長期使用抗青光眼藥物對(duì)老年患者瞼板腺功能的影響

長期使用抗青光眼藥物對(duì)老年患者瞼板腺功能的影響

楊立1晉秀明

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心，浙江杭州310009)

摘要〔〕目的探討長期滴用抗青光眼藥物對(duì)老年患者瞼板腺功能的影響。方法回顧性分析26例(48只眼)長期局部滴用抗青光眼藥物的老年患者病史、問卷調(diào)查、眼部常規(guī)檢查：Schirmer I試驗(yàn)、淚膜破裂時(shí)間、角膜熒光素染色、裂隙燈觀察瞼板腺情況。結(jié)果48只眼中有32只眼患有瞼板腺功能障礙,用藥時(shí)間的增長會(huì)增加對(duì)瞼板腺功能的損害。經(jīng)過分組治療，有效率達(dá)到96.87%。結(jié)論長期局部滴用抗青光眼藥物可損害瞼板腺功能，可能造成瞼板腺功能障礙。

關(guān)鍵詞〔〕抗青光眼藥物；瞼板腺功能障礙

中圖分類號(hào)〔〕R777〔

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81070705；81270974)；浙江省重點(diǎn)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(No.2009R50039)

通訊作者：晉秀明(1972-)，男，副主任醫(yī)師，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事眼表疾病研究。

1建德市第一人民醫(yī)院眼科

第一作者：楊立(1983-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事眼表疾病研究。

青光眼是威脅患者視力的終身疾病，長期局部應(yīng)用降眼壓藥物是治療的重要手段。目前，研究顯示抗青光眼藥物會(huì)造成結(jié)膜炎，干眼癥等眼表疾病〔1〕，所以在用抗青光眼藥物的同時(shí)要注意觀察淚膜，角膜的情況，及時(shí)加用人工淚液防止干眼癥。但是，臨床上發(fā)現(xiàn)，有些老年患者即使使用了人工淚液，還是不能緩解眼部的干澀，異物感等不適感，這部分患者的瞼緣鈍圓，瞼脂污濁等情況，懷疑抗青光眼藥物對(duì)老年患者的瞼板腺有一定的損害，可能會(huì)造成瞼板腺功能障礙(MGD)。本文觀察長期滴用抗青光眼藥物對(duì)老年患者瞼板腺功能的影響。

1資料與方法

1．1臨床資料26 例(48只眼)原發(fā)性開角型青光眼(POAG)患者，其中男20例，女性6例， 年齡50～85歲，均明確診斷青光眼，并排除眼部其他疾病如角膜炎、LASIK手術(shù)史等。各患者滴用不同種類抗青光眼藥物，主要為前列腺素類藥物或聯(lián)合β-受體阻滯劑藥物。根據(jù)使用藥物不同分為前列腺素組、β-受體阻滯劑組及聯(lián)合組。眼壓均控制良好。根據(jù)患者癥狀及裂隙燈檢查瞼緣皮膚血管擴(kuò)張、瞼板腺開口不同程度阻塞、分泌物黏稠或呈顆粒、牙膏狀,熒光素眼表活體染色陽性,淚膜破裂時(shí)間(BUT)<10 s 等體征,診斷為MGD。隨訪3～6個(gè)月。

