RGD肽抗腫瘤機(jī)制及進(jìn)展

The antitumor mechanism and progress of RGD peptide

管簫玉1,李慶偉1,2*,王繼紅1,2*(遼寧師范大學(xué):1.生命科學(xué)學(xué)院;2.七鰓鰻研究中心，遼寧 大連　116029)

·綜述·

RGD肽抗腫瘤機(jī)制及進(jìn)展

The antitumor mechanism and progress of RGD peptide

管簫玉1,李慶偉1,2*,王繼紅1,2*(遼寧師范大學(xué):1.生命科學(xué)學(xué)院;2.七鰓鰻研究中心，遼寧 大連116029)

摘要：近年來(lái)，癌癥嚴(yán)重影響了人類的健康與生活。研發(fā)一種能夠靶向有效的治療腫瘤細(xì)胞而又不引起相關(guān)副作用的抗腫瘤藥物已成為人類面臨的重大挑戰(zhàn)。隨著研究的深入，已經(jīng)證明精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp,RGD)肽作為整合素與其配體相互作用的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，有望成為有效的抗腫瘤治療靶向藥物。整合素具有在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的特點(diǎn)，其與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白相結(jié)合，能夠介導(dǎo)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。而整合素與ECM的識(shí)別位點(diǎn)就是RGD序列。迄今為止在人體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)67種蛋白質(zhì)中含有RGD模體序列，其中包含纖維蛋白原、玻連蛋白、層黏連蛋白等ECM蛋白。這些ECM蛋白通過(guò)RGD序列位點(diǎn)與整合素結(jié)合，從而引起細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的黏附、遷移、浸潤(rùn)和增殖等一系列生理行為。而外源RGD肽可以競(jìng)爭(zhēng)性拮抗ECM與整合素的結(jié)合，因此這些RGD肽在腫瘤的診斷與治療上發(fā)揮著極其重要的作用。本篇文章主要論述了RGD肽及其衍生物的抗腫瘤機(jī)制及其研究的進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：RGD；整合素；腫瘤細(xì)胞

如今，癌癥的發(fā)病率和死亡率明顯增高。在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附是引起侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，整合素作為細(xì)胞黏附分子家族的重要成員，在這一過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用。整合素與配體間相互作用的識(shí)別位點(diǎn)為精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp,RGD)，因此RGD序列對(duì)腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)以及腫瘤細(xì)胞之間的黏附起了關(guān)鍵作用[1]。外源性RGD肽可以競(jìng)爭(zhēng)性拮抗整合素與其配體的結(jié)合，因此有望發(fā)展成新型靶向抗腫瘤藥物。下面就RGD肽與整合素相互作用機(jī)制及其抗腫瘤研究進(jìn)展做一綜述。

1RGD肽背景介紹

RGD序列由精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸組成，廣泛存在于細(xì)胞外基質(zhì)蛋白中。其作為整合素與其配體相互作用的識(shí)別位點(diǎn)可以與11種整合素特異性的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間以及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的黏附、遷移、浸潤(rùn)和增殖等一系列生理行為。

此外有些RGD模體還存在于吸血?jiǎng)游锿僖合俜置谖镏小４嬖谟谖獎(jiǎng)游锿僖合僦械腞GD模體蛋白被統(tǒng)稱為RGD毒素蛋白。RGD毒素肽以其特有的RGD模體與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的RGD序列競(jìng)爭(zhēng)性的與整合素結(jié)合，從而抑制整合素的信號(hào)通路,阻止細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附、遷移等,達(dá)到了抗腫瘤目的。

2整合素家族

整合素家族是由α亞基和β亞基所組成的異源二聚體，其是由很多結(jié)構(gòu)和功能相類似的蛋白質(zhì)所組成的一類膜受體家族。其迄今為止已發(fā)現(xiàn)20種α亞基和11種β亞基[2]，它們按照不同的組合方式構(gòu)成20多種整合素。整合素的受體特異性是由α亞基和β亞基共同決定的，其中幾乎一半的整合素受體如：αvβ3、αvβ5、αvβ1整合素亞型通過(guò)RGD三肽與各種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如：纖連蛋白、玻連蛋白和膠原蛋白等結(jié)合，介導(dǎo)著細(xì)胞的黏附[3]、遷移、增殖、分化、凋亡和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。

