甲硝唑腦病個案匯總分析

茍雙梅，付學濤

（1.雅安市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，四川 雅安 625000；2.蘆山縣人民醫(yī)院藥劑科，四川 蘆山 625600）

甲硝唑腦病個案匯總分析

茍雙梅1，付學濤2

（1.雅安市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，四川 雅安 625000；2.蘆山縣人民醫(yī)院藥劑科，四川 蘆山 625600）

目的：調(diào)查甲硝唑腦病（MIE）的臨床特征、發(fā)生原因及治療措施，為臨床合理用藥提供參考。方法：采用回顧性的調(diào)查方法，檢索CNKI、VIP及PubMed數(shù)據(jù)庫，收集2005 – 2015年5月國內(nèi)外報道的甲硝唑引起腦病的文獻，對患者年齡、用藥情況、給藥劑量、臨床癥狀、影像學表現(xiàn)、不良反應發(fā)生時間和特點及轉(zhuǎn)歸等進行分析。結(jié)果：共有25例患者因使用甲硝唑引起腦病。其中，男性14例和女性11例，年齡范圍21 ～ 78歲；25例MIE患者的臨床表現(xiàn)主要包括小腦功能障礙（22例次，64.70%）和精神狀態(tài)改變（8例次，23.52%）。甲硝唑引起腦病的平均時間是68 d，平均日劑量為1480 mg。停用甲硝唑后，大部分患者好轉(zhuǎn)或癥狀完全消失。治愈時間中位數(shù)為6周。幾乎所有患者接受磁共振成像（MRI）腦部掃描。結(jié)論：甲硝唑腦病可能并不是一個劑量或時間相關(guān)的現(xiàn)象，對于肝損害的患者存在高風險，在臨床使用過程中應注意其腦病的發(fā)生。

甲硝唑；腦??；神經(jīng)系統(tǒng)毒性；系統(tǒng)回顧

甲硝唑是治療阿米巴病、滴蟲、幽門螺桿菌、非感染性結(jié)腸炎、肝性腦病、厭氧菌感染的首選藥物，臨床常用于治療艱難梭菌感染，最常見的藥品不良反應有惡心、味覺障礙、厭食、腹部絞痛[1]。甲硝唑使用過程中可能會產(chǎn)生一些神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，如小腦綜合征、癲癇、自主神經(jīng)病變、視神經(jīng)病變以及周圍神經(jīng)病變，這種罕見事件的確切發(fā)病率尚不確定[2-3]。甲硝唑引起的腦病（metronidazole-induced encephalopathy，MIE）鮮有報道，被確定為長期使用甲硝唑引起的不良影響，從頭痛、動作不協(xié)調(diào)、共濟失調(diào)到痙攣發(fā)作，是一種罕見的臨床條件下長期使用甲硝唑所致。典型的表現(xiàn)為漸進性的臨床惡化，如：構(gòu)音障礙，步態(tài)不穩(wěn)，四肢的感覺變化，混亂，惡心，嘔吐，在小腦齒狀核、胼胝體、中腦和大腦白質(zhì)出現(xiàn)多個病變信號。停止用藥后，癥狀往往是可以逆轉(zhuǎn)的，雖然確切的發(fā)病率和甲硝唑腦病機理目前尚不明確。為了更好地了解甲硝唑在使用過程中誘發(fā)腦病的情況，本文著重對2005 – 2015年5月甲硝唑引起腦病的病例個案報道進行分析和探討，旨為臨床安全合理應用該藥提供參考。

1 資料與方法

以“甲硝唑”、“腦病”、“神經(jīng)毒性”、“腦炎”、“中樞系統(tǒng)損害”為關(guān)鍵詞檢索CNKI及VIP數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為2005 – 2015年5月；以“metronidazole”、“encephalopathy”或“neurotoxicity”、“encephalitis”或“neurotoxicity syndromes”為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫（2008 – 2015年5月）。詳細記錄使用甲硝唑并出現(xiàn)腦病及神經(jīng)毒性或神經(jīng)系統(tǒng)損害的個案病例報道。排除綜述及無法追溯病例具體情況的其他研究性論文或個案病例；重復發(fā)表文獻等。對每篇個案報道的患者特征（年齡、性別），用藥暴露史（劑量和持續(xù)時間），具體的毒性癥狀和影像學表現(xiàn)，用藥累積劑量及預后等情況進行詳細匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共收集相關(guān)個案報道23篇，涉及病例25例，其中，男性14例（56%），女性11例（44%），年齡21 ～ 78歲，年齡中位數(shù)為58歲。具體見表1。

