非酒精性脂肪性肝病患者胰島素抵抗與血清鐵蛋白、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的關(guān)系

劉志平，張金華

武漢市漢口醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢430000

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，大量研究表明，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)與NAFLD密切相關(guān)。IR 可導(dǎo)致肝臟脂肪沉積、脂質(zhì)過氧化，使肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，還通過慢性微炎癥狀態(tài)，激活免疫細(xì)胞，釋放大量炎性介質(zhì)致使肝臟損害［1］。血清鐵及鐵蛋白(serum ferritin，SF)是反映機(jī)體鐵負(fù)荷的指標(biāo)，在血色病患者中，鐵負(fù)荷水平升高可導(dǎo)致肝臟損害。而在未合并血色病的NAFLD 患者體內(nèi)，SF 水平升高則與肝組織病理損傷程度存在相關(guān)性［2］。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transferase，GGT)水平升高在NAFLD 患者中也較為常見，GGT 水平升高增加了NAFLD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［3］。本研究通過觀察NAFLD 患者HOMA-IR、SF、GGT 及血脂的變化，旨在探討IR 與SF、GGT 及血脂的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013 年6 月-2014 年6 月在武漢市漢口醫(yī)院就診的NAFLD 患者108 例，男55 例，女53 例，平均年齡(55.43 ±7.15)歲。NAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010 年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會《非酒精性脂肪性肝病診療指南》的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、Wilson 病、藥物性肝損傷者;(2)肝臟惡性腫瘤、肝膿腫和膽道疾病;(3)合并高血壓病、糖尿病、嚴(yán)重心、腎功能不全者。另選取80 名健康體檢者作為對照組，男41 例，女39 例，平均年齡(54.69 ±6.82)歲。兩組性別、年齡相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 一般指標(biāo)檢測:所有受試者測量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。血壓檢測:研究對象靜坐15 min 以上，采用常規(guī)袖套水銀血壓計(jì)測量3 次，每次間隔5 min，取平均值。

1.2.2 血液指標(biāo)測定:所有受試者禁食10 h 以上于次日晨起抽取靜脈血標(biāo)本，采用全自動生化分析儀檢測TG、Tc、LDL-c、HDL-c、ALT、AST 及GGT 水平。采用化學(xué)發(fā)光法測定SF 水平。葡萄糖氧化酶法測定FPG 水平，放免法測定FINS 水平;穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用±s 表示，兩組間數(shù)據(jù)比較采用成組資料t 檢驗(yàn)，多因素分析采用Pearson 相關(guān)分析、偏相關(guān)分析及多元逐步回歸分析，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間各指標(biāo)比較 NAFLD 組與對照組比較，年齡、血壓(SBP 和DBP)、Tc、ALT、AST 及FPG 等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);NAFLD 組BMI、TG、LDLc、GGT、SF、FINS 及HOMA-IR 水平均高于對照組，HDL-c 低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，見表1)。

表1 兩組指標(biāo)比較(±s)Tab 1 Comparison of clinical indexes between two groups (±s)

表1 兩組指標(biāo)比較(±s)Tab 1 Comparison of clinical indexes between two groups (±s)

NAFLD 組(n=108) 對照組(n=80) t 值 P值55.43 ±7.15 54.69 ±6.82 0.715 0.476 BMI(kg/m2) 23.55 ±2.54 21.99 ±2.58 4.139 0.000 SBP(mmHg) 123.51 ±9.36 121.72 ±9.58 1.284 0.203 DBP(mmHg) 73.12 ±6.88 72.57 ±6.56 0.553 0.582 TG(mmol/L) 1.57 ±0.78 1.32 ±0.71 2.257 0.027 Tc(mmol/L) 4.65 ±1.06 4.33 ±1.15 1.974 0.052 HDL-c(mmol/L) 1.18 ±0.14 1.28 ±0.21 -3.388 0.001 LDL-c(mmol/L) 2.78 ±0.51 2.51 ±0.38 4.169 0.000 ALT(U/L) 31.53 ±15.37 27.65 ±12.93 1.829 0.071 AST(U/L) 22.75 ±13.52 23.12 ±12.35 -0.192 0.848 GGT(U/L) 44.30 ±18.67 33.19 ±9.26 5.359 0.000 SF(μg/L) 248.06 ±106.25 137.35 ±65.95 8.783 0.000 FPG(mmol/L) 4.62 ±1.63 4.23 ±1.37 1.734 0.087 FINS(mIU/L) 14.18 ±5.65 11.05 ±4.77 4.008 0.000年齡(歲)HOMA-IR 2.96 ±1.26 2.05 ±0.84 5.920 0.000