整合素在正常細(xì)胞、正常血管上皮和內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)量較少，而在膀胱癌、骨肉瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及成神經(jīng)細(xì)胞瘤[4]等多種實(shí)體腫瘤的細(xì)胞表面的表達(dá)量較高。此外在腫瘤組織的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞上同樣有著較高的表達(dá)量[5]，證明了整合素在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、侵襲以及血管新生過(guò)程中的重要性，因此在抗腫瘤新興藥物的研發(fā)過(guò)程中整合素受體已成為重要的靶點(diǎn)。

整合素與其配體間相互作用的識(shí)別位點(diǎn)為RGD，因此外源性RGD肽對(duì)腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)以及腫瘤細(xì)胞之間的黏附起到了競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用和靶向運(yùn)輸作用。近年來(lái)隨著對(duì)RGD肽的深入研究，已有資料證明RGD肽不但能夠競(jìng)爭(zhēng)性的與整合素的受體結(jié)合，阻止腫瘤細(xì)胞的黏附和轉(zhuǎn)移，而且還能直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，因此RGD肽在治療腫瘤方面有著較好的應(yīng)用前景。如圖1所示為整合素與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用示意圖。

圖 1　整合素與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的圖解

3RGD肽及其衍生物在腫瘤治療中的應(yīng)用

3.1當(dāng)前腫瘤治療方法的弊端

腫瘤的監(jiān)測(cè)、診斷和治療已成為當(dāng)今社會(huì)醫(yī)療保健中一個(gè)極其重要的主題，一種理想的有效治療癌癥的藥物不僅要完全的除去腫瘤細(xì)胞，還要阻止腫瘤細(xì)胞向正常組織細(xì)胞中擴(kuò)散和侵襲。當(dāng)前，臨床中治療腫瘤的方法包括外科手術(shù)治療法、化學(xué)療法、放射療法以及免疫療法。由于這些治療方法本身的局限性，在對(duì)于高侵襲性和高轉(zhuǎn)移性的腫瘤細(xì)胞的治療中通常是失敗的。放射療法可以損壞臨近的健康的組織?；瘜W(xué)療法由于高劑量的藥物注射，可能導(dǎo)致患者全身系統(tǒng)發(fā)生紊亂而引起一系列的副作用。如：紫杉醇(PTX)，在臨床上已被用于多種癌癥的治療。但是同時(shí)其也引起了過(guò)敏性反應(yīng)、骨髓抑制以及神經(jīng)毒等一系列的副作用[6]；阿霉素(DOX)在被用于癌癥的化療過(guò)程中導(dǎo)致心臟中毒[7]。此外在治療的過(guò)程中由于身體本身的化學(xué)抵抗力，有些化學(xué)療法對(duì)于腫瘤的治療是無(wú)效的，如吉西他濱對(duì)于胰腺癌的治療[8]。

3.2通過(guò)整合素配體靶向治療腫瘤細(xì)胞

根據(jù)腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)的特征，過(guò)表達(dá)多種腫瘤細(xì)胞的受體，以區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常的生理細(xì)胞。由于配體能夠優(yōu)先識(shí)別受體，根據(jù)這一特性，能夠引導(dǎo)抗腫瘤分子選擇性的與腫瘤細(xì)胞結(jié)合以達(dá)到治療腫瘤細(xì)胞的目的。

已有研究證明幾種整合素受體的亞型在細(xì)胞黏附、細(xì)胞遷移、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及細(xì)胞活性等方面有著至關(guān)重要的作用，且這些整合素受體在腫瘤細(xì)胞中是高表達(dá)的。因此將能夠識(shí)別整合素受體的配體與藥物或藥物載體系統(tǒng)結(jié)合以達(dá)到靶向的治療腫瘤細(xì)胞目的。由于RGD是整合素受體與其配體的識(shí)別位點(diǎn)，因此RGD已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于靶向治療腫瘤細(xì)胞過(guò)程中藥物傳輸?shù)妮d體。

