內(nèi)鏡下黏膜下層剝離術(shù)治療上消化道黏膜高級別上皮內(nèi)瘤變的價值及術(shù)后病理分析

劉鵬軍，葛亞強，王曉燕，張利霞，許麗娟，徐 敏

1.江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 常州213002;2.宿遷市第一人民醫(yī)院消化科

上皮內(nèi)瘤變(intraepithelial neoplasia，IN)包括低級別上皮內(nèi)瘤變(low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN)和HGIN(high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)，被認(rèn)為是一種具有惡性潛能的非浸潤性病變［1］，其中HGIN 發(fā)展成為浸潤癌的可能性更大。對上消化道黏膜HGIN 進(jìn)行早期診斷和干預(yù)對降低食管癌和胃癌發(fā)病率和死亡率有重要的意義。本文回顧性分析2008 年6 月-2013 年3 月胃鏡活檢標(biāo)本病理診斷為HGIN 的48 例患者，行內(nèi)鏡下黏膜下層剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)治療，評估手術(shù)情況，對比術(shù)前術(shù)后病理結(jié)果并進(jìn)行術(shù)后隨訪，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院消化科收治的48 例患者，術(shù)前經(jīng)胃鏡活檢標(biāo)本病理確診為食管或胃黏膜HGIN，其中位于食管31 例，位于賁門胃底11例，位于胃竇6 例。男31 例，女17 例，平均年齡(62.5 ±7.8)歲。主要癥狀為反酸、噯氣、胸骨后不適、哽咽感或上腹部不適疼痛感。所有患者術(shù)前檢查血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等無明顯異常，術(shù)前1 周內(nèi)未服用阿司匹林及氯吡格雷。所有患者術(shù)前告知手術(shù)風(fēng)險及收益，簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)器械 Olympus GIF-H260 電子胃鏡;Cook黏膜下注射針;KD-630L Flex 刀;Olympus Hook 刀和IT 刀;D201 系列透明帽;HX-610-135 內(nèi)鏡鈦夾;ERBE ICC 200 高頻電切裝置及APC300 氬離子凝固器。

1.3 ESD 方法 所有患者術(shù)前常規(guī)禁食、禁飲。靜脈注射丙泊酚誘導(dǎo)麻醉，常規(guī)氣管插管。主要步驟:(1)染色:胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)病灶后，食管病變給予3%盧戈氏液染色，胃部病變給予靛胭脂染色確定病變范圍;(2)標(biāo)記:使用針刀或Flex 刀在病灶邊界外約0.5 cm處進(jìn)行電凝標(biāo)記;(3)黏膜下注射:將5 ml 靛胭脂、1 ml 腎上腺素及100 ml 生理鹽水配成的混合溶液于病灶邊界標(biāo)記點外側(cè)進(jìn)行多點黏膜下注射，使病灶充分隆起;(4)切開病變外側(cè)緣黏膜:使用針刀或Flex 刀沿病灶邊界標(biāo)記點預(yù)切開病變周圍正常黏膜;(5)剝離病變:用IT 刀或Flex 刀于病灶下方對黏膜下層進(jìn)行剝離;(6)創(chuàng)面處理:切除過程中及切除結(jié)束后，對創(chuàng)面顯露的小血管及時應(yīng)用氬離子血漿凝固術(shù)(argon plasm coagulation，APC)進(jìn)行預(yù)防性止血。對術(shù)中發(fā)生穿孔或切除后病變薄弱處給與鈦夾封閉。(7)標(biāo)本處理:大頭針固定切除標(biāo)本于平板上，10%中性甲醛液浸泡送病理;(8)術(shù)后病理結(jié)果參考WHO 2010 年制定的消化系腫瘤標(biāo)準(zhǔn)病理分類方法進(jìn)行分類［2］。