2.2 相關(guān)性分析及多元逐步回歸分析 在NAFLD 組中，Pearson 相關(guān)分析顯示，HOMA-IR 與BMI(r =0.274，P=0.004)、LDL-c(r =0.237，P =0.013)、GGT(r=0.413，P=0.000)、SF(r =0.455，P =0.000)呈正相關(guān)，與HDL-c(r= -0.243，P=0.011)呈負(fù)相關(guān)。以HOMA-IR 為因變量，BMI、TG、HDL-c、LDL-c、FINS、GGT 及SF 等指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入回歸方程的變量分別是SF、GGT、LDL-c、HDL-c，即SF、GGT、LDL-c 及HDL-c 是IR 的危險(xiǎn)因素(見表2)。

表2 NAFLD 患者胰島素抵抗的危險(xiǎn)因素Tab 2 Risk factors of insulin resistance in patients with nonalcoholic fatty liver disease

3 討論

NAFLD、IR 、2 型糖尿病與代謝綜合征之間存在密不可分的關(guān)系，NAFLD 是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，IR 則被認(rèn)為是代謝綜合征各組分的共同土壤。IR 不僅參與了NAFLD 的發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)IR 與NAFLD 還存在互為因果的關(guān)系，二者相互作用誘發(fā)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，可導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生［5］。韓國進(jìn)行的一項(xiàng)為期5 年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，SF 水平升高是代謝綜合征發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6］。此外，SF 水平升高還可以作為2 型糖尿病發(fā)病的預(yù)測因子［7］。而在NAFLD患者中，SF 水平升高則與肝組織病理損傷程度存在相關(guān)性［2］。本研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 組HOMA-IR、SF、LDLc 等水平均高于對照組，HDL-c 低于對照組，相關(guān)性分析顯示HOMA-IR 與SF、LDL-c、HDL-c、BMI 之間存在相關(guān)性，提示IR 程度加重可能與SF 水平升高有關(guān)，即在NAFLD 患者中，體內(nèi)鐵過載將會加重IR。

GGT 是人體組織中參與谷胱甘肽(glutataione，GSH)代謝的關(guān)鍵酶之一，在肝臟疾病時(shí)常常升高。有研究［3］發(fā)現(xiàn)，GGT 水平在代謝綜合征時(shí)也有升高現(xiàn)象，是代謝綜合征并發(fā)NAFLD 的預(yù)測因子。此外，GGT 的升高與糖尿病的發(fā)病之間存在明顯相關(guān)性，GGT 是糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與脂肪肝無關(guān)［8］。在肝臟尚未受累之前，GGT 水平的升高不僅能預(yù)測NAFLD 的發(fā)生，還與代謝綜合征、糖尿病密切相關(guān)。那么在單純性NAFLD 患者中，GGT 水平的變化又有何意義?本研究發(fā)現(xiàn)，GGT 在NAFLD 組中明顯高于健康對照組，相關(guān)分析及多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，與SF 一樣，GGT 與HOMA-IR 也呈正相關(guān)，表明GGT 水平升高也是導(dǎo)致IR 程度加重的危險(xiǎn)因素之一。

那么IR、SF、GGT 這三者之間又是通過怎樣的途徑聯(lián)系在一起的呢?NAFLD 的發(fā)病過程中，IR 通過脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)氧化應(yīng)激產(chǎn)生，通過炎癥反應(yīng)激活免疫細(xì)胞釋放大量炎性因子等造成肝細(xì)胞損傷。超負(fù)荷的鐵主要儲存于肝臟，可導(dǎo)致NAFLD 病情加重［9］。鐵負(fù)荷水平升高導(dǎo)致組織損傷，而細(xì)胞因子TNF-α、IL-1α 與炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等又能誘導(dǎo)鐵蛋白基因的轉(zhuǎn)錄和合成，導(dǎo)致SF 水平升高［10］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血清GGT 水平能預(yù)測糖尿病、高血壓、心血管疾病的發(fā)生，GGT 與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的指標(biāo)如CRP、IL-1、IL-6、脂質(zhì)過氧化物、8-羥基脫氧鳥苷之間存在明顯的相關(guān)性［11］。因此，我們猜測，在不良生活方式的影響下，肥胖、血脂異常、鐵負(fù)荷增加等激活炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，SF 和GGT 水平升高，炎癥和氧化應(yīng)激則進(jìn)一步加重IR，IR 又進(jìn)一步誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥，形成一種惡性循環(huán)，促使肝細(xì)胞脂肪變性和損傷，從而導(dǎo)致NAFLD 的發(fā)生和發(fā)展。

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