男性遲發(fā)型性腺功能減退癥的診斷與治療

胡欣 陳國芳 劉超

·綜述·

男性遲發(fā)型性腺功能減退癥的診斷與治療

胡欣 陳國芳 劉超

近年來，男性遲發(fā)型性腺功能減退癥(LOH)成為全球研究的熱點(diǎn)。對勃起功能障礙、下丘腦/垂體病變、肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病、人類免疫缺陷病毒感染者等高危人群，應(yīng)進(jìn)行LOH篩查，若出現(xiàn)3種或3種以上性功能減退癥狀，且伴隨血清總睪酮<11 nmol/L及游離睪酮<225 pmol/L，可診斷為LOH。LOH主要依賴藥物治療，尤其是雄激素制劑。對于LOH合并肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征的患者，提倡生活方式干預(yù)。對有生育需求的患者，可考慮促性腺激素或促性腺激素釋放激素的脈沖式治療。對無生育要求的患者，睪酮替代是治療LOH的金標(biāo)準(zhǔn)。

遲發(fā)型性腺功能減退癥；診斷；治療

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為男性性腺功能減退癥應(yīng)分為3類：原發(fā)性、繼發(fā)性和性激素作用下降。然而，這種分類在臨床應(yīng)用上具有一定的局限性。因此，根據(jù)性腺功能減退癥的年齡，對男性性腺功能減退癥進(jìn)行新的分類，分為妊娠早、中期性腺功能減退癥、嬰幼兒性腺功能減退癥及遲發(fā)型性腺功能減退癥(LOH)。

LOH亦稱為年齡相關(guān)的睪酮缺乏綜合征，是一種與年齡增長相關(guān)的臨床及生化異常，主要表現(xiàn)為性欲減退、勃起功能障礙(ED)、晨勃頻率下降，同時伴有血清睪酮水平低下。LOH可影響患者的生活質(zhì)量，對性能力、骨骼、肌肉、脂肪、認(rèn)知功能、心血管等系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響[1]。

1 LOH的流行特征

由于針對LOH的研究資料較少，流行病學(xué)篩查標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，故難以準(zhǔn)確估計LOH的實(shí)際患病率及相關(guān)危險因素。Tajar等[2]對歐洲8個中心3 369名40～79歲男性的研究顯示，LOH的患病率為23.3%。Araujo和Wittert[3]通過流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)30～69歲男性LOH患病率為3.1%～7.0%；在70歲以上男性中，其患病率達(dá)18.4%，而其中僅有約5%～35%的患者就診并尋求治療。反觀國內(nèi)，對LOH的普查及研究工作更為少見。一項(xiàng)針對浙江省一農(nóng)村社區(qū)996名40～80歲的中老年男性的研究顯示，采用中老年男性雄激素缺乏問卷及中老年男性癥狀量表，篩查LOH的患病率分別為62.86%和23.05%[4]。此外，孫凱等[5]依據(jù)中老年男性雄激素缺乏問卷及中老年男性癥狀量表，對上海市社區(qū)1 000名中老年男性進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)LOH陽性率分別為84.65%和58.65%。因此，LOH應(yīng)受到國內(nèi)臨床醫(yī)師及公眾的重視。

注：TT：總睪酮；fT：游離睪酮；LOH：遲發(fā)型性腺功能減退癥圖1 LOH診斷流程圖

2 LOH的病因

損害睪酮的正常分泌和生物活性的多種機(jī)制均可導(dǎo)致LOH，LOH是原發(fā)性和繼發(fā)性因素共同作用的結(jié)果。LOH的常見病因主要有以下5類：(1)下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂：下丘腦分泌功能受損；垂體對促性腺激素釋放激素應(yīng)答減少；睪丸自身功能損害；睪丸睪酮分泌的晝夜節(jié)律消失。(2)慢性疾病的影響：糖尿病，高血壓，心、肝、腎功能衰竭，慢性阻塞性肺疾病，炎性反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，肥胖等。(3)不良生活方式：吸煙、飲酒、熬夜、飲用過量咖啡等。(4)藥物：阿片類制劑、糖皮質(zhì)激素等。(5)遺傳因素：雄激素受體基因外顯子中段CAG重復(fù)。