1.2方法對(duì)26 例POAG患者均行眼部常規(guī)檢查：①裂隙燈顯微鏡觀察瞼緣情況；②瞼板腺開口情況；③瞼板腺分泌物評(píng)分 ：0分：正常瞼脂清亮透明，1分：瞼脂污濁，2分：瞼脂污濁伴碎屑或顆粒，3分：瞼脂稠厚呈牙膏狀；④瞼板腺脂質(zhì)排除難易度評(píng)分：0分：所有腺體均有分泌物擠出，1分：3～4條腺體有分泌物擠出，2分：1～2條腺體有分泌物擠出，3分：所有腺體均無分泌物擠出。⑤BUT檢查:測三次取平均值,正常值>10 s。⑥Shimmer I試驗(yàn)(SIt):≤5 mm/5 min 為淚液分泌不足,>5 mm/5 min且<10 mm/5 min 為淚液分泌減少,≥10 mm/5 min為正常。⑦熒光素染色(FL):用熒光素試紙條接觸患者下瞼結(jié)膜囊,用裂隙燈鈷藍(lán)光線觀察角膜,將角膜劃分為三個(gè)象限,采用0～9分制記錄熒光素染色結(jié)果,每個(gè)象限根據(jù)染色程度和染色面積分0 ～3分。⑧采用MGD調(diào)查表對(duì)患者進(jìn)行眼部癥狀問卷調(diào)查評(píng)分。評(píng)價(jià)的癥狀共11條:畏光、異物感、眼癢、眼痛、眼干、眼部沉重感、視物模糊、眼疲勞感、眼不適、眼分泌物、流淚。無癥狀0分，偶爾出現(xiàn)1分，間斷出現(xiàn)2分，持續(xù)明顯出現(xiàn)3分。

1.3MGD的診斷根據(jù)《中國2011 MGD 診斷與治療》診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①癥狀：主要包括眼部燒灼感、異物感、干燥感、眼癢、視疲勞、視力波動(dòng)和流淚等；②瞼緣部形態(tài)的變化；③瞼板腺脂質(zhì)性狀及排出難易度的改變；④瞼板腺缺失；⑤淚液的變化；⑥眼表及角膜的變化。癥狀+②～④項(xiàng)中任何一項(xiàng)異?？稍\斷MGD；如無癥狀則診斷為無癥狀MGD；MGD診斷基礎(chǔ)上+⑤異常，診斷為MGD伴蒸發(fā)過強(qiáng)性干眼；MGD診斷基礎(chǔ)上+⑥異常，診斷為伴眼表損傷的MGD；MGD 分級(jí):根據(jù)患者瞼板腺擠出難易度和瞼脂性狀、臨床癥狀、瞼緣變化、角膜染色情況將MGD 分級(jí)為:輕度改變、中度改變、重度改變。

1.4治療方法①輕度MGD：患者行眼瞼清潔,用溫?zé)嵘睇}水清洗眼瞼及睫毛,按摩瞼板腺開口保持暢通。保持良好的用眼習(xí)慣。②中度MGD：患者除眼瞼清潔及按摩每日2 次外,給予眼局部使用普拉洛芬眼液點(diǎn)眼,4次/d,人工淚液點(diǎn)眼,4次/d。③重度MGD或伴有瞼緣炎者 ：除上述治療外,在瞼緣加涂妥布霉素地塞米松眼膏。

1.5療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)治愈：癥狀消失,SIt試驗(yàn)結(jié)果>10 mm/5 min,BUT>10 s;好轉(zhuǎn):癥狀減輕,SIt 試驗(yàn)結(jié)果較治療前延長2 mm/5 min以上,BUT 較前延長2 s以上;無效:癥狀無改善。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS12.0軟件行t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1癥狀異物感12只眼(25%)、畏光4只眼(8.33%)、眼癢8只眼(16%)、分泌物增多2只眼(4.16%)、眼干12只眼(25%)，眼疲勞感4只眼(8.33%)，其中8只眼(16%)有兩種以上的癥狀。

2.2抗青光眼藥物類型和發(fā)生MGD情況 滴用前列腺素類藥物20只眼(41.67%)，發(fā)生MGD者12只眼，其中輕度8只眼，中度2只眼，重度2只眼。滴用β-受體阻滯劑藥物8只眼(16.67%)，發(fā)生MGD者4只眼，其中輕度2只眼，中度1只眼，重度1只眼。滴用前列腺素類藥物聯(lián)合β-受體阻滯劑藥物20只眼(41.67%)，發(fā)生MGD者16只眼，其中輕度10只眼，中度4只眼，重度2只眼。

