那格列奈和瑞格列奈對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的改善作用

那格列奈和瑞格列奈對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的改善作用

李春慧

(沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院藥劑科，遼寧沈陽110024)

摘要〔〕目的探討那格列奈和瑞格列奈對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的改善作用。方法選擇經(jīng)生活干預(yù)治療6個(gè)月以上、血糖控制不理想的2型糖尿病患者200例，采用隨機(jī)雙盲雙模擬平行對(duì)照的方法分為兩組，其中100例給予那格列奈60～90 mg治療，100例采用瑞格列奈0.5～1.0 mg，兩組均治療12 w,治療前后分別觀察Homa-β、IRG、AUCi/AUCg等胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)，測(cè)量空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，量身高和體重，用穩(wěn)態(tài)模式法評(píng)估胰島素抵抗(Homa-IR)。結(jié)果兩組患者治療前FPG、2 h PG、HbA1c等指標(biāo)比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后FPG、2 h PG、HbA1c等指標(biāo)與治療前比較差異顯著(P<0.05)；瑞格列奈組患者治療后FPG、2 h PG等指標(biāo)與治療前比較差異顯著(P<0.05)；兩組患者治療后FPG、2 h PG、HbA1c等指標(biāo)比較無差異(P>0.05)；兩組患者治療前TC、TG、HDL-C、LDL-C等指標(biāo)比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后TC、LDL-C等指標(biāo)與治療前比較差異顯著(P<0.05)；瑞格列奈組患者治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C等指標(biāo)與治療前比較無差異(P>0.05)；兩組患者治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C等指標(biāo)比較無差異(P>0.05)；兩組患者治療前胰島素抵抗(IR)、FINS、體重指數(shù)(BMI)等指標(biāo)比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后IR、BMI與治療前比較有差異(P<0.05)；瑞格列奈組患者治療后IR、FINS、BMI指標(biāo)與治療前比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后IR水平與瑞格列奈組患者治療后比較差異顯著(P<0.05)；那格列奈組患者治療后FINS、BMI與瑞格列奈組患者治療后比較無差異(P>0.05)；兩組患者治療前Homa-β、IRG、AUCi/AUCg等胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)比較無差異(P>0.05)；兩組患者治療后Homa-β、IRG、AUCi/AUCg等胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)與治療前比較差異顯著(P<0.05)；兩組患者治療后FPG、2 h PG、HbA1c等指標(biāo)比較無差異(P>0.05)。結(jié)論那格列奈和瑞格列奈均能有效改善對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能和IR。

關(guān)鍵詞〔〕那格列奈；瑞格列奈；2型糖尿??；胰島β細(xì)胞功能

中圖分類號(hào)〔〕R587〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

第一作者：李春慧(1977-)，女，副主任藥師，主要從事臨床藥理學(xué)研究。

2型糖尿病整個(gè)過程中胰島素抵抗(IR)和胰島素的分泌缺陷起著重要的作用。胰島β細(xì)胞的功能降低與IR易導(dǎo)致血糖調(diào)節(jié)異常，且隨著β細(xì)胞功能的進(jìn)一步降低，患者由血糖調(diào)節(jié)異常發(fā)展成糖尿病〔1，2〕。持續(xù)性高血糖是導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能降低的主要原因。因此，采用相應(yīng)的措施控制患者的血糖水平對(duì)于2型糖尿病的治療具有重要意義。那格列奈和瑞格列奈均為新型降糖藥，那格列奈片是一種新型的餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用時(shí)間短，引起心血管副作用和低血糖發(fā)生率低等特點(diǎn)〔3，4〕。瑞格列奈與胰島β細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進(jìn)與受體耦聯(lián)的ATP敏感性鉀通道關(guān)閉，抑制鉀離子從β細(xì)胞外流，細(xì)胞膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)胰島素分泌〔5，6〕。那格列奈片與瑞格列奈片對(duì)2型糖尿病均具有很好的效果。本研究探討那格列奈和瑞格列奈對(duì)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的改善作用。

1資料與方法

1.1一般資料選擇我院2009年1月至2011年1月收治入院的經(jīng)生活干預(yù)治療6個(gè)月以上、血糖控制不理想的2型糖尿病患者200例，采用隨機(jī)雙盲雙模擬平行對(duì)照的方法分為兩組，其中100例給予那格列奈60～90 mg治療，100例采用瑞格列奈0.5～1.0 mg治療。兩組性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)無顯著差異(P>0.05)。見表1。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)符合WHO1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡>60歲；BMI 20～28 kg/m2;病程>2個(gè)月；空腹血糖(FPG)持續(xù)≥10.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖(2 h PG)持續(xù)≥15.0 mmol/L,無嚴(yán)重臟器功能不全及急慢性并發(fā)癥，從未接受降糖、調(diào)脂藥治療。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重心肝腎功能障礙；嚴(yán)重感染、消化道疾病、腦血管疾??；伴糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥患者；精神病患者或不配合研究者；2個(gè)月內(nèi)曾使用那格列奈、瑞格列奈、磺脲類和胰島素治療者；1個(gè)月內(nèi)使用影響糖代謝藥物者；吸毒或酗酒者。

