淋巴結(jié)陰性Ⅰ～ⅡA期非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后因素分析

淋巴結(jié)陰性Ⅰ～ⅡA期非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后因素分析

蘇海兵

作者單位:434300 武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院公安縣人民醫(yī)院

【摘要】目的評(píng)估影響淋巴結(jié)陰性Ⅰ～ⅡA期非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后因素及輔助化療療效的因素。方法回顧性分析302例行根治性手術(shù)患者的臨床資料。分析評(píng)估生存預(yù)后因素和有關(guān)輔助化療的臨床病理因素。結(jié)果近90%的患者接受肺葉切除或肺縱隔淋巴結(jié)切除術(shù)，其他患者行楔形切除。ⅠA期患者為35%，ⅠB期49%和ⅡA期16%。病理類(lèi)型(P=0.02)，腫瘤直徑(P=0.01)和T分期(P<0.001)為輔助化療療效的影響因素。同時(shí)，手術(shù)類(lèi)型，淋巴管浸潤(rùn)(LVI)，病理類(lèi)型和復(fù)發(fā)是預(yù)測(cè)總生存期(OS)的重要因素；手術(shù)類(lèi)型、T分期、LVI和胸膜入侵與無(wú)病生存率(PFS)相關(guān)。多因素分析顯示手術(shù)類(lèi)型(P<0.001，HR：1.91)和復(fù)發(fā)(P<0.001，HR：0.007)是OS的獨(dú)立預(yù)后因素；胸膜入侵(P=0.01，HR：0.57)和LVI(P=0.004，HR：0.57)為PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)論Ⅰ～ⅡA期淋巴結(jié)陰性非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后主要受到手術(shù)類(lèi)型，淋巴管浸潤(rùn)(LVI)，組織學(xué)分級(jí)和復(fù)發(fā)情況的影響。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌；淋巴結(jié)陰性；輔助化療；預(yù)后

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.014

中圖分類(lèi)號(hào)：R734.2

收稿日期(2015-01-28修回日期 2015-07-28)

Prognostic Factors for Lymph Node Negative Stage Ⅰ and ⅡA Non-small Cell

Lung Cancer

SUHaibin.Gong'anPeople'sHospital,Wuhan,434300

Abstract【】ObjectiveTo evaluate the prognostic factors and factors related with efficacy of adjuvant treatment for stage Ⅰ and ⅡA non-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsClinical data of 302 patients who had undergone curative surgery were retrospectively analyzed.Prognostic factors regarding survival and clinicopathological factors related to adjuvant chemotherapy were analyzed.ResultsNearly 90% of the patients underwent lobectomy or pneumonectomy with mediastinal lymph node resection.For the others,wedge resection were performed.The patients were diagnosed as stage ⅠA (35%),ⅠB (49%)and ⅡA(16%).Histopathological type (P=0.02),tumor diameter (P=0.01)and T stage (P<0.001)were found to be related to adjuvant chemotherapy decisions.While operation type,lypmhovascular invasion (LVI),T stage and the presence of recurrence were important factors in predicting overall survival (OS).Operation type,T stage,LVI,and visceral pleural invasion were related with disease free survival.Multivariate analysis showed operation type (P<0.001,hazard ratio HR:1.91)and the presence of recurrence (P<0.001,HR:0.007)were independent prognostic factors for OS,as well visceral pleural invasion (P=0.01,HR:0.57)and LVI (P=0.004,HR:0.57)for disease free survival.ConclusionPrognosis of stage Ⅰ and ⅡA lymph node-negative NSCLC patients are mainly influenced by the type of surgery,LVI,histological grade and recurrence.

【Key words】Non-small cell lung cancer(NSCLC)；Lymph node negative；Adjuvant chemotherapy；Prognosis

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1473～1476)

手術(shù)切除為治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的標(biāo)準(zhǔn)方法，但已有研究報(bào)告Ⅰ～Ⅱ期患者的5年存活率為50%～70%。Ⅰ期的復(fù)發(fā)率甚至為30%[1]。隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，手術(shù)完全切除NSCLC之后，微轉(zhuǎn)移將導(dǎo)致復(fù)發(fā)，輔助化療能夠起到降低復(fù)發(fā)率的作用。雖然輔助化療有益于延長(zhǎng)OS，但據(jù)報(bào)道Ⅰ～Ⅱ期的復(fù)發(fā)率仍有40%～60%[2]。因此評(píng)估影響化療的預(yù)后因素非常重要。本研究的目的是要評(píng)估淋巴結(jié)陰性Ⅰ～ⅡA期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的影響因素和臨床病理因素與輔助化療的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