2.3BUT比較隨著隨訪時(shí)間的延長，不同抗青光眼藥物的BUT均有不同程度降低(P<0.05)；前列腺素組在初診和6個(gè)月時(shí)的BUT有顯著差異(P<0.05),β-受體阻滯劑組在初診與3個(gè)月、6個(gè)月比較均有顯著差異(P<0.01)，聯(lián)合組在初診與3個(gè)月、6個(gè)月比較均有顯著差異(P<0.01)。見表1。

2.4SIt試驗(yàn)隨著隨訪時(shí)間的延長，三組抗青光眼藥物的SIt均沒有明顯的變化(P>0.05)。見表2。

表1　使用不同抗青光眼藥物組患者BUT比較 ± s，s)

與初診時(shí)比較：1)P<0.05,2)P<0.01

表2　使用不同抗青光眼藥物患者sIt試驗(yàn)比較 ± s,mm)

2.5MGD患者的治療效果各型MGD的總治愈率62.50%,總有效率96.87%。見表3。

表3　各型MGD患者的治療效果( n)

3討論

抗青光眼藥物局部滴眼仍是目前治療原發(fā)性開角型青光眼的方法之一。特別是手術(shù)治療存在著一定的危險(xiǎn)性和并發(fā)癥時(shí)，而藥物又能較好的控制眼壓的情況下，是臨床治療的主要手段。但是臨床醫(yī)師和患者往往只關(guān)注藥物降低眼壓和防止視功能損害的效果，而忽略和低估了抗青光眼藥物對(duì)眼表組織的損害。目前已有一些研究開始關(guān)注抗青光眼藥物對(duì)結(jié)膜，角膜的損害，但針對(duì)瞼板腺的損害研究卻很少。

炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致MGD最主要的原因,且炎癥反應(yīng)與疾病程度呈正相關(guān)〔2〕。有研究顯示淚液內(nèi)多種炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-1,-6,-8，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等均顯著增加，趨化因子、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白1和結(jié)膜細(xì)胞印跡標(biāo)本中人類白細(xì)胞抗原DR的表達(dá)均明顯增加，證明長期滴用抗青光眼藥物會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)〔3〕，從而導(dǎo)致MGD的發(fā)生。

抗青光眼藥物中的防腐劑也會(huì)產(chǎn)生毒性作用，目前在我國臨床使用的抗青光眼藥物中含有的防腐劑多是苯扎氯銨(BKC)〔4〕。BKC可引起淚膜功能不穩(wěn)定、結(jié)膜杯狀細(xì)胞丟失、結(jié)膜上皮鱗狀化生及角膜上皮細(xì)胞凋亡，角膜上皮屏障破壞及瞼板腺的損傷。

本研究觀察到MGD患者瞼緣常充血,不規(guī)則,增厚或鈍圓,腺體開口周圍毛細(xì)血管擴(kuò)張,瞼板腺開口凸出位移,數(shù)量減少邊界不清,常有黃白色奶油樣或黃色固態(tài)分泌物阻塞腺體開口,瞼結(jié)膜血管擴(kuò)張。而有學(xué)者通過激光活體共聚焦顯微鏡觀察使用抗青光眼藥物患者的瞼板腺，發(fā)現(xiàn)他們的瞼板腺平均腺泡密度和面積均有減少，腺體開口增大，揭示了抗青光眼藥物的確會(huì)引起瞼板腺的形態(tài)改變。

本研究發(fā)現(xiàn)前列腺素類藥物比β-受體阻滯劑藥物對(duì)瞼板腺的影響更大，而合并用藥更會(huì)增加患MGD的風(fēng)險(xiǎn)?？赡芤?yàn)榍傲邢偎厥且环N炎癥介質(zhì)，更容易使眼表和瞼板腺產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，而合并用藥會(huì)使更多的防腐劑殘留在眼部，對(duì)瞼板腺產(chǎn)生更多的毒性反應(yīng)。