表1　兩組患者一般情況比較

1.4治療方案兩組患者入組前均接受基礎(chǔ)治療(包括控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、健康教育等)。給予甘精胰島素注射液每晚睡前皮下注射控制血糖，劑量為0.2～0.3 U/kg，致FPG降至<10.0 mmol/L至少連續(xù)2 d基礎(chǔ)上，維持劑量不變。瑞格列奈組采用瑞格列奈(諾和龍)，由德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20040677，1 mg口服，每日3次，餐前服用，治療周期為12 w。那格列奈組采用那格列奈(唐力)，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20030504,60～120 mg口服，每日3次，餐前服用，治療周期為12 w?？刂颇繕?biāo)為FPG<7.0 mmol/L，2 h PG≤8.0 mmol/L,SBP<130 mmHg,DBP<80 mmHg,TC<4.5 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)<3.0 mmol/L。治療期間患者均由專職護(hù)士指導(dǎo)飲食、運(yùn)動(dòng)，加強(qiáng)有關(guān)糖尿病的健康教育。

1.5觀察指標(biāo)觀察兩組患者治療前后TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C等血脂變化，IR、空腹胰島素(FINS)、BMI等IR指標(biāo)變化，以穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法(HOMA)對(duì)患者的胰島β細(xì)胞功能(HOMA-β=20×空腹胰島素水平/空腹血糖水平-3.5)及IR(HOMA-IR=空腹血糖水平×空腹胰島素水平/22.5)進(jìn)行計(jì)算。觀察所有患者治療前、治療后，隨訪6個(gè)月時(shí)的FPG、2 h PG及糖化血紅蛋白(HbA1c)的變化，血糖≤3.9 mmol/L為低血糖事件。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0軟件進(jìn)行分析，組間比較行t及χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1治療前后血糖變化兩組患者治療前FPG、2 h PG、HbA1c等指標(biāo)比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后FPG、2 h PG、HbA1c等指標(biāo)與治療前比較有差異(P<0.05)；瑞格列奈組患者治療后FPG、2 h PG等指標(biāo)與治療前比較有差異(P<0.05)；兩組患者治療后FPG、2 h PG、HbA1c等指標(biāo)比較無差異(P>0.05)；見表2。

2.2治療前后血脂變化兩組患者治療前TC、TG、HDL-C、LDL-C等指標(biāo)比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后TC、LDL-C等指標(biāo)與治療前比較有差異(P<0.05)；瑞格列奈組患者治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C等指標(biāo)與治療前比較無差異(P>0.05)；兩組患者治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C等指標(biāo)比較無差異(P>0.05)；見表3。

2.3治療前后IR的變化兩組患者治療前IR、FINS、BMI等指標(biāo)比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后IR、BMI等指標(biāo)與治療前比較有差異(P<0.05)；瑞格列奈組患者治療后IR、FINS、BMI等指標(biāo)與治療前比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后IR水平與瑞格列奈組患者治療后比較有差異(P<0.05)；見表4。

表2　兩組患者治療前后血糖變化

與治療前比較：1)P<0.05，表3同

表3　兩組患者治療前后血脂變化

表4　兩組患者治療前后胰島素抵抗的變化 ± s， n=100)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與瑞格列奈組比較：2)P<0.05

2.4治療前后胰島β細(xì)胞功能評(píng)價(jià)指數(shù)的變化兩組患者治療前Homa-β、IRG、AUCi/AUCg等胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)比較無差異(P>0.05)；兩組患者治療后Homa-β、IRG、AUCi/AUCg等胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)與治療前比較有差異(P<0.05)；兩組患者治療后Homa-β、IRG、AUCi/AUCg比較無差異(P>0.05)；見表5。

表5　兩組患者治療前后胰島β細(xì)胞功能評(píng)價(jià)指數(shù)的變化 ± s， n=100)

與治療前比較：1)P<0.05，表中數(shù)據(jù)均經(jīng)過對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換