1.4 ESD 術(shù)后處理 術(shù)后第1 天禁食水，靜脈補充水、電解質(zhì)及能量，常規(guī)使用抗生素及止血藥物。觀察生命體征、皮下氣腫、消化道出血及腹痛、腹脹等情況。留置胃管者觀察胃管引流液體量及顏色。如無異常，第2 天可進(jìn)食流食，第3 天進(jìn)食軟食。常規(guī)給予口服質(zhì)子泵抑制劑和胃黏膜保護(hù)劑2 個月。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察手術(shù)時間、并發(fā)癥、病灶大小、術(shù)后病理特點，評價整塊切除率(內(nèi)鏡下一次性整塊切除病變)、完整切除率(整塊切除標(biāo)本在病理學(xué)水平達(dá)到水平、垂直切緣均為陰性)、治愈性切除率(無或低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的完整切除)等指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以百分比(%)表示，組間比較采用卡方檢驗，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況及并發(fā)癥 48 例患者均順利一次性完成手術(shù)，病灶為完整片狀黏膜組織，手術(shù)整塊切除率100%，手術(shù)平均時間(76.8 ±23.4)min。ESD 操作過程中，創(chuàng)面均有少量出血，估計平均出血量不超過50 ml，操作過程中見到出血及顯露的血管，用切開刀電凝、APC 和鈦夾止血，ESD 術(shù)后無持續(xù)性和遲發(fā)性出血。1 例(2.1%，1/48)賁門病變ESD 患者發(fā)生穿孔，給予金屬鈦夾封閉創(chuàng)面，保守治療后好轉(zhuǎn)。其他不良反應(yīng)為發(fā)熱6 例(12.5%，6/48)，胸骨后不適17 例(35.4%，17/48)，上腹隱痛11(22.9%，11/48)，癥狀輕微，短期恢復(fù)。

2.2 ESD 術(shù)后病理分析 ESD 術(shù)后切除標(biāo)本最大直徑平均為(25.9 ±11.4)mm，術(shù)后病理證實維持HGIN 33 例(見圖1B)、HGIN 伴局灶癌變11 例(見圖1C)、高- 中分化腺癌3 例(見圖1D)、LGIN 1 例(見圖1A)。術(shù)前術(shù)后病理診斷符合率68.8%(33/48)，與活檢標(biāo)本相比，ESD 術(shù)后標(biāo)本診斷HGIN 更準(zhǔn)確(χ2=17.778，P ＜0.05)。HGIN 癌變率29.2%(14/48)，食管黏膜癌變率與胃黏膜癌變率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.838，P ＞0.05);所有標(biāo)本垂直切緣均為陰性，病理學(xué)評估癌細(xì)胞浸潤深度結(jié)果顯示5 例m1 癌，2例m2 癌，2 例m3 癌，5 例sm1 癌，未發(fā)現(xiàn)脈管浸潤，2例標(biāo)本水平切緣緊鄰異常黏膜，完整切除率95. 8%(46/48)，治愈性切除率95.8%(46/48)。3 例賁門胃底高中分化腺癌患者因為浸潤深度達(dá)sm1，ESD 術(shù)后外科手術(shù)治療，1 例手術(shù)后病理標(biāo)本發(fā)現(xiàn)黏膜內(nèi)數(shù)個癌細(xì)胞殘留，另外2 例手術(shù)后標(biāo)本未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，無脈管浸潤(見表1 ～2)。

2.3 ESD 術(shù)后隨訪及復(fù)查 患者常規(guī)于術(shù)后3、6、12個月隨訪，內(nèi)鏡復(fù)查。1 例(2. 1%，1/48)賁門胃底HGIN 患者術(shù)后3 個月局部復(fù)發(fā)，再次行ESD 切除。2例(6.5%，2/31)食管ESD 患者切除范圍超過食管周徑2/3，術(shù)后3 個月發(fā)生吞咽困難，胃鏡提示食管良性狹窄，給予水囊擴張后癥狀好轉(zhuǎn)。

表1 ESD 術(shù)后切除標(biāo)本病理類型Tab 1 Pathological types of resected specimen after ESD operation

表2 ESD 術(shù)后切除標(biāo)本癌細(xì)胞浸潤深度Tab 2 The depth of carcinoma cell invasion after ESD resection

圖1 各級別上皮內(nèi)瘤變的病理(HE 染色200 ×) A:LGIN;B:HGIN;C:HGIN 伴局灶癌變;D:高-中分化腺癌Fig 1 Pathological sections of intraepithelial neoplasia(HE 200 ×) A:LGIN;B:HGIN;C:HGIN with focal cancer;D:high and moderately differentiated adenocarcinoma

3 討論

HGIN 是2000 年WHO 腫瘤分類中提出的新概念，取代以往重度不典型增生和原位癌，2010 年新版WHO 消化系統(tǒng)腫瘤分類中，進(jìn)一步提出上皮內(nèi)瘤變包括了所有浸潤性癌的癌前病變。食管黏膜HGIN 有3/4將過渡到浸潤性食管癌［2］，胃黏膜HGIN 甚至在幾個月內(nèi)就可以演變?yōu)榻櫺晕赴?］，因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療食管及胃黏膜HGIN 對防治食管癌及胃癌有重要臨床意義。