表1 甲硝唑腦病的臨床表現(xiàn)Tab 1 Clinical characteristics of patients with metronidazole-induced encephalopathy

2.2 原患疾病

在選用甲硝唑進行治療的適應證中，32%為膿腫（8例，肝膿腫、顱內(nèi)膿腫、阿米巴膿腫），24%為炎癥性腸?。?例），8%為艱難梭菌感染（2例），8%為腹膜炎（2例），8%為骨髓炎（2例），8%為皮膚軟組織感染（2例），其余占12%（3例，盆腔炎、肝性腦病、肺部感染）。

2.3 MIE患者的臨床表現(xiàn)

MIE的臨床特點通常包括心理狀態(tài)的改變，小腦功能障礙和癲癇發(fā)作[3]。25例MIE患者中，大多數(shù)的臨床癥狀表現(xiàn)為共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙。其他癥狀包括精神狀態(tài)的改變，周圍神經(jīng)病變，無力，眩暈，惡心，嘔吐，感覺損失，視覺障礙，或癲癇發(fā)作。25例MIE患者的臨床表現(xiàn)包括小腦功能障礙（22例次，64.70%）；精神狀態(tài)改變（8例次，23.52%，其中2例次癲癇發(fā)作），其他癥狀（4例次，11.76%）包括眩暈、惡心、嘔吐、視覺障礙等。22例患者出現(xiàn)小腦功能障礙，具體癥狀主要為：構(gòu)音障礙（20例次，35.08%），共濟失調(diào)（18例次，31.57%），運動障礙（7例次，12.28%），辨距不良（5例次，8.77%），眼球震顫（4例次，7.02%），寬基步態(tài)（3例次，5.26%）。小腦功能障礙的患者中，63.63%（14例）是男性，平均年齡為58.7歲，甲硝唑治療的中位時間為35.5 d（14 ～ 270 d）。精神狀態(tài)改變的患者中，50%為男性（4例），平均年齡為56.5歲，甲硝唑治療的中位時間為50.5 d（14 ～ 330 d）。具體見表1。

2.4 MIE患者的影像學表現(xiàn)

MIE患者通常顯示在腦MRI特征對稱性病變，這種病變一般局限于小腦齒狀核周圍的區(qū)域，然而也可能在胼胝體、中腦、腦橋、腦白質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)等，顯示多個對稱性病變，在T2加權(quán)和彌散加權(quán)圖像均顯示高信號。齒狀核雙側(cè)受累常用來區(qū)分MIE和其原因引起的腦病的MRI特征表現(xiàn)[25-26]。幾乎所有的患者進行腦成像檢查，24例患者行MRI檢查，1例行CT檢查，5例患者同時行CT和MRI檢查。大部分（64.70%）病例為小腦功能病變，20例次（32.78%）為小腦齒狀核受累，14例次（22.95%）為胼胝體參與病變，6例次（9.84%）為腦白質(zhì)參與病變，其余（34.43%）為中腦、腦橋、延髓、基底核等受累，詳見表2。8例精神狀態(tài)改變的患者，均有小腦齒狀核病變，其中3例患者[9,17]的精神狀態(tài)改變是他們唯一的癥狀表現(xiàn)，病變均在小腦齒狀核及中腦受累。24例患者均行顱腦MRI，影像結(jié)果均顯示異常分辨率，其中14例（58.33%）患者提供了治療后恢復的時間。14例患者顱腦MRI恢復最短時間為7 d，最長為4個月。停藥后，大部分患者的癥狀可在1 ～ 3 d得到改善，2例患者癥狀改善歷時7 d，2例患者癥狀改善歷時2周?；颊甙Y狀改善的時間與顱腦MRI的恢復時間不相符，MRI表現(xiàn)出了一定的延后性。

表2 甲硝唑腦病影像學病變部位分布Tab 2 Lesion distribution of MIE on imaging

2.5 用藥情況

25例個案報道中，2例患者為口服給藥，其余均為靜脈注射給藥。25例患者中，1例患者用藥劑量未記載，使用甲硝唑治療后出現(xiàn)MIE的平均時間為68 d（7 ～ 330 d），其中4例（16.67%）患者服用藥物≤14 d，1例（4.17%）患者≤7 d。平均日劑量為1480 mg（500 ～2000 mg），累積劑量為68 g（10.5 ～ 202 g）。由此可知，大劑量長時間使用甲硝唑易導致MIE，但同時也有小劑量短時間出現(xiàn)MIE的病例。