通過(guò)藥物傳輸靶向的結(jié)合腫瘤細(xì)胞能夠克服傳統(tǒng)治療方法的局限性[9]，在腫瘤治療方面有著較好的應(yīng)用前景。這種方法能夠有目的性的特異的引導(dǎo)抗腫瘤藥物與腫瘤細(xì)胞結(jié)合而不干擾正常的組織器官，減少了藥物與正常組織之間不明確的反應(yīng)，進(jìn)而減少了與之相關(guān)的副作用的發(fā)生。其還可以在疾病組織區(qū)域定點(diǎn)釋放藥物，提高了疾病組織部位的藥物濃度，減少了藥物注射量，進(jìn)而減少了潛在的化學(xué)藥物抗性。

由整合素介導(dǎo)的細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的相互作用，特別是與纖連蛋白的作用能夠誘導(dǎo)大量的MMPS的產(chǎn)生和激活。整合素作為細(xì)胞表面受體家族，在細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞間起著重要的調(diào)節(jié)作用，其中整合素αvβ3亞型在這一過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。有研究表明甲狀腺激素能夠通過(guò)與位于αvβ3整合素上RGD識(shí)別位點(diǎn)附近的幾個(gè)分散的受體相互作用，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和MMP-9的活化[10]。而這一過(guò)程可以通過(guò)RGD肽破壞甲狀腺激素與整合素之間的信號(hào)通路，阻止甲狀腺激素與整合素的相互作用抑制MMP-9的活化,最終抑制了多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲。

RGD模體除廣泛存在于細(xì)胞外基質(zhì)中外，還存在于吸血?jiǎng)游锿僖合俜置谖镏?。存在于吸血?jiǎng)游锿僖合僦械腞GD模體蛋白被統(tǒng)稱為RGD毒素蛋白?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)蛇毒[11]、蜱[12]、水蛭[13]、牛氓[14]及七鰓鰻[15]毒液或唾液腺分泌物中含有RGD毒素蛋白，這類蛋白能夠憑借其蛋白序列上特有的RGD序列與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的RGD序列競(jìng)爭(zhēng)性與腫瘤細(xì)胞或新生血管內(nèi)皮細(xì)胞表面高表達(dá)的整合素結(jié)合，從而抑制細(xì)胞外信號(hào)通過(guò)整合素向細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤或血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移及浸潤(rùn)[16]。

3.3RGD肽及其衍生物對(duì)血管新生的抑制作用

傳統(tǒng)上治療腫瘤的方法是集中摧毀腫瘤細(xì)胞和組織，近年來(lái)靶向抑制腫瘤供血系統(tǒng)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)的治療方法取得了很大的進(jìn)步。眾所周知，正常情況下沒(méi)有新生血管供給養(yǎng)料，腫瘤細(xì)胞是不能夠生長(zhǎng)的，因此供血系統(tǒng)在腫瘤組織的生長(zhǎng)、擴(kuò)散過(guò)程中是十分重要的，因此有效的抑制腫瘤血管的新生能夠應(yīng)用于腫瘤的治療。目前一些能夠靶向治療腫瘤供血系統(tǒng)的藥物已被研發(fā)，并獲得了臨床上的驗(yàn)證。這些藥物不但能夠直接作用于新生血管，而且與傳統(tǒng)抗腫瘤的方法或藥物結(jié)合使用，能夠提高腫瘤的治愈率。

血管新生是毛細(xì)血管長(zhǎng)出的新的分支或是在已經(jīng)存在的血管周圍形成新的血管的過(guò)程。血管新生在生物體的傷口愈合以及生殖周期等正常生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。但同時(shí)血管新生與一些病理學(xué)過(guò)程密切相關(guān)，如炎癥的發(fā)生、腫瘤的生長(zhǎng)與代謝等。據(jù)報(bào)道,腫瘤區(qū)域的血管與正常組織的血管在結(jié)構(gòu)功能以及分子水平上都有著明顯的差異[17],且腫瘤區(qū)域的血管密度是正常區(qū)域血管密度的50～200倍，因此血管新生已成為癌細(xì)胞生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移到其他組織器官的途徑。而進(jìn)一步研究血管新生的作用機(jī)制以及開(kāi)發(fā)有效的抑制血管新生的藥物已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。血管新生與大量的細(xì)胞因子有關(guān)，如：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、人堿性成纖維生長(zhǎng)因子(bFGF)以及白介素-8等(IL-8)[18]。