但是，對上消化道黏膜HGIN 如何處理，是內(nèi)鏡隨訪、行ESD 還是腔鏡治療或外科手術(shù)，國內(nèi)臨床醫(yī)師尚未遵循統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Ono 等［4］研究證實，食管HGIN、沒有侵襲性的原位癌和局限于黏膜固有層的鱗癌使用ESD 治療是安全可靠的。Nishida 等［5］也認(rèn)為對胃黏膜HGIN 行ESD 安全有效，并提供較大范圍的切除病變標(biāo)本進(jìn)行更精確的診斷，出血率為5.4%，穿孔率為4.3%，整塊切除率為97%。本組研究發(fā)現(xiàn)，ESD 治療上消化道黏膜HGIN 整塊切除率為100%，僅術(shù)中有少量出血，無術(shù)后遲發(fā)性出血，穿孔率為2.1%。其他術(shù)后發(fā)熱、上腹不適等癥狀均表現(xiàn)輕微，內(nèi)科治療短期恢復(fù)。2 例食管病變經(jīng)ESD 后3 個月出現(xiàn)吞咽困難，內(nèi)鏡復(fù)查發(fā)現(xiàn)疤痕性狹窄，狹窄率占食管ESD 術(shù)6.4%，經(jīng)球囊擴張后好轉(zhuǎn)。Mizuta 等［6］認(rèn)為行ESD 后出現(xiàn)食管狹窄的主要因素與病灶的大小周徑、位置和侵犯黏膜層的深度有關(guān)。動物實驗證實，梭形肌成纖維細(xì)胞水平性增生可能和ESD 術(shù)后食管狹窄有關(guān)，局部注射類固醇激素可以預(yù)防食管狹窄的發(fā)生［7］。對ESD術(shù)后食管狹窄，內(nèi)鏡下球囊擴張術(shù)安全有效［8］。胃鏡活檢標(biāo)本由于取材部位、取材深度及標(biāo)本數(shù)量、大小等的局限，在診斷上消化道黏膜HGIN 中存在局限性，有研究證實，與術(shù)后病理存在差異［9］。一次性完整切除較大面積病變是ESD 的獨特優(yōu)勢，為術(shù)后進(jìn)一步病理學(xué)完整評估提供了可能。葉國良等［10］治療16 例胃HGIN，術(shù)后病理證實10 例為早期胃癌。本組研究發(fā)現(xiàn)，ESD 術(shù)后病理維持HGIN 33 例、HGIN 伴局灶癌變11 例、高-中分化腺癌3 例、LGIN 變1 例。術(shù)前術(shù)后病理診斷符合率68.8%(33/48)，與活檢標(biāo)本相比，ESD 術(shù)后標(biāo)本診斷HGIN 更準(zhǔn)確(P ＜0. 05)，提示HGIN 應(yīng)該由整體切除的標(biāo)本進(jìn)行診斷，而不適用于活檢診斷。HGIN 癌變率為29.2%，食管黏膜癌變率與胃黏膜癌變率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，提示HGIN 癌變發(fā)生率和病變部位無關(guān)。同時ESD術(shù)后標(biāo)本可以進(jìn)行水平切緣及垂直切緣評估有無異常細(xì)胞殘留，并進(jìn)行癌細(xì)胞浸潤深度及血管、淋巴管侵犯風(fēng)險判定，從而指導(dǎo)ESD 術(shù)后是否需要手術(shù)及放化療。本組病例發(fā)現(xiàn)m1 癌5 例，m2 癌2 例，m3 癌2 例及sm1 癌5 例，未發(fā)現(xiàn)脈管浸潤，完整切除率為95.8%，治愈性切除率為95. 8%，提示ESD 術(shù)治療HGIN 臨床療效確切，可以獲得較高的治愈率。新近研究發(fā)現(xiàn)，ESD 治療胃腸道上皮內(nèi)瘤變的復(fù)發(fā)率很低，約為1.2%［11］，本研究隨訪僅發(fā)現(xiàn)1 例患者局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為2.1%。

綜上所述，胃鏡活檢標(biāo)本診斷上消化道黏膜HGIN 存在局限性，ESD 可一次性完全切除病灶，安全有效，且可以提供完整標(biāo)本進(jìn)行進(jìn)一步病理學(xué)評估。對胃鏡下有明確病灶的HGIN，可考慮行ESD，以及時發(fā)現(xiàn)早期腫瘤。

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