回顧性分析302例行根治性手術(shù)患者臨床資料。女性49例，男性253例?；颊吣挲g20～84歲，中位年齡69歲，其中133例年齡小于50歲。近90%患者有吸煙史。ECOG 體能狀態(tài)評(píng)分為0，1或2的比例各占55.2%，42.7%和2.1%?；颊呔邮芊稳~切除術(shù)，肺切除或楔形切除縱隔淋巴結(jié)清掃。267例患者接受肺葉切除術(shù)(70.9%)和肺切除(17.5%)，35例(11.6%)行楔形切除術(shù)。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第7版進(jìn)行腫瘤分期。PT1和T2腫瘤無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者列入本研究范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。臨床信息包括患者年齡，性別，吸煙史，手術(shù)類(lèi)型，病理類(lèi)型，T分期，腫瘤大小，胸膜入侵，淋巴，神經(jīng)周?chē)脱芮址?，術(shù)后輔助化療，復(fù)發(fā)和生存率。本研究獲得患者知情同意書(shū)及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2觀(guān)察指標(biāo)

對(duì)輔助化療患者與非輔助化療患者臨床病理方面的因素進(jìn)行比較，如年齡、性別、吸煙史、ECOG體能狀態(tài)(PS)、手術(shù)類(lèi)型、病理類(lèi)型、腫瘤直徑、T分期、LVI、PNI、胸膜入侵和復(fù)發(fā)率。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。臨床病理特征的比較采用卡方檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)。輔助化療的預(yù)測(cè)因素采用Logistic回歸分析。生存分析和曲線(xiàn)根據(jù)Kaplan-Meier方法建立，對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行比較。中位隨訪(fǎng)時(shí)間計(jì)算為所有患者中位觀(guān)察時(shí)間。PFS被定義為從手術(shù)至最后隨訪(fǎng)的時(shí)間，復(fù)發(fā)被定義為自手術(shù)結(jié)束至發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行生存預(yù)后相關(guān)的因素單因素和多因素分析。多元P值被用來(lái)表征這些因素的獨(dú)立性。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1生存情況分析

淋巴結(jié)切除中位數(shù)為6(范圍1～38)。平均隨訪(fǎng)22.6個(gè)月(范圍：1～132個(gè)月)，復(fù)發(fā)132例(43.7%)。5年P(guān)FS和OS率分別為34.8%和53.8%。中位PFS時(shí)間為34.4個(gè)月(SE：3，95%CI：28.4～40.3)，中位OS時(shí)間為67.5個(gè)月(SE：10.7，95%CI：46.4～88.7)。

2.2輔助化療及副反應(yīng)

135例(44.7%)接受鉑類(lèi)輔助化療。鉑類(lèi)聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱(N=70，52%)，紫杉烷(N=23，17%)，依托泊苷(N=28，20.7%)或吉西他濱(N=14，10.3%)?；熤芷谥形粩?shù)為4，只有6例因?yàn)檠簩W(xué)毒性停止輔助化療。無(wú)治療相關(guān)性死亡病例。52例患者出現(xiàn)3～4級(jí)毒性，其中29例血液學(xué)毒性(55.8%)，5例發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(9.6%)，15例胃腸系統(tǒng)反應(yīng)(28.8%)，3例腎毒性(5.8%)。非鱗狀細(xì)胞癌、腫瘤直徑≥4 cm、病理分期ⅠB期和Ⅱ期患者接受多次輔助化療。輔助化療與患者性別，年齡,PS,吸煙史，手術(shù)類(lèi)型，PNI，胸膜入侵，LVI，和復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。T分期，病理類(lèi)型及腫瘤直徑是輔助化療顯著的預(yù)測(cè)因素(P<0.001，OR：1.55，95%CI：0.88～2.71；P=0.01，OR：1.96，95%CI：1.17～3.30；P=0.008，OR：1.04，95%CI：0.50～1.88)。見(jiàn)表1。

表1　輔助化療療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素

2.3單因素分析

單因素分析顯示，手術(shù)類(lèi)型(肺葉切除術(shù)，肺切除術(shù)，楔形切除術(shù)，P=0.01)，LVI(P=0.02)，病理類(lèi)型(P<0.001)和復(fù)發(fā)(P<0.001)是影響OS預(yù)后的重要因素，此外，手術(shù)類(lèi)型(P=0.03)，T分期(P=0.04)，LVI(P<0.001)和胸膜入侵(P=0.01)是影響PFS預(yù)后的重要因素，見(jiàn)表2。改良手術(shù)患者的OS和PFS均優(yōu)于楔形切除術(shù)患者；此外LVI降低患者OS和PFS。輔助化療患者的5年OS率為56.6%，無(wú)輔助化療患者的5年OS率為53.6%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.6)，可見(jiàn)是否輔助化療對(duì)5年OS影響不大。

2.4多因素分析

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型和多因素分析表明，胸膜入侵和LVI為PFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.01，HR：0.57;95%CI：0.3～0.9和P=0.004，HR：0.57;95%CI：0.3～0.8)；手術(shù)類(lèi)型和復(fù)發(fā)為OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.001，HR：1.91;95%CI：1.3～2.7和P<0.001，HR：0.007;95%CI：0.001～0.055)，見(jiàn)表3。