甲硝唑分子結(jié)構(gòu)中硝基被厭氧菌還原，產(chǎn)生亞硝基團和咪唑基團物質(zhì)，氧化DNA，使DNA鏈斷裂，導致細胞死亡。甲硝唑30% ～ 60%在肝臟代謝，通過腦脊液，并穿過血腦屏障。藥物的半衰期為6 ～ 8 h，但在肝性腦病的患者中，由于肝功能的下降，其清除率減少了三分之一，因此藥物的半衰期增加約3倍，這些患者更易出現(xiàn)痙攣、腦病、眩暈等中樞不良反應[17]。本研究結(jié)果顯示，25例患者中，1例用藥劑量未記載，有9例是合并長期的肝病病史，其中2例為肝癌，肝硬化失代償期，小劑量、短時間[1]內(nèi)即出現(xiàn)MIE，其余7例均為慢性肝病。有肝病病史患者，使用甲硝唑出現(xiàn)腦病的累積劑量及時間的中位數(shù)分別為37 g（7 ～ 156 g）、26 d（19 ～ 330 d）。其余16例肝功能正?；颊呤褂眉紫踹虺霈F(xiàn)腦病的累積劑量及時間的中位數(shù)分別為56 g（10.5 ～ 202 g）、35.5 d（7 ～ 270 d）。由此可知，對于有肝病病史的患者，其用藥累積劑量、用藥時間均明顯小于沒有肝病的患者。

2.6 治療和轉(zhuǎn)歸

25例患者中，13例（59.09%）治愈，6例（27.27%）好轉(zhuǎn)，3例（13.63%）患者出現(xiàn)死亡（1例其他并發(fā)癥引起死亡，其余2例因出現(xiàn)深度昏迷繼而導致呼吸衰竭死亡）。大多數(shù)患者停用甲硝唑后臨床癥狀可在5 d內(nèi)改善，偶爾有幾例患者合并四肢遠端周圍神經(jīng)病變的癥狀，給予靜脈滴注強的松、維生素B1、維生素B12、維生素C等藥物，癥狀改善稍微延后1周左右[10，12，15]。

3 討論

甲硝唑是治療阿米巴病、滴蟲、厭氧菌感染的首選藥物，其常見的不良反應為胃腸道反應（12% ～ 64%），而神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生率大概在12% ～ 24%[27]。MIE是一種罕見的不明發(fā)病和停藥后預后良好的藥品不良反應。本文統(tǒng)計分析結(jié)果與Kuriyama等[3]對MIE系統(tǒng)綜述對比，數(shù)據(jù)大致相似：患者平均年齡為50 ～60歲，性別60歲以上為男性，使用甲硝唑的平均時間為50 ～ 60 d。65% ～ 77%臨床癥狀為小腦功能障礙。

3.1 MIE發(fā)生特點

甲硝唑引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性是嚴重且罕見的事件。MIE可發(fā)生于男性和女性成人任何年齡段，主要表現(xiàn)為小腦功能障礙、精神狀態(tài)改變或癲癇發(fā)作。MIE與長期、高累積劑量使用甲硝唑治療有關(guān)。然而，也有小劑量的甲硝唑短時間內(nèi)引起MIE的文獻報道。對于老年患者、嚴重肝功能不全甚至肝硬化等有可能降低藥物代謝的患者，MIE的風險大大增加，當使用甲硝唑治療時，需要調(diào)整給藥劑量，減少累積劑量和給藥時間，尤其對于終末期肝病的患者，應謹慎監(jiān)測患者用藥過程中神經(jīng)癥狀的變化。小腦齒狀核、胼胝體為最常見的顱腦MRI受累異常表現(xiàn)。停藥后大部分患者癥狀可在短時間內(nèi)改善，但臨床癥狀的改善和顱腦MRI恢復沒有相關(guān)性，仍需要密切復查。雖然預后一般是好的，但也有死亡病例。

3.2 MIE發(fā)生機制

MIE的發(fā)病機制目前尚不清楚，多數(shù)MIE引起的病灶完全為可逆的。目前有文獻報道認為引起MIE的機制主要為：（1）甲硝唑代謝產(chǎn)物可以結(jié)合RNA而非DNA，RNA可能抑制蛋白質(zhì)的合成，這可能會促進變性[28]；（2）甲硝唑的中間代謝產(chǎn)物通過小腦和前庭系統(tǒng)抑制神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）受體的調(diào)節(jié)[29]；（3）由于硝基咪唑類衍生物產(chǎn)生有毒的自由基通過與兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的氧化反應，生成金屬離子和自由基損傷大腦中含有的神經(jīng)細胞，從而增加水的含量，引起軸突退化[12，25]；（4）甲硝唑?qū)τ谏窠?jīng)系統(tǒng)的影響可能是因為甲硝唑被人體腸道菌群酶轉(zhuǎn)化成硫胺素拮抗劑，抑制硫胺素磷酸化，從而抑制維生素B1的效果，推測其有可能為甲硝唑的毒性代謝[30]。

