不同鎮(zhèn)痛模式對廣泛子宮切除術(shù)皮質(zhì)醇和白細(xì)胞介素-6的影響

不同鎮(zhèn)痛模式對廣泛子宮切除術(shù)皮質(zhì)醇和白細(xì)胞介素-6的影響

趙鋒田小瑞1莫懷忠2安裕文3

(朔州市人民醫(yī)院麻醉科，山西朔州030003)

摘要〔〕目的探討廣泛子宮切除術(shù)患者較為理想的術(shù)后鎮(zhèn)痛模式。方法擇期行廣泛子宮切除術(shù)患者30例，隨機分為硬膜外(E)組、靜脈舒芬太尼(S)組、靜脈嗎啡(M)組。術(shù)畢啟動患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)。E組用(0.125%羅哌可因+0.5 ug/ml舒芬太尼)硬膜外自控鎮(zhèn)痛泵(總?cè)萘?80 ml)，背景劑量2 ml/h，PCA量2 ml/次，鎖定時間15 min。S組用(0.75 μg/ml舒芬太尼)靜脈鎮(zhèn)痛泵(總?cè)萘?50 ml)，背景劑量2 ml/h，PCA量2 ml/次，鎖定時間15 min。M組用(嗎啡0.5 mg/ml)靜脈鎮(zhèn)痛泵(總?cè)萘?00 ml)，背景劑量1 ml/h，PCA量2 ml，鎖定時間6 min。三組患者均于手術(shù)結(jié)束時、術(shù)后2、24 h分別采集肘靜脈血4 ml，注入EDTA抗凝試管中，室溫下靜置0.5～1 h后， 以3 000 r/min離心5 min后分離提取血清，-20℃低溫冷藏待所有標(biāo)本采集完畢分別測血清皮質(zhì)醇、白細(xì)胞介素(IL-6)值(放射免疫法)。結(jié)果術(shù)后2、24 h所有患者血漿皮質(zhì)醇、IL-6均降低，且E組、S組皮質(zhì)醇值明顯低于M組，但E組與S組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后2、24 h E組IL-6明顯低于S組(P<0.05)，E組、S組與M組比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論舒芬太尼復(fù)合羅哌卡因靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCEA)和舒芬太尼硬膜外自控鎮(zhèn)痛(PCIA)對于婦科廣泛子宮切除術(shù)患者均明顯抑制了皮質(zhì)醇、IL-6的產(chǎn)生，抑制了手術(shù)創(chuàng)傷及疼痛所致機體過度的應(yīng)激反應(yīng)。

關(guān)鍵詞〔〕舒芬太尼；羅哌卡因；術(shù)后自控鎮(zhèn)痛

中圖分類號〔〕R614〔

1太原鋼鐵(集團)公司總醫(yī)院2貴州省腫瘤醫(yī)院麻醉科

3貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科

第一作者：趙鋒(1976-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事顱腦手術(shù)麻醉研究。

婦科惡性腫瘤病人行廣泛子宮切除術(shù)，手術(shù)范圍廣，持續(xù)時間長，創(chuàng)傷嚴(yán)重，術(shù)后疼痛劇烈，細(xì)胞因子可以增強細(xì)胞間信息傳遞，釋放負(fù)反饋調(diào)節(jié)激素〔1〕。白細(xì)胞介素(IL)-6是組織損傷后唯一恒定升高的多功能性調(diào)節(jié)因子及主要的促炎性因子。急性應(yīng)激反應(yīng)時明顯增加并會引起痛覺過敏，導(dǎo)致免疫損傷〔2〕。如果圍術(shù)期疼痛得到有效的控制則會明顯地抑制皮質(zhì)醇、IL-6的過度分泌，降低對機體的危害〔1〕。

1資料與方法

1.1一般資料擇期行廣泛子宮切除術(shù)患者30例，美國麻醉師協(xié)會(ASA)Ⅰ～Ⅱ級，術(shù)前無心血管疾病，肺部輔助檢查、肝腎功能、凝血功能均無異常，無中度以上貧血及精神神經(jīng)病史，無阿片類藥用藥史。排除標(biāo)準(zhǔn)包括因硬膜外穿刺置管未成功及術(shù)中生命體征維持欠佳的患者。30例病人隨機分為硬膜外舒芬太尼復(fù)合羅哌卡因(E)組、靜脈舒芬太尼(S)組、靜脈嗎啡(M)組共三組各10例。三組一般資料，見表1。

