甲狀腺癌與橋本甲狀腺炎及其他相關(guān)危險因素的研究

于亞靜 楊彩哲 關(guān)小宏 王良宸 吳石白 劉明 肖黎 張妲 劉朝陽

·短篇論著·

甲狀腺癌與橋本甲狀腺炎及其他相關(guān)危險因素的研究

于亞靜 楊彩哲 關(guān)小宏 王良宸 吳石白 劉明 肖黎 張妲 劉朝陽

目的探討甲狀腺癌與橋本甲狀腺炎及其他相關(guān)危險因素的關(guān)系。方法采用回顧性研究方法分析2001年1月—2013年9月于空軍總醫(yī)院經(jīng)手術(shù)治療的1 141例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床資料，其中，病理診斷為甲狀腺癌270例，甲狀腺良性結(jié)節(jié)871例(甲狀腺腺瘤194例，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫341例，腺瘤性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫336例)。比較甲狀腺癌患者及甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者在橋本甲狀腺炎、性別、年齡、病程、結(jié)節(jié)大小、甲狀腺功能等方面的差異，并采用Logistic回歸法分析甲狀腺癌的危險因素。結(jié)果與甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者相比，甲狀腺癌患者合并橋本甲狀腺炎比例較高(t=20.534，P<0.01)、患者較年輕(t=0.855,P<0.01)、結(jié)節(jié)直徑較小(t=-5.927，P<0.01)，促甲狀腺激素(TSH)水平 (t=2.380,P<0.05)、甲狀腺球蛋白抗體異常率 (χ2=16.088,P<0.01)及甲狀腺過氧化物酶抗體異常率 (χ2=7.023,P<0.01)均較高。Logistic回歸分析顯示橋本甲狀腺炎[優(yōu)勢比(OR)=1.829，95%CI：1.163～2.877，P<0.01]、年齡≤45歲(OR=1.716，95%CI：1.166～2.528，P<0.01)、結(jié)節(jié)直徑≤1 cm(OR=4.261，95%CI：2.467～7.360，P<0.01)是甲狀腺癌的危險因素。結(jié)論橋本甲狀腺炎可能是甲狀腺癌的危險因素，對于促甲狀腺激素、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體