本研究結(jié)果說明患者的淚液分泌沒有受到影響，但淚液脂質(zhì)層有異常，淚膜穩(wěn)定性在下降。而MGD是脂質(zhì)層異常最常見的原因〔5〕,當(dāng)瞼腺脂質(zhì)分泌減少導(dǎo)致水液過度蒸發(fā),淚液滲透壓增高,后者〔6〕是維持正常淚液、調(diào)節(jié)淚液流動(dòng)的根本動(dòng)力,能夠反映淚液流體動(dòng)力學(xué)最終的變化。滲透壓增高導(dǎo)致眼部不適、淚膜不穩(wěn)定,并激活活化蛋白激酶信號(hào)通路,引起炎性反應(yīng),上皮細(xì)胞破壞,造成干眼。分泌過多時(shí)脂質(zhì)稠厚呈糊狀,影響潤滑及保水作用,并阻塞瞼板腺管。所以我們有理由認(rèn)為，抗青光眼藥物的長期使用，使得瞼板腺功能發(fā)生障礙，引起了淚膜脂質(zhì)層的改變，造成淚膜不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致患者發(fā)生蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼癥，表現(xiàn)出眼干，眼異物感等不適癥狀。

對(duì)于該病的診治,需重視以下方面:患者病史的詢問,尤其是相關(guān)癥狀的詢問,如異物感、干燥感、刺痛感、癢、視疲勞、視力波動(dòng)、流淚、眼紅等,早期輕度患者癥狀要先于客觀體征的出現(xiàn),相反,部分患者只具備體征而不伴隨癥狀。根據(jù)病史尋找病因,針對(duì)性治療。常規(guī)檢查淚膜破裂時(shí)間、SIt 試驗(yàn)、眼表活體染色檢查,注意觀察患者的瞼緣形態(tài)、瞼板腺導(dǎo)管的開口及瞼腺分泌物的狀況,并給予瞼板腺清潔、疏通、按摩等治療。建議患者每日自行瞼緣清潔并熱敷按摩治療,輕度患者每日1次,中度或以上患者建議每日2次,每周來門診復(fù)查1次。

本研究結(jié)果說明伴有瞼緣炎者典必殊眼膏治療有效，作用機(jī)制可能是瞼緣炎患者皮脂腺毛囊存在細(xì)菌和真菌，皮膚固有免疫系統(tǒng)和痤瘡丙酸桿菌相互作用，誘發(fā)炎癥；痤瘡丙酸桿菌能經(jīng)TLR2通道釋放促炎癥反應(yīng)介質(zhì)(IL-1α、IL-8和TNF-α)，所以妥布霉素地塞米松眼膏能夠有效治療瞼緣的炎癥。

本研究提示重度MGD 患者會(huì)同時(shí)伴有淚腺功能異?！?〕,其治療是長期、復(fù)雜的過程,在不能停止使用抗青光眼藥物的前提下,可能需要換用抗青光眼藥物的新劑型或者改用無防腐劑的藥物，當(dāng)單一制劑不能達(dá)到降眼壓目標(biāo)時(shí)，可先換成固定聯(lián)合制劑，再考慮兩種單制劑藥物聯(lián)合應(yīng)用，以盡可能減少用藥種類和滴藥頻率?？傊畟€(gè)體化的治療是最佳的治療方案。

治療青光眼的目的不再是單一控制眼壓，而是全方位維持與改善視覺質(zhì)量和生活質(zhì)量。為長期滴用抗青光眼藥物的確會(huì)對(duì)患者的瞼板腺產(chǎn)生影響，使一部分患者發(fā)生瞼板腺功能障礙。因此，充分認(rèn)識(shí)青光眼治療對(duì)眼表和瞼板腺的影響，積極采取有效措施，對(duì)改善青光眼患者的用藥舒適性、依從性，提高臨床治療效果均有重要意義。

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〔2014-06-19修回〕

(編輯安冉冉/曹夢(mèng)園)