表1　三組病人的一般資料比較

1.2實驗方法病人入手術(shù)室后常規(guī)行心電圖、血壓、脈搏氧飽和度監(jiān)測后，三組均先施行硬膜外麻醉，取左側(cè)臥位，T12～L1為穿刺點，穿刺成功后向上置管3～5 cm并固定，病人平臥后即注入2%的利多卡因5 ml，待到硬膜外阻滯效果確切且無脊麻征象后，硬膜外腔泵注2%利多卡因5 ml/h；隨即開始全麻誘導(dǎo)：三組均用異丙酚1.5～2 mg/kg，芬太尼2 μg/kg，維庫溴銨0.1 mg/kg，插入氣管導(dǎo)管(表面涂抹舒泰)〔3〕，接Drager麻醉機(Fabius/2000)控制通氣， 潮氣量10～12 ml/kg，吸呼比1∶2，呼吸頻率12次/min。麻醉維持：三組均吸入七氟烷使呼吸末最低肺現(xiàn)有效濃度(MAC)維持0.7～0.8，維庫溴銨1～2 mg/h。左側(cè)橈動脈穿刺置管監(jiān)測直接動脈血壓，中心靜脈置管后術(shù)中補液；心率<50次/min時給予阿托品，收縮壓、舒張壓低于基礎(chǔ)值30%時給予麻黃堿。術(shù)畢前30 min靜脈給予格拉斯瓊注射液3 mg?？p皮時停止泵注利多卡因并一次性推注5 ml。

于手術(shù)縫皮結(jié)束時，啟動患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)。E組用(0.125%羅哌可因+0.5 μg/ml舒芬太尼)硬膜外PCA泵(總?cè)萘?80 ml)，背景劑量2 ml/h，PCA量2 ml/次，鎖定時間15 min。S組用(0.75 ug/ml舒芬太尼)靜脈鎮(zhèn)痛泵(總?cè)萘?50 ml)，背景劑量2 ml/h，PCA量2 ml/次，鎖定時間15 min。M組用(嗎啡0.5 mg/ml)靜脈鎮(zhèn)痛泵(總?cè)萘?00 ml)，背景劑量1 ml/h，PCA量2 ml，鎖定時間6 min。

三組患者均于手術(shù)結(jié)束時、術(shù)后2、24 h分別采集肘靜脈血4 ml，注入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝試管中，室溫下靜置0.5～1 h后， 以3 000 r/min離心5 min后分離提取血清，-20℃低溫冷藏待所有標(biāo)本采集完畢分別測血清皮質(zhì)醇、IL-6值(放射免疫法)。

2結(jié)果

三組皮質(zhì)醇、IL-6水平比較見表2。

表2　三組皮質(zhì)醇、IL-6水平的比較

與M組比較：1)P<0.01；與E組比較：2)P<0.05

3討論

目前術(shù)后鎮(zhèn)痛臨床常采用患者自控靜脈給藥、硬膜外腔給藥〔4〕。病人PCA技術(shù)可以有效克服傳統(tǒng)術(shù)后鎮(zhèn)痛方法的缺點(不靈活、不及時、依賴于醫(yī)護人員等)，已成為術(shù)后鎮(zhèn)痛的主要方法〔5〕。嗎啡是阿片類藥中經(jīng)典的阿片受體激動劑，曾經(jīng)是靜脈PCA首選藥物，因為嗎啡靜脈PCA研究最多，運用最普遍。在臨床試驗中嗎啡常這樣用：需要量1～2 mg， 鎖定時間(LI)5～10 min，4 h最大用量20～30 mg，如果認(rèn)為有必要，持續(xù)靜脈輸注0.5 mg/h〔6〕。Badner等〔7〕認(rèn)為給藥量1 mg，鎖定時間6 min的模式因呼吸抑制而需要納洛酮的處理，PCA輸注量、按壓次數(shù)、無效按壓次數(shù)及需要調(diào)整藥量的事件都大大降低。