3討論

胰島素分泌的異常和機(jī)體對(duì)胰島素敏感性的變化決定了糖尿病的發(fā)生。不同狀態(tài)下胰島素分泌模式并不相同，由糖耐量正常到糖耐量受損的過程中，IR和胰島素分泌增加并存。而由糖耐量受損進(jìn)展到糖尿病的過程中，主要表現(xiàn)為胰島素分泌異常。2型糖尿病胰島素分泌異常早期的重要特征是早相分泌(或一相分泌)明顯減弱。早相胰島素分泌的生理意義在于抑制肝葡萄糖產(chǎn)生，促進(jìn)骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取和利用，從而抑制餐后血糖升高，減輕后期的高胰島素血癥。胰島素早相分泌減弱不僅造成餐后高血糖，還造成餐后高TG血癥，餐后血游離脂肪酸得不到有效控制。餐后高血糖刺激胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥，增加反應(yīng)性低血糖。早相胰島素分泌缺失出現(xiàn)在2型糖尿病的早期，先于FPG升高，是引起餐后血糖升高的主要原因〔7，8〕。對(duì)于糖尿病患者來說，理想的降糖藥物應(yīng)在有效全面降糖的同時(shí)，不導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖，且具聯(lián)合用藥安全的特點(diǎn)，若有心血管益處則更佳。只有全面控制血糖各項(xiàng)指標(biāo)才能更好地降低各種慢性并發(fā)癥危險(xiǎn)。

促胰島素分泌劑是2000年后才在中國(guó)上市的降糖藥物，主要用于2型糖尿病患者的治療，目前只有兩種藥物，即那格列奈和瑞格列奈，原研藥物商品名分別為有唐力和諾和龍。那格列奈和瑞格列奈都為短效口服降糖藥，其降糖機(jī)制相同，都是通過促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素而降低血糖〔9〕。與磺脲類降糖藥相比較，那格列奈和瑞格列奈起效更快，降糖作用持續(xù)較短，更少發(fā)生低血糖反應(yīng)。理想的胰島素促泌劑應(yīng)能夠改善或恢復(fù)生理胰島素分泌，并且療效確切，迅速糾正糖毒性，安全性高。改善生理性胰島素分泌的目的是使胰島素分泌和血糖升降同步?；请孱愃幬锎碳ひ葝u素分泌存在其自身缺陷，磺脲類刺激空腹胰島素和晚相胰島素分泌，因此主要降低FPG，對(duì)餐后血糖波動(dòng)的直接作用較小，容易引起餐前和夜間低血糖〔10〕。格列奈類則作用更快、持續(xù)時(shí)間更短，促進(jìn)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著，更符合生理情況，且控制餐后高血糖的效果更好，低血糖發(fā)生率更低，那格列奈和瑞格列奈正是這樣理想的藥物〔11，12〕。本研究顯示那格列奈和瑞格列奈組患者治療后血糖、血脂、胰島素抵抗以及胰島β細(xì)胞功能均有明顯的改善效果。另外需要注意的是那格列奈和瑞格列奈均可單獨(dú)用于經(jīng)非藥物治療不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，對(duì)二甲雙胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，可以與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，協(xié)同作用以發(fā)揮更好的降糖作用。服用那格列奈和瑞格列奈應(yīng)注意進(jìn)食時(shí)服藥，不進(jìn)食就不要服藥。瑞格列奈應(yīng)在餐前15 min內(nèi)服用，而那格列奈起效更快，可在餐前即時(shí)服用。那格列奈和瑞格列奈均有較好的安全性，同磺脲類降糖藥一樣也會(huì)導(dǎo)致低血糖反應(yīng)，但反應(yīng)通常較輕微，一般少量進(jìn)食碳水化合物就可以就可糾正。其他不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)和過敏反應(yīng)。盡管瑞格列奈治療的患者可以發(fā)生低血糖和體重增加，但其程度明顯輕于格列本脲。瑞格列奈在肝臟代謝，90%由膽道排出。因此，伴有腎功能受損的2型糖尿病患者可使用瑞格列奈。但有明顯臨床肝病時(shí)瑞格列奈的用量應(yīng)該減少。瑞格列奈改善早相胰島素分泌，與磺脲類降糖效果相當(dāng)，但嚴(yán)重低血糖明顯減少。綜上所述，中國(guó)新診斷的2型糖尿病是以胰島素分泌缺陷及餐后血糖升高為主要特征，因此使用顯著改善胰島素早相分泌，控制餐后血糖的藥物是治療的重要環(huán)節(jié)。那格列奈和瑞格列奈改善早相胰島素分泌，全面控制餐后、空腹血糖和HbA1c，安全性高以及隨餐服用的方便性得到了臨床認(rèn)可，是新診斷2型糖尿病患者的理想選擇。

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〔2013-06-13修回〕

(編輯曹夢(mèng)園)