基于病理生理分型的難治性胃食管反流病個(gè)體化治療研究

劉海峰，張 曉，王偉岸，屈亞威，陳曉光

武警總醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100039

質(zhì)子泵抑制劑(proton-pump inhibitor，PPI)是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)的一線治療藥物［1-3］。研究表明經(jīng)PPI 治療后大多數(shù)GERD 患者的臨床癥狀可以完全緩解或顯著改善，但約1/3 的患者經(jīng)4 ～8 周標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI 治療后癥狀仍不能緩解，即所謂的PPI 難治性GERD (refractory GERD，rGERD)［1-5］。我們和國(guó)內(nèi)外學(xué)者的食管測(cè)壓和24 h 食管腔內(nèi)pH-阻抗監(jiān)測(cè)研究顯示，rGERD 的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，涉及抑酸不夠、非酸性反流、食管運(yùn)動(dòng)異常、食管高敏感性及心理因素［4-8］。因此，基于上述檢測(cè)結(jié)果的rGERD 的病理生理分型將可能有助于指導(dǎo)rGERD 患者的個(gè)體化治療。本研究旨在探討這種個(gè)體化治療的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)至少4 周標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI(埃索美拉唑，40 mg，1 次/d)治療后，如果GERD 患者反流癥狀無緩解或緩解不明顯、胃鏡提示食管黏膜病變無明顯改善或停藥后1 周內(nèi)反流癥狀復(fù)發(fā)，就被視為rGERD。武警總醫(yī)院GERD 專病門診2013 年1 月-2013 年12 月共確診的46 例rGERD 患者，男25 例，女21 例，年齡29 ～65 歲，平均年齡(47.7 ±9.9)歲。這些患者均排除賁門失弛緩、胃腸梗阻、食管胃底靜脈曲張、合并消化性潰瘍、消化道腫瘤、胃腸道手術(shù)史、妊娠和哺乳期婦女及嚴(yán)重的心、肝、腎、肺、血液等系統(tǒng)性疾病，并簽署參加此項(xiàng)研究的知情同意書。

1.2 方法 在食管測(cè)壓和24 h 食管多通道腔內(nèi)阻抗-pH 監(jiān)測(cè)(multichannel intraluminal impedance-pH，MII-pH)基礎(chǔ)上進(jìn)行病理生理學(xué)分型［6-7］，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化治療(見圖1):(1)殘余酸反流:埃索美拉唑40 mg，2 次/d;(2)夜間酸突破(nocturnal acid breakthrough，NAB ):埃索美拉唑20 mg，2 次/d+雷尼替丁150 mg，1 次/睡前;(3)非酸反流:埃索美拉唑20 mg，2 次/d +鋁鎂加混懸液15 ml，3 次/d;(4)動(dòng)力異常:埃索美拉唑20 mg，2 次/d+莫沙必利5 mg，3 次/d;(5)食管高敏感和焦慮抑郁:埃索美拉唑20 mg，2次/d+氟哌噻噸美利曲辛片10.5 mg，2 次/d;(6)功能性燒心(functional heartburt，F(xiàn)H):氟哌噻噸美利曲辛片10.5 mg，2 次/d+鋁鎂加混懸液15 ml，3 次/d。

圖1 基于病理生理分型的rGERD 個(gè)體化治療方案Fig 1 The individualized treatment flowchart of the study based on the pathophysiological typing

1.3 療效評(píng)價(jià) 采用自身對(duì)照研究，以病理生理分型時(shí)做基線評(píng)價(jià)，除一般人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)(性別、年齡、身高、體質(zhì)量)外，重點(diǎn)評(píng)價(jià)胃食管反流病問卷(gastroesophageal reflux disease questionnaire，GerdQ 量表)、反流癥狀積分、焦慮自評(píng)量表(self-rating anxiety scale，SAS量表)和抑郁自評(píng)量表(self-rating depression scale，SDS量表)的評(píng)分［8］。經(jīng)個(gè)體化方案治療4 周后，重新評(píng)估上述指標(biāo)積分。根據(jù)基線和治療后GerdQ 量表評(píng)分評(píng)價(jià)療效(見表1)，療效評(píng)價(jià)公式:P =(H0 -H1)/H0，P:改進(jìn)率，H0:治療前得分，H1:治療后得分。

表1 GerdQ 癥狀療效評(píng)價(jià)表Tab 1 The assessment of therapeutic effect by GerdQ

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s 表示;非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)M 和百分位數(shù)表示(25th，75th);服從正態(tài)分布的計(jì)量資料，獨(dú)立樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn);不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料，獨(dú)立樣本均數(shù)比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn);服從正態(tài)分布多樣本間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 根據(jù)食管測(cè)壓的rGERD 分型 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，46 例rGERD 患者中，食管下括約肌(lower esophageal sphincter，LES)長(zhǎng)度短于正常平均值者10 例，LES 靜息壓低于正常平均值者26 例，食管上括約肌(upper esophageal sphincter，UES)靜息壓低于正常平均值者10 例。

2.2 根據(jù)食管測(cè)壓的rGERD 分型 46 例rGERD 患者中，82.6%(38 例)為反流相關(guān)疾病，其中13.0%(6例)為酸反流、47.8%(22 例)為弱酸反流，21.7%(10例)為弱堿反流。8 例(17.4%)非反流相關(guān)患者最終被診斷為FH。

2.3 rGERD 患者心理障礙評(píng)估 SAS、SDS 量表評(píng)分發(fā)現(xiàn)，rGERD 患者合并焦慮抑郁者共17 例，占37.0%。