在蛋白質(zhì)參與的血管新生的過(guò)程中整合素具有重要的作用。其能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞向細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行黏附與遷移、調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用以及細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[19]等。整合素主要通過(guò)其上的依賴金屬離子的吸附位點(diǎn)(MIDAS)作為其與配體主要的結(jié)合位點(diǎn)。整合素亞基中α5β1和αⅡbβ3能夠識(shí)別RGD三肽的內(nèi)源性配體。許多研究小組對(duì)RGD肽的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察研究，發(fā)現(xiàn)整合素能夠特異高效地與RGD肽結(jié)合,是與RGD肽的分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的。因此通過(guò)人工設(shè)計(jì)合成含有RGD序列的多肽或是模擬肽作為整合素特異性的配體與整合素結(jié)合，抑制整合素的信號(hào)通路。

西侖吉肽(Cilengitide)是一種人工合成的循環(huán)RGD肽，分子式為c[RGDf(N-Me)V]。西侖吉肽作為抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管生成抑制劑，目前已經(jīng)進(jìn)入到第三期的臨床試驗(yàn)中[20]。該肽作為體內(nèi)αvβ3整合素的配體，對(duì)αvβ3整合素具有高度的親和性和選擇性，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該肽單獨(dú)使用時(shí)能較好抑制黑色素瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)，當(dāng)與放射療法或是其他抗腫瘤藥物共同使用時(shí)腫瘤的治療得到了明顯的提高。

(RGD)3-tTF是另一種人工合成的含有RGD序列的融合蛋白，作者將3個(gè)串聯(lián)的RGD肽作為tTF的載體使(RGD)3-tTF融合蛋白表達(dá),以檢測(cè)這種可溶蛋白是否能夠特異高效的與結(jié)腸癌腫瘤新生血管結(jié)合[21]。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明這種融合蛋白在裸鼠模型的結(jié)腸癌腫瘤血管上高表達(dá)，并且能夠與腫瘤血管中的αvβ3整合素結(jié)合，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的衰退。

利用整合素在腫瘤細(xì)胞新生血管中表達(dá)量較高這一特點(diǎn)將RGD肽用放射性標(biāo)記對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行核顯像，可以對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行定位以及早期的診斷和治療。有文獻(xiàn)報(bào)道由于環(huán)狀RGD肽在穩(wěn)定性、抑制性以及親和性方面都優(yōu)于線性RGD肽[22]，所以作者合成了含有2個(gè)二硫鍵的環(huán)狀9肽CDCRGDCKC(RGD-4CK),并且采用直接標(biāo)記的方法,用99mTc標(biāo)記作為αvβ3特異性受體的放射性配體，以探究RGD-4CK對(duì)實(shí)體腫瘤診斷的可行性。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明99mTc擁有較好的放射化學(xué)性質(zhì),體內(nèi)穩(wěn)定性較高,并且具有比較理想的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)。雖然RGD肽作為配體在抑制腫瘤以及腫瘤血管新生方面取得了較好的效果，但是其作用機(jī)制尚未完全解決。

3.4RGD肽相關(guān)的腫瘤的診斷與治療

基因治療是將一個(gè)治療的基因“捆綁”在載體上，然后將載有治療基因的載體感染腫瘤細(xì)胞，使治療基因能夠靶向進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而破壞殺死腫瘤細(xì)胞。由于腫瘤區(qū)的新生血管組織高表達(dá)αvβ3整合素[23]，可將整合素αvβ3作為基因治療的靶點(diǎn)，利用RGD肽能夠與整合素αvβ3結(jié)合的屬性，將RGD肽作為靶向分子與載體結(jié)合，構(gòu)建靶向腺病毒載體[24]感染腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)受到影響，腫瘤的血管新生得到阻滯，最終達(dá)到藥物治療的目的。

腫瘤細(xì)胞的遷移需要基質(zhì)金屬蛋白酶水解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮著主要作用的是基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)。因此MMP-9的抑制劑為抗腫瘤開(kāi)辟了新的途徑。有研究證明甲狀腺激素能夠通過(guò)與αvβ3整合素的相互作用誘導(dǎo)MMP-9的活化。由于甲狀腺激素與αvβ3整合素的結(jié)合位點(diǎn)位于RGD肽識(shí)別位點(diǎn)的附近，所以用RGD肽綁定甲狀腺激素使得αvβ3整合素發(fā)生別構(gòu)調(diào)節(jié)，阻礙MMP-9的活化，進(jìn)而阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。能夠抑制MMPS活性的還包括巴馬司他(BB-94)、普林司他(AG-3340)和馬馬司他(BB-2516)等[25]，目前已經(jīng)進(jìn)入到臨床前期的研究階段。