表2　影響OS預(yù)后和PFS預(yù)后的單因素分析

表3　PFS多因素分析

3討論

非小細(xì)胞肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因，即使患者被診斷為早期，復(fù)發(fā)率依然很高[3]。ⅠA至ⅢA期5年OS率為73%～25%。順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但輔助化療沒(méi)有在淋巴結(jié)陰性ⅡA NSCLC患者早期階段得到證實(shí)。IALT試驗(yàn)證明Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC患者5年的生存優(yōu)勢(shì)為4%。JBR.10試驗(yàn)的隨訪(fǎng)報(bào)道稱(chēng)，非小細(xì)胞肺癌切除患者的生存優(yōu)勢(shì)超過(guò)9年。但他們的研究包括ⅠB期(45%)和Ⅱ期(55%)患者[4]。 本研究302例患者中35%ⅠA期患者,49%是ⅠB期，16%為ⅡA期。癌癥和白血病B組(CALGB)9633例試驗(yàn)評(píng)估了輔助化療在ⅠB期(T2N0)NSCLC患者中的優(yōu)勢(shì)發(fā)現(xiàn)，3年OS顯著優(yōu)于觀(guān)察組，但亞組分析顯示，術(shù)后輔助化療且腫瘤直徑> 4 cm的患者其生存率顯著不同于其他組[5]。非小細(xì)胞肺癌(第7版)的一個(gè)重要區(qū)別是T2根據(jù)腫瘤直徑重新分為T(mén)2a期(3 cm7 cm的T2期被重新分類(lèi)為T(mén)3期。原先T2N0期分為T(mén)2aN0(ⅠB)、T2bN0(ⅡA)和T3N0(ⅡB)期。在CALGB研究中的T2N0患者按AJCC第6版篩選得到，這意味著所有腫瘤直徑均>3 cm患者納入研究范圍。腫瘤直徑中位數(shù)為4 cm，范圍0～14 cm。他們還進(jìn)行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)輔助化療且腫瘤小于4 cm的患者并不具有生存優(yōu)勢(shì)[5]。本研究如果排除ⅠA期腫瘤患者，則有119例患者腫瘤≤3 cm(39.4%)，單因素分析其PFS明顯延長(zhǎng)，OS明顯高于腫瘤>3 cm的患者的OS，但差異并不顯著(98.3 比63.4個(gè)月，P=0.1)。本研究雖屬于回顧性研究，但我們的研究根據(jù)AJCC第7版評(píng)估患者分期，研究結(jié)果具有一定的意義。135例患者(44.7%)接受鉑類(lèi)輔助化療[6]。鉑合聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱(N=70，52%)，紫杉烷(N=23，17%)，依托泊苷(N=28，20.7%)或吉西他濱(N=14，10.3%)。化療周期中位數(shù)為4，只有6例因?yàn)檠簩W(xué)毒性停止輔助化療[7]。無(wú)治療相關(guān)性死亡。52例患者出現(xiàn)3～4級(jí)毒性。29例血液學(xué)毒性(55.8%)，5里發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(9.6%)，15例胃腸系統(tǒng)反應(yīng)(28.8%)，3例腎毒性(5.8%)。非鱗狀細(xì)胞癌，腫瘤≥4 cm，病理分期ⅠB期和Ⅱ期患者接受多次輔助化療[8]。

我們分析了Ⅰ～ⅡA期 NSCLC淋巴結(jié)陰性患者輔助化療和影響生存率的預(yù)后因素。我們發(fā)現(xiàn)T分期、病理學(xué)類(lèi)型及腫瘤直徑是影響輔助化療的最重要因素。單因素分析顯示，手術(shù)類(lèi)型(P=0.01)，LVI(0.02)，病理類(lèi)型(P<0.001)和復(fù)發(fā)(P<0.001)是影響OS預(yù)后的重要因素，此外，手術(shù)類(lèi)型(P=0.03)，T分期(P=0.04)，LVI(P<0.001)和胸膜入侵(P=0.01)是影響PFS預(yù)后的重要因素。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型和多因素分析表明，胸膜入侵和LVI為PFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.01，HR：0.57;95%CI：0.3～0.9和P=0.004，HR：0.57;95%CI：0.3～0.8)；手術(shù)類(lèi)型和復(fù)發(fā)為OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.001，HR：1.91;95%CI：1.3～2.7和P<0.001，HR：0.007;95%CI：0.001～0.055)。

綜合以上分析，Ⅰ期和ⅡA期淋巴結(jié)陰性非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后主要受到手術(shù)類(lèi)型，淋巴管浸潤(rùn)(LVI)，病理類(lèi)型和復(fù)發(fā)情況的影響?；颊逴S預(yù)后分析取決于對(duì)以上風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估[9]。T分期，病理類(lèi)型，LVI，胸膜入侵是預(yù)測(cè)OS或PFS的重要因素。

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(編輯：甘艷)