2.4 根據(jù)病理生理分型的個(gè)體化治療療效 46 例rGERD 患者中，個(gè)體化治療有效(包括顯效和有效)者共33 例，總有效率為71.7%。治療后GerdQ 量表、反流癥狀積分、SAS、SDS 量表評(píng)分較治療前明顯降低(P ＜0.05，見表2)。酸反流、弱酸反流、弱堿反流及FH 患者中，治療有效者分別為5、16、8、5 例，治療有效率分別為83.3%、72.7%、80.0%、62.5%。療效差的13例患者中，1 例為酸反流合并焦慮;7 例為弱酸反流，其中3 例合并焦慮性抑郁;2 例為弱堿反流，1 例合并焦慮抑郁;3 例為FH，2 例合并焦慮抑郁。

表2 個(gè)體化治療前后rGERD 患者各項(xiàng)量表評(píng)分比較［M(25th，75th)］Tab 2 Comparison of the parameters of rGERD patients between at baseline and after 4 weeks treatment ［M(25th，75th)］

3 討論

rGERD 患者的治療一直是臨床難題，尤其對(duì)缺乏檢測(cè)設(shè)備的基層醫(yī)師而言更是如此［4-5，9］。隨著食管測(cè)壓、24 h MII-pH 監(jiān)測(cè)在綜合性醫(yī)療中心的廣泛應(yīng)用，越來越多的研究表明rGERD 是病理生理異質(zhì)性疾病群［2，5］。因此，單純的PPI 治療對(duì)多數(shù)rGERD 患者而言難以達(dá)到理想的治療效果，只有建立在病理生理分型基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療才有可能實(shí)現(xiàn)較好的療效。

我們的研究顯示盡管標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI 治療，仍有13.1%的患者存在酸反流，說明這一劑量的PPI 并沒有達(dá)到足夠抑酸，隨后劑量翻倍治療后患者臨床癥狀明顯緩解。這進(jìn)一步佐證了當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI 治療失敗后，更換另一種PPI 或PPI 劑量加倍的后續(xù)治療策略的可行性［3，5，9］。研究還表明在雙倍劑量治療的GERD患者中，仍有高達(dá)70%的患者存在NAB，導(dǎo)致夜間反流癥狀，睡前加用H2RA 可有效控制NAB 引起的癥狀［10-11］。黏膜保護(hù)劑可以中和胃酸，有效吸附胃蛋白酶及胃內(nèi)膽汁酸，降低其對(duì)黏膜的損傷，從而增強(qiáng)食管、胃黏膜屏障的防御功能，通常作為GERD 治療的輔助用藥［12］。研究發(fā)現(xiàn)埃索美拉唑聯(lián)合鋁鎂加混懸液可有效緩解癥狀，總有效率(97.14%)明顯高于對(duì)照組(91.43%)。PPI 聯(lián)合鋁鎂加混懸液可有效緩解rGERD 患者的癥狀。GERD 是經(jīng)典的胃食管動(dòng)力障礙性疾病，LES 功能異常是重要的病理生理改變，我們的研究發(fā)現(xiàn)，rGERD 患者LES 長(zhǎng)度、靜息壓等都明顯降低，而促胃腸動(dòng)力藥可增加LES 張力、增強(qiáng)食管廓清能力、促進(jìn)胃排空，減少胃食管反流的發(fā)生。有學(xué)者［13］研究發(fā)現(xiàn)，莫沙必利可增加GERD 患者食管收縮的時(shí)間和幅度，使食管pH ＜4 的總時(shí)間明顯縮短。這些結(jié)果都在本研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。

部分rGERD 患者難治性的原因是存在內(nèi)臟高敏感性，即對(duì)正常生理性的食管酸暴露表現(xiàn)出明顯的癥狀反應(yīng)，推測(cè)內(nèi)臟疼痛調(diào)節(jié)劑對(duì)這類患者可能有效。研究表明抗抑郁和焦慮類藥物具有內(nèi)臟敏感性調(diào)節(jié)的作用［5，14］。同樣，研究表明rGERD 患者焦慮、抑郁等心理障礙的發(fā)生率高，采用抗焦慮、抑郁藥物治療這類患者具有合理性［14-15］。氟哌噻噸美利曲辛片是氟哌噻噸和美利曲辛的復(fù)方制劑，其中氟哌噻噸作為一種神經(jīng)阻滯劑，小劑量具有抗焦慮、抑郁作用，而美利曲辛是一種雙相抗抑郁劑，小劑量應(yīng)用時(shí)，具有興奮特性。這種藥物具有抗焦慮、抑郁、興奮特性和調(diào)節(jié)植物神經(jīng)的功能，起效快、安全性高，廣泛應(yīng)用于綜合醫(yī)院焦慮抑郁患者的治療。本組研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過氟哌噻噸美利曲辛片4 周治療，部分rGERD 患者GerdQ 量表、反流癥狀積分、SAS、SDS 量表評(píng)分均較治療前明顯降低，癥狀明顯改善，與文獻(xiàn)報(bào)道類似［16］。

盡管采用針對(duì)病理生理分型的個(gè)體化治療，總有效率達(dá)71.7%，但在本組研究仍有13 例rGERD 患者療效差。進(jìn)一步分析這些患者多合并焦慮或(和)抑郁癥狀，一般抗抑郁、焦慮藥物出現(xiàn)明顯療效的療程1個(gè)月以上，顯然本組療程不夠。同時(shí)，不少rGERD 患者存在多種病理生理異常，而本組研究中只是針對(duì)主要的病理生理異常進(jìn)行分型和針對(duì)性治療。因此，未來的研究仍需要進(jìn)一步細(xì)化rGERD 患者的病理生理分型，以取得更好的臨床效果。

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