如今，RGD分子影像技術(shù)已廣泛的應(yīng)用于腫瘤的檢測(cè)與治療中，這種方法是將RGD肽用不同種類的放射性核素進(jìn)行標(biāo)記以顯像腫瘤部位。其對(duì)于腫瘤細(xì)胞的靶向作用已在正常的動(dòng)物體內(nèi)得到驗(yàn)證[26]。此外64Cu、68Ga、125I、131I、18F、99mTc、125I、188Re、111In和90Y等多種放射性核素對(duì)RGD肽進(jìn)行標(biāo)記已成為應(yīng)用前景良好的αvβ3受體的顯像劑。利用受體和配體之間相互作用具有較高的特異性、較高的親和性以及較高的選擇性等優(yōu)點(diǎn)，使其與腫瘤細(xì)胞上的整合素受體特異性結(jié)合將腫瘤部位標(biāo)記，這種技術(shù)已經(jīng)在多種荷瘤動(dòng)物模型上獲得成功[27]。

4RGD肽衍生物及其展望

RGD序列作為整合素與整合素配體的作用位點(diǎn)，在腫瘤的診斷與治療上發(fā)揮著極其重要的作用，RGD肽單獨(dú)作用時(shí)可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡，與其他抗腫瘤藥物或方法共同使用時(shí)能夠增加腫瘤的治療效果。此外，RGD肽作為靶向治療腫瘤細(xì)胞過(guò)程中的藥物傳輸載體，提高了腫瘤部位藥物劑量的濃度，可以在低劑量藥物濃度下發(fā)揮抗腫瘤的作用，減少了傳統(tǒng)治療方法對(duì)人體產(chǎn)生的負(fù)面作用。人工改造的RGD肽極大的減少了對(duì)人體不良反應(yīng)的發(fā)生，增強(qiáng)了抗腫瘤的治療效果。而且一系列人工合成的RGD肽已應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，并取得了較好的抗腫瘤生長(zhǎng)、遷移、侵襲以及血管新生的效果。在基因治療方面，RGD肽還可以用于對(duì)腺病毒的結(jié)構(gòu)改造上，通過(guò)改造后的腺病毒對(duì)腫瘤細(xì)胞有更好的選擇性和轉(zhuǎn)染性，能夠更有效的治療腫瘤細(xì)胞。放射性核素標(biāo)記的RGD肽，作為腫瘤細(xì)胞的顯像劑，也有較好的應(yīng)用前景。這一方法利用RGD肽與αvβ3整合素能夠高特異性結(jié)合的特點(diǎn)，將腫瘤細(xì)胞與帶有放射性核素標(biāo)記的RGD肽結(jié)合，使腫瘤部位能夠顯像出來(lái)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)測(cè)和預(yù)防有著積極的作用。光學(xué)成像使腫瘤生長(zhǎng)、遷移等過(guò)程更加形象化，深入了解了腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制。對(duì)于腫瘤前期的診斷與治療有著較好的應(yīng)用前景，對(duì)抗腫瘤藥物的研發(fā)有積極的作用。

RGD肽及其衍生物在抗腫瘤藥物研究方面有著較好的應(yīng)用前景，相信隨著研究的深入有望為我國(guó)抗腫瘤藥物研發(fā)提供一類抗腫瘤候選新藥，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

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文章編號(hào)：1673-2995(2015)05-0361-03

中圖分類號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

基金項(xiàng)目：國(guó)家863項(xiàng)目(SS2014AA091602)，國(guó)家自然科學(xué)基金(30770297)，國(guó)家海洋公益性行業(yè)科研專項(xiàng)(2013050165)，大連市重大科技攻關(guān)項(xiàng)目(2013E11SF056,2014E12SF057).

作者簡(jiǎn)介：管簫玉(1989-),女(滿族)，碩士在讀.

通訊作者：李慶偉(1955-)，男(漢族)，教授，博士. 王繼紅(1966-)，女(漢族)，教授，博士.

(收稿日期：2015-05-11)