分散體，30 min時(shí)的體外累積溶出率為97%，此結(jié)果表明僅需3倍于藥物用量的Soluplus@所起的增溶效果比較明顯，而采用溶劑法制備的話則需要9倍于藥物用量的Soluplus@才能制成相應(yīng)的固體分散體[13]。結(jié)合差示掃描量熱和粉末X-射線衍射的結(jié)果分析表明,藥物主要以分子狀態(tài)分散于固體分散體中。在大鼠體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究表明，普羅布考固體分散體的最大血藥濃度(Cmax)和口服生物利用度(AUC0→t)是其原藥的3.26倍和3.02倍，說明將普羅布考制成以Soluplus@為載體的固體分散體能顯著提高其口服生物利用度。

無(wú)定型固體分散體是藥物以分子形式不規(guī)則地分散在無(wú)定型載體材料中形成的一種固體分散體類型。由于藥物是以分子的形式分散，所以幾乎在所有條件下均能產(chǎn)生比藥物結(jié)晶體更快的溶出速率。由于高的吉布斯自由能，故無(wú)定型制劑可以作為一種很有效的提高生物利用度的方法[14]。Hanpin Lim等[15]以Soluplus@為載體材料，將阿托伐他汀鈣與Soluplus@按不同的比例制備成固體分散體，并對(duì)阿托伐他汀鈣固體分散體的藥物含量及其在大鼠體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)等進(jìn)行了初步實(shí)驗(yàn)研究。理化分析表明，阿托伐他汀鈣是以無(wú)定形的形式存在于固體分散體中，且在阿托伐他汀鈣∶Soluplus@為2∶8時(shí)阿托伐他汀鈣固體分散體的溶出速率最高。在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果分析表明，按藥物∶載體為2∶8的比例制備的固體分散體顯著改善了阿托伐他汀的口服生物利用度。

3.2作為緩釋微丸的載體

微丸是直徑約1 mm、一般小于2.5 mm的球狀制劑，是具有代表性的多單元型給藥系統(tǒng)。其具有生物利用度高，釋藥穩(wěn)定，載藥范圍廣(可從1%～95%以上)，易制成緩、控釋制劑，外形美觀及流動(dòng)性好等特點(diǎn)[16]。根據(jù)緩控釋微丸的組成結(jié)構(gòu)及釋藥機(jī)制不同可以分為骨架微丸、膜孔微丸、骨架技術(shù)與膜控技術(shù)相結(jié)合制備而成的微丸三種類型[17]。

張怡等[18]制備了硝苯地平-Soluplus@的固體分散體，硝苯地平與Soluplus@的比例為1∶1。再取處方量的微晶纖維素(MCC)和硝苯地平-Soluplus@(1∶1)等輔料，以純化水為潤(rùn)濕劑制作軟材。在適宜條件下制備含藥15%的硝苯地平微丸，將所得微丸在適宜條件下干燥一段時(shí)間后過篩，可以得到16至30目篩的微丸備用。再取MCC，羥丙甲纖維素(HPMCK4M)，低取代羥丙纖維素(L-HPC),微粉硅膠和硝苯地平微丸適量，采用旋壓式壓片機(jī)壓片，并根據(jù)相關(guān)資料確定片劑的規(guī)格，然后測(cè)定其釋藥速率，同時(shí)測(cè)定采用物理混合法制得的混合物的溶出度。結(jié)果表明，在相同時(shí)間內(nèi)以Soluplus@為載體制備的固體分散體的溶出速率明顯高于物理混合物。

3.3作為膠束的載體

膠束(micelles)亦稱膠團(tuán)，是過量的表面活性劑在水中自由組裝形成的膠體溶液，屬于熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)[19]。聚合物膠束具有載藥范圍廣、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、組織滲透性好、能使藥物有效到達(dá)靶點(diǎn)及在體內(nèi)的滯留時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，是很有發(fā)展前景的藥物載體[20]，目前基于聚合物膠束為載體治療癌癥或其他疾病的藥物已經(jīng)上市或處于臨床試驗(yàn)階段[21]。

于恩江等[22]制備了以Soluplus@為載體的大黃素的載藥膠束，取大黃素和Soluplus@溶于丙酮中，通過磁力攪拌使其完全溶解并揮去有機(jī)溶劑，再加入1%的泊洛沙姆407(F127)的水溶液磁力攪拌一段時(shí)間后得到大黃素聚合物膠束(Emo-PMs)。并對(duì)其載藥量及體外釋藥特性等進(jìn)行了考察，同時(shí)考察了大黃素原料藥體外釋藥特性，結(jié)果分析表明其平均載藥量為(4.51±0.72)%；大黃素原料藥在48 h內(nèi)釋放度達(dá)到94.50%，而Emo-PMs在48 h內(nèi)釋放度僅為33.42%，有明顯的緩釋作用，即說明Soluplus@聚合物膠束適合作為緩釋制劑的載體。

4結(jié)語(yǔ)

最近幾年，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，一些具有特殊結(jié)構(gòu)的接枝共聚物的合成設(shè)計(jì)有了突破性的進(jìn)展，一些新型合成技術(shù)的發(fā)展使得接枝共聚物的微觀形態(tài)等方面有了更為精細(xì)的調(diào)整，擴(kuò)展了高分子材料的研究領(lǐng)域。隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，新型高分子材料領(lǐng)域?qū)?huì)進(jìn)一步拓展。在藥學(xué)和材料學(xué)科的不斷發(fā)展中，Soluplus@在藥劑學(xué)中的應(yīng)用將會(huì)更加廣泛，其不僅可以作為藥物的載體材料，也會(huì)在其他的領(lǐng)域中發(fā)揮其長(zhǎng)處。

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文章編號(hào)：1673-2995(2015)05-0368-05

中圖分類號(hào)：R944

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

基金項(xiàng)目：吉林醫(yī)藥學(xué)院2014年度吉林省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃資助項(xiàng)目.

作者簡(jiǎn)介：葉小強(qiáng)(1992-)，男(漢族)，本科在讀.

通訊作者：時(shí)念秋(1981-)，男(漢族)，講師，博士.

(收稿日期：2014-10-11)