盡管嗎啡、芬太尼常用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛效果確切，但常伴有較多的副作用(如呼吸抑制、惡心嘔吐、鎮(zhèn)靜及瘙癢等)。Ozalevli等〔8〕比較了嗎啡與曲馬多靜脈自控鎮(zhèn)痛，曲馬多較嗎啡惡心嘔吐發(fā)生率更高，甚至由于惡心終止實驗。舒芬太尼靜脈術(shù)后鎮(zhèn)痛較芬太尼起效快，鎮(zhèn)痛效果也優(yōu)于芬太尼，副作用發(fā)生率低〔9〕。馬驪等〔10〕研究認(rèn)為不同濃度舒芬太尼用于婦科術(shù)后鎮(zhèn)痛用0.75 μg/ml的量較理想，故本實驗采用此方案。

硬膜外給予羅哌卡因在感覺阻滯程度和起效時間與相同濃度的布比卡因相似，而運動阻滯則明顯弱于布比卡因，即產(chǎn)生感覺-運動阻滯分離現(xiàn)象。羅哌卡因?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)、心臟毒性也弱于布比卡因(心臟毒性大于利多卡因〔5〕)，此外羅哌卡因還有獨特的縮血管作用，能減少局麻藥的吸收，無需加腎上腺素〔11〕。許多研究發(fā)現(xiàn)舒芬太尼復(fù)合羅哌卡因與復(fù)合同濃度的布比卡因比較兩組鎮(zhèn)痛效果相同但復(fù)合羅哌卡因副作用發(fā)生率更低〔12，13〕。李功勝〔14〕報道0.125%羅哌卡因復(fù)合0.5 μg/ml的舒芬太尼可安全用于上腹部手術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛，故本實驗E組術(shù)后鎮(zhèn)痛采納此濃度。

患者行廣泛子宮切除術(shù)后機體出現(xiàn)以交感神經(jīng)興奮和垂體腎上腺皮質(zhì)分泌增多為主的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。手術(shù)造成的組織損傷致局部釋放某些致痛物質(zhì)(如P物質(zhì)、K+、H+、組胺、5-羥色胺、緩激肽、前列腺素等)，這些物質(zhì)作用于神經(jīng)末梢產(chǎn)生痛覺，通過外周有髓的A 纖維和無髓的C纖維及交感神經(jīng)傳入纖維投射至丘腦及大腦皮層，激活下丘腦-垂體系統(tǒng)，從而促進腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成并釋放皮質(zhì)醇。皮質(zhì)醇是應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)激素，可負(fù)反饋作用于下丘腦和垂體，抑制促皮質(zhì)素釋放激素(CRH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的進一步分泌。正常情況下，CRH、ACTH和皮質(zhì)醇以脈沖式釋放，手術(shù)應(yīng)激時皮質(zhì)醇對HPA軸的反饋抑制受損，CRH 和ACTH可持續(xù)升高。手術(shù)開始即逐漸升高，手術(shù)4～6 h達峰，24～48 h恢復(fù)〔15～18〕。

手術(shù)創(chuàng)傷及疼痛除了增加皮質(zhì)醇外，細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子和IL等應(yīng)激期間增高且調(diào)節(jié)手術(shù)應(yīng)激引起的代謝反應(yīng)。細(xì)胞因子的作用在急性應(yīng)激反應(yīng)時可以增強細(xì)胞間信息傳遞，加速創(chuàng)傷愈合，提高免疫活性、釋放負(fù)反饋調(diào)節(jié)激素。IL-6也稱為β2干擾素、肝細(xì)胞刺激因子、B細(xì)胞分化因子，由單核、巨噬及成纖維細(xì)胞分泌，組織損傷后唯一恒定升高的多功能性調(diào)節(jié)因子，可促進造血細(xì)胞增殖、分化、成熟，促進淋巴細(xì)胞分化、增殖，促進B淋巴細(xì)胞合成免疫球蛋白，控制細(xì)胞代謝，激活凝血，刺激ACTH、皮質(zhì)醇分泌，促進肝臟合成急性期蛋白，啟動抗炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)局部和全身炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)，如果分泌過量會導(dǎo)致術(shù)后免疫損傷；也可通過改變疼痛遞質(zhì)間接地調(diào)節(jié)疼痛，引起痛覺過敏〔19〕。感染、大手術(shù)、熱損傷均可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞及單核吞噬細(xì)胞釋放IL-6，組織損傷后2～4 h開始升高。研究〔20～22〕發(fā)現(xiàn)IL-6開始升高的時間及升高的程度與手術(shù)大小、手術(shù)時間長短、組織損傷程度、感染密切相關(guān)。