4 建議

MIE與用藥累積劑量有關(guān)，與給藥方式無關(guān)，絕大多數(shù)病例均可在正常用法用量下發(fā)生。由于MIE的發(fā)生時間較晚，甚至是數(shù)周或數(shù)月才出現(xiàn)，不容易發(fā)現(xiàn)和判斷。因此提示臨床醫(yī)生在用藥過程中應格外注意，特別是對于門診患者在使用該藥時，提示患者尤其是老年人或合并有肝病患者，如用藥期間出現(xiàn)共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙、無力、眩暈、惡心、嘔吐、感覺損失、視覺障礙或癲癇等癥狀時，應及時就醫(yī)進行必要檢查，同時給予適當糖皮質(zhì)激素及營養(yǎng)神經(jīng)藥物進行治療，并行神經(jīng)系統(tǒng)檢查及早期的MRI診斷，以便早期發(fā)現(xiàn)MIE，及時處理救治，以提高治愈率降低死亡率。

[1] Knorr JP, Javed I, Sahni N, et al. Metronidazole-induced encephalopathy in a patient with end-stage liver disease[J]. Case Reports Hepatol, 2012, 2012: 209258.

[2] Kim H, Kim YW, Kim SR, et al. Metronidazole-induced encephalopathy in a patient with infectious colitis: a case report[J]. J Med Case Rep, 2011, 5: 63.

[3] Kuriyama A, Jackson JL, Doi A, et al. Metronidazole-induced central nervous system toxicity: a systematic review[J]. Clin Neuropharmacol, 2011, 34(6): 241-247.

[4] Yamamoto T, Abe K, Anjiki H, et al. Metronidazole-induced neurotoxicity developed in liver cirrhosis[J]. J Clin Med Res, 2012, 4(4): 295-298.

[5] Godfrey MS, Finn A, Zainah H, et al. Metronidazole-induced encephalopathy after prolonged metronidazole course for treatment of C. difficile colitis[J]. BMJ Case Rep, 2015, 16(5): 1-4.

[6] Hobbs K, KStern-Nezer S, Buckwalter MS, et al. Metronidazoleinduced encephalopathy: not always a reversible situation[J]. Neurocrit Care, 2015, 22(3): 429-436.

[7] Chakrabarti S, Pan K. Metronidazole-induced encephalopathy: an uncommon scenario[J]. N Z Med J, 2014, 127(1393): 120-122.

[8] Iqbal A, Tripathi K, Rai M, et al. Clinical and imaging perspective and unanswered questions in a case of metronidazole induced encephalopathy[J]. Ann Indian Acad Neurol, 2013, 16(4): 569-571.

[9] Huang YT, Chen LA, Cheng SJ. Metronidazole-induced encephalopathy: case report and review literature[J]. Acta Neurol Taiwan, 2012, 21(2): 74-78.

[10] Naqi R, Azeemuddin M, Beg MA. Magnetic resonance imaging of metronidazole induced encephalopathy[J]. J Pak Med Assoc, 2012, 6(8): 843-844.

[11] Jang HJ, Sim SY, Lee JY, et al. Atypical metronidazole-induced encephalopathy in anaerobic brain abscess[J]. J Korean Neurosurg Soc, 2012, 52(3): 273-276.

[12] Bottenberg MM, Hegge KA, Eastman DK, et al. Metronidazoleinduced encephalopathy: a case report and review of the literature[J]. J Clin Pharmacol, 2011, 51(1): 112-116.

[13] Sevy A, Moyse E, Million M, et al. Central and peripheral neurotoxicity of metronidazole after treatment for brain abscess[J]. Acta Neurochir, 2011, 153(12): 2491-2492.

[14] Retamal-Riquelme E, Soto-San Martín H, Vallejos-Castro J, et al. Reversible neurotoxicity secondary to metronidazole: report of one case[J]. Rev Med Chil, 2014, 142(3): 386-390.

[15] Kim SM, Shin HW, Han HJ, et al. Serially changing metronidazole-induced encephalopathy[J]. Can J Neurol Sci, 2011, 38(6): 921-924.

[16] Cheong HC, Jeong TG, Cho YB, et al. Metronidazole-induced encephalopathy in a patient with liver cirrhosis[J]. Korean J Hepatol, 2011, 17(2): 157-160.