3 LOH的危害

LOH嚴(yán)重危害患者的身心健康，其可對骨骼、肌肉、脂肪、血液、心血管、性功能、情緒和認(rèn)知功能等造成不利影響。

LOH可導(dǎo)致男性骨量及肌量減少，繼而出現(xiàn)肌力下降、易疲勞、日?；顒幽芰ο陆怠⒐琴|(zhì)疏松等表現(xiàn)，并增加老年骨折的風(fēng)險。相關(guān)報道稱，LOH可引起內(nèi)臟脂肪和體重增加，易致代謝綜合征的發(fā)生[6]。此外，LOH是導(dǎo)致老年男性ED、貧血的重要原因。且LOH對冠狀動脈狹窄也有一定程度的影響。由于睪酮對情緒和認(rèn)知功能有重要調(diào)節(jié)作用，LOH將導(dǎo)致患者出現(xiàn)焦慮、驚恐不安、失眠、記憶力減退以及思維反應(yīng)和智力減退[7]。

4 LOH的診斷

篩查人群：內(nèi)分泌學(xué)會建議，需要對ED、下丘腦/垂體病變及服用影響睪酮分泌或作用藥物的患者進(jìn)行睪酮水平的測定。對肥胖、代謝綜合征、糖尿病、人類免疫缺陷病毒感染及慢性阻塞性肺疾病患者也應(yīng)進(jìn)行LOH的篩查[8]。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：由于采用流行病學(xué)的調(diào)查方法、切點(diǎn)值及人群結(jié)構(gòu)不同，LOH的診斷仍存在爭議。目前，多數(shù)研究者認(rèn)為，至少出現(xiàn)3種性功能減退癥狀(晨勃頻率下降、性欲減退及ED)，且伴隨血清總睪酮<11 nmol/L及游離睪酮<225 pmol/L，可考慮診斷為LOH[9]?？偨Y(jié)診斷流程，見圖1。

5 LOH的治療

5.1 啟動LOH治療的指證 相關(guān)指南建議：LOH一旦明確診斷，應(yīng)立即給予相應(yīng)干預(yù)措施[10-11]。而對于總睪酮水平在12 nmol/L(3.46 ng/mL或346 ng/dL)以上患者，無需啟動睪酮替代治療。當(dāng)反復(fù)測定的總睪酮在8～12 nmol/L，同時伴隨典型的性腺功能減退癥狀時，應(yīng)當(dāng)考慮啟用睪酮替代治療方案。

5.2 LOH的治療方式 針對LOH的治療方式主要有兩種：以加強(qiáng)體育鍛煉和減重為主的生活方式干預(yù)及藥物治療。藥物治療主要根據(jù)LOH的病因及病患對生育能力的需求而定[10-11]。此外，積極去除和(或)控制LOH合并的慢性疾病對LOH的治療有極大的益處。

5.2.1 生活方式干預(yù) 對于高危人群而言，積極的生活方式干預(yù)、營養(yǎng)指導(dǎo)、體育鍛煉及減重能改善胰島素抵抗，阻止其進(jìn)展為糖尿病[12]。因此，LOH合并肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征的患者應(yīng)積極改變生活方式[13-14]。相關(guān)研究報道，生活方式干預(yù)能夠提高睪酮替代治療(TRT)在改善2型糖尿病及代謝綜合征的療效。Heufelder等[15]對16例新診斷的2型糖尿病和代謝綜合征患者進(jìn)行52周的生活方式干預(yù)及TRT聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)其在控制血糖及逆轉(zhuǎn)代謝綜合征方面達(dá)到了較好的效果。此外，一項(xiàng)針對肥胖合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征治療18周的療效評估研究顯示，生活方式干預(yù)聯(lián)合TRT在改善胰島素抵抗、減輕脂肪肝及提高肌肉含量方面明顯優(yōu)于單純生活方式干預(yù)組[16]。