本實驗結(jié)果與Volk等〔23〕報道的硬膜外鎮(zhèn)痛與靜脈嗎啡鎮(zhèn)痛對抑制皮質(zhì)醇的產(chǎn)生無明顯差別不一致。究其作用機制：硬膜外腔注入局麻藥羅哌卡因復(fù)合舒芬太尼，羅哌卡因作用于相應(yīng)節(jié)段的脊神經(jīng)后根及神經(jīng)突觸，在脊髓神經(jīng)元的突觸后膜通過減少突觸前遞質(zhì)的釋放和突觸后膜的超極化而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，其作用于細(xì)胞膜的Na+通道內(nèi)側(cè)，抑制Na+內(nèi)流，阻止動作電位的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，使來自軀體或內(nèi)臟傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制反射被阻斷，明顯降低傷害性刺激反應(yīng)，從而有效地抑制創(chuàng)傷所致的傷害性刺激對垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的激惹，從而使血皮質(zhì)醇產(chǎn)生減少，同時由于對交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)應(yīng)激軸的抑制，也可使圍術(shù)期細(xì)胞因子產(chǎn)生減少〔19〕。

硬膜外間隙應(yīng)用阿片類藥舒芬太尼，與脊髓膠質(zhì)中阿片類受體結(jié)合鎮(zhèn)痛或直接阻斷脊神經(jīng)疼痛傳入信息，阻斷了傷害性刺激與非傷害性刺激傳導(dǎo)通路，有效地減輕機體應(yīng)激反應(yīng)，改善愈后。靜脈給予舒芬太尼、嗎啡鎮(zhèn)痛通過激活μ受體和單胺能非阿片類受體抑制大腦皮層、邊緣系統(tǒng)或下丘腦向大腦皮層的投射系統(tǒng)，起鎮(zhèn)痛作用。其中主要作用于μ受體，由G蛋白介導(dǎo)，通過與第二信使cAMP耦聯(lián)而產(chǎn)生效應(yīng)。作用于脊髓、延髓、中腦和丘腦等痛覺傳導(dǎo)區(qū)阿片受體而提高痛閾，對傷害性刺激不再感到疼痛。嗎啡作為阿片類藥的典型代表已廣泛用于臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛并研究最多，目前芬太尼作為麻醉性鎮(zhèn)痛藥于臨床麻醉中也廣為應(yīng)用，其鎮(zhèn)痛強度約為嗎啡的75～125倍，作用時間約30 min，舒芬太尼的鎮(zhèn)痛作用更強，約為芬太尼的5～10倍，親脂性約為芬太尼的2倍，更易透過血-腦脊液屏障；與血漿蛋白結(jié)合率較芬太尼高，與阿片受體親和力較芬太尼強，其肝內(nèi)代謝物去甲舒芬太尼藥理活性約為舒芬太尼的1/10，作用持續(xù)時間更長，舒芬太尼優(yōu)越的鎮(zhèn)痛效能大大抑制了術(shù)后疼痛所致的過度應(yīng)激。使得皮質(zhì)醇的產(chǎn)生明顯受抑制。

分泌IL-6的單核細(xì)胞表面有阿片樣受體，阿片類藥物與這些受體結(jié)合引起細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度降低，從而抑制IL-6的分泌〔24〕，Roy等〔25〕發(fā)現(xiàn)嗎啡還可抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB的激活而影響IL-6的水平。

綜上所述，舒芬太尼復(fù)合羅哌卡因靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCEA)和舒芬太尼硬膜外自控鎮(zhèn)痛(PCIA)對于婦科廣泛子宮切除術(shù)明顯抑制了皮質(zhì)醇、IL-6的產(chǎn)生，抑制了手術(shù)創(chuàng)傷及疼痛所致的機體過度的應(yīng)激反應(yīng)；且最新研究資料顯示硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛減輕了術(shù)后免疫抑制，降低了癌癥復(fù)發(fā)率〔26〕。然而，硬膜外作為有創(chuàng)操作，存在穿刺成功與否、硬膜外感染、血腫以及神經(jīng)根損傷等潛在風(fēng)險，這與操作者的熟練程度、基礎(chǔ)理論知識密切相關(guān)。對于婦科廣泛子宮切除術(shù)采取舒芬太尼復(fù)合羅哌卡因硬膜外鎮(zhèn)痛。對于該類手術(shù)患者術(shù)后舒芬太尼靜脈鎮(zhèn)痛是較理想的選擇。

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〔2013-10-07修回〕

(編輯袁左鳴)