[17] Groothoff MV, Hofmeijer J, Sikma MA, et al. Irreversible encephalopathy after treatment with high-dose intravenous metronidazole[J]. Clin Ther, 2010, 32(1): 60-64.

[18] Bahn Y, Kim E, Park C, et al. Metronidazole induced encephalopathy in a patient with brain abscess[J]. J Korean Neurosurg Soc, 2010, 48(3): 301-304.

[19] Graves TD, Condon M, Loucaidou M, et al. Reversible metronidazole-induced cerebellar toxicity in a multiple transplant recipient[J]. J Neurol Sci, 2009, 285(1-2): 238-240.

[20] Higashi M, Irioka T, Matsumoto T, et al. Metronidazole-induced encephalopathy[J]. Intern Med, 2013, 52(7): 843-844.

[21] Desai JA, Dobson J, Melanson M, et al. Metronidazole-induced encephalopathy: case report and review of MRI findings[J]. Can J Neurol Sci, 2011, 38(3): 512-513.

[22] Galvez M, Brahm J, Miranda M. Movement disorders as a manifestation of metronidazole-induced encephalopathy in a patient with chronic liver disease[J]. Mov Disord, 2009, 24(12): 1864-1866.

[23] Kim KH, Choi JW, Lee JY, et al. Two cases of metronidazoleinduced encephalopathy[J]. Korean J Gastroenterol, 2005, 45(3): 195-200.

[24] 武建宏，孫宗琴.甲硝唑致腦白質(zhì)及周圍神經(jīng)損害1例[J].人民軍醫(yī)，2012，55（4）：323.

[25] Ahmed A, Loes DJ, Bressler EL. Reversible magnetic resonance imaging findings in metronidazole-induced encephalopathy[J]. Neurology, 1995, 45(3 Pt 1): 588-589.

[26] Kim DW, Park JM, Yoon BW, et al. Metronidazole-induced encephalopathy[J]. J Neurol Sci, 2004, 224(1-2): 107-111.

[27] George WL, Kirby BD, Sutter VL, et al. Intravenous metronidazole for treatment of infections involving anaerobic bacteria[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1982, 21(3): 441-449.

[28] Kim E, Na DG, Kim EY, et al. MR imaging of metronidazoleinduced encephalopathy: lesion distribution and diffusionweighted imaging findings[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2007, 28(9): 1652-1658.

[29] Evans J, Levesque D, Knowles K, et al. Diazepam as a treatment for metronidazole toxicosis in dogs: a retrospective study of 21 cases[J]. J Vet Intern Med, 2003, 17(3): 304-310.

[30] Alston TA, Abeles RH. Enzymatic conversion of the antibiotic metronidazole to an analog of thiamine[J]. Arch Biochem Biophys, 1987, 257(2): 357-362.

Metronidazole-induced encephalopathy: a review of medical literature

GOU Shuang-mei1, FU Xue-tao2
(1. Department of Pharmacy, Ya'an Hospital of Traditional Chinese Medicine, Ya'an 625000, China; 2. Department of Pharmacy, Lushan People's Hospital, Lushan 625600, China)

Objective:To investigate the clinical characteristics, occurrence reasons and therapeutic measures of metronidazole-induced encephalopathy (MIE), and provide references for clinical rational drug use.Methods:With retrospective method, CNKI, VIP and PubMed databases were retrieved. The case reports of metronidazole-induced encephalopathy were collected from medical literature in domestic and abroad between 2005 and May 2015． The data were analyzed in respect of the distribution of patients' age, the dosage and administration of metronidazole, clinical characteristics of adverse drug reactions, imaging manifestations, onset time, consequence and prognosis.Results:A total of 25 patients developed MIE. They comprised 14 men and 11 women with the age ranging from 21 to 78 years. Among 25 patients, clinical characteristics of MIE included cerebellar dysfunction (22 cases, 64.70%), altered mental status (8 cases, 23.52%). The average onset time of MIE was 68 days, the average daily dose was 1480 mg. Most patients either improved or had complete recovery after metronidazole withdrawal. However, three patients died. The median time of recovery was 6 weeks. Nearly all patients underwent magnetic resonance imaging (MRI) examination.Conclusion:Metronidazole-induced encephalopathy does not seem to be a dose- or time-related phenomenon. While, the patients with liver damage were the high risk population of MIE. It should be paid more attention to MIE in clinical applications．

Metronidazole; Encephalopathy; Nervous system toxicity; Systematic review

R969.3

A

1672 – 8157(2015)06 – 0368 – 05

2015-06-16

2015-09-07）

茍雙梅，女，主管藥師，主要從事醫(yī)院藥學工作。

E-mail：1953288189@qq.com