由于減重手術(shù)能快速減重及改善胰島素抵抗，已經(jīng)成為時下備受關(guān)注的治療方式。研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過減重手術(shù)治療后，男性睪酮水平均有所上升[17]。由于減重手術(shù)隨訪數(shù)量有限，減重手術(shù)治療的影響仍不得而知。近期針對肥胖男性患者進(jìn)行減重手術(shù)治療的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，患者雄激素結(jié)合蛋白水平升高[18]。

5.2.2 LOH的藥物治療 LOH的藥物治療應(yīng)著眼于改善患者的癥狀及體征。在治療3～6個月后，若臨床癥狀無明顯改善， 應(yīng)終止治療，行進(jìn)一步檢查，以排除患者的臨床癥狀是否為其他原因所致。

目前，針對LOH的治療藥物主要有5類：促性腺激素釋放激素及Kiss-1類似物、促性腺激素、抗雌激素、睪酮、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。LOH的治療須根據(jù)病因及患者的預(yù)期而形成個體化治療[10-11]。若對生育能力有需求時，可考慮促性腺激素或促性腺激素釋放激素的脈沖式治療。當(dāng)對生育能力無要求及睪丸損傷時，睪酮替代是治療LOH的金標(biāo)準(zhǔn)。

促性腺激素釋放激素及Kiss-1類似物適用于有生育需求的男性LOH患者。因?yàn)榇傩韵偌に蒯尫偶に啬芗ぐl(fā)低促性腺激素性性腺功能減退癥患者青春期發(fā)育和(或)生育力，已廣泛應(yīng)用于臨床。Kiss-1衍生物(kisspeptin-54)TAK-683是更為符合人體生理需求的治療方法，其在臨床前期的研究顯示，作為Kiss-1衍生的肽類受體(GPR54)拮抗劑，它對促性腺激素釋放激素、黃體生成素和卵泡刺激素均有刺激作用。

促性腺激素治療：對于有生育需求的男性LOH患者可選擇促性腺激素治療。目前，最常用的治療藥物是人絨毛膜促性腺激素[19]。一項(xiàng)針對促性腺激素療效的研究證實(shí)，其對生育能力的恢復(fù)具有顯著作用，但對老年男性的作用明顯低于年輕男性。由于尚缺乏人絨毛膜促性腺激素用于治療老年男性的效果及不良反應(yīng)的相關(guān)研究，而且，其費(fèi)用較高，因此，對于無生育要求者，不推薦使用人絨毛膜促性腺激素治療。

睪酮治療：對生育能力無需求或睪丸存在不可逆損害的患者，應(yīng)使用天然睪酮制劑進(jìn)行替代治療。目前，睪酮替代治療的劑型有肌肉注射、皮下、經(jīng)皮、口服及口含睪酮制劑，各種劑型均安全有效，而國內(nèi)僅有口服和肌肉注射兩種劑型。藥物劑型的選擇應(yīng)根據(jù)醫(yī)師的決策及患者的意見。由于17d-烷基雄激素制劑如17a-甲基睪酮具有潛在的肝毒性，臨床已不再使用。國內(nèi)可供選擇的主要是十一酸睪酮，有口服和肌肉注射兩種給藥方法。若治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)，特別是紅細(xì)胞壓積增加或前列腺癌，應(yīng)立刻終止睪酮治療。此外，對于LOH的初始治療應(yīng)首選短效制劑。目前，推薦睪酮濃度處于正常生理范圍的中等水平(14～17.5 nmol/L)，同時應(yīng)避免持續(xù)的超生理劑量。

抗雌激素治療：抗雌激素治療可通過阻斷雌激素對下丘腦及垂體的作用，提高肥胖男性患者的睪酮水平，恢復(fù)內(nèi)源性睪酮的分泌，同時維持睪丸容積及精子形成[13]。因此，對LOH合并雌激素升高的肥胖或代謝綜合征患者可以考慮該藥物治療。資料顯示，經(jīng)過治療后部分性腺功能減退癥狀包括性欲減退得到了明顯的改善[19]。此外，其可促使睪酮及黃體生成素恢復(fù)至正常水平，提高精子活力、改善勃起功能[20]。然而，當(dāng)下丘腦-垂體-性腺軸功能存在缺陷時，抗雌激素不作為治療的選擇。

選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑是由睪酮衍生并通過芳香化酶或5α-還原酶轉(zhuǎn)化而形成，可提高合成代謝，減少如男性乳房發(fā)育癥或前列腺肥大等不良反應(yīng)。由于對選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的研究資料相對較少，其在臨床上的使用仍存在疑慮。

5.2.3 藥物不良反應(yīng)及隨訪 睪酮替代治療旨在維持男性體內(nèi)睪酮濃度處于正常生理范圍的中等水平(14～17.5 nmol/L)。臨床上，此類制劑引起的不良反應(yīng)主要是紅細(xì)胞增多以及前列腺增生。睪酮替代治療引起紅細(xì)胞容積的升高多與劑量有關(guān)，與長效或經(jīng)皮制劑相比，短效的睪酮注射劑所引起上述不良反應(yīng)比例最高。在治療第1年，患者需每3～6個月進(jìn)行監(jiān)測，之后每年進(jìn)行1次監(jiān)測。每次隨訪必須進(jìn)行1次詳細(xì)的臨床評估(包括肛門指診)及男性性征評估。生化評估必須包括前列腺特異性抗原及紅細(xì)胞壓積。代謝參數(shù)諸如血糖和血脂也要進(jìn)行檢測。此外，在使用新睪酮劑型后無需對肝功能進(jìn)行監(jiān)測。

TAK-683可能誘發(fā)低促性腺激素性性腺功能減退，故其在臨床上的應(yīng)用仍有待評估。此外，促性腺激素治療的資料來源于少數(shù)觀察性研究，對其不良反應(yīng)的報道也。抗雌激素治療易導(dǎo)致靜脈栓塞，尚可引起子宮內(nèi)膜增生，增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑正處于研發(fā)之中，尚未應(yīng)用于臨床，其安全性尚不明確。

LOH經(jīng)常被公眾及臨床醫(yī)師所忽略，因此，應(yīng)對一些代謝性疾病及臨床慢性疾病患者進(jìn)行LOH的篩查。生活方式干預(yù)應(yīng)作為治療LOH的首選。藥物治療當(dāng)屬LOH治療的二線選擇，需根據(jù)病因、年齡、患者對生育的需求及相關(guān)并發(fā)癥等進(jìn)行選擇。

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Diagnosisandtherapeuticoptionsforlate-onsethypogonadisminmen

HuXin,ChenGuofang,LiuChao.

EndocrineandDiabetesCenter,JiangsuProvinceHospitalonIntegrationofChineseandWesternMedicine,NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,JiangsuBranchofChinaAcademyofChineseMedicalScience,Nanjing210028,ChinaCorrespondingauthor:LiuChao,Email:liuchao@jsatcm.com

In the past few years, late-onset hypogonadism (LOH) in men has been extensively studied. Subjects with erectile dysfunction, hypothalamic/pituitary diseases, obesity, metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus (T2DM),human immunodeficiency virus infection should evaluate LOH. The presence of at least three hypogonadism symptoms along with a reduced testosterone level (less than 11 nmol/L) and a decreased free testosterone level (less than 225 pmol/L) is considered as the minimum criteria for the diagnosis of LOH. Drug therapy, especially androgenic hormone, is mainly used in the treatment of LOH. Lifestyle modification should be strongly encouraged in hypogonadal subjects with obesity, T2DM and metabolic syndrome. Gonadotropin or pulsatile gonadotropin releasing hormone maybe recommended for those with the need of fertility, where as testosterone replacement therapy is the golden treatment for those without.

Late-onset hypogonadism;Diagnosis;Therapy

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：59-62)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.01.015

210028 南京，中國中醫(yī)科學(xué)院江蘇分院，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)

劉超，Email: liuchao@jsatcma.com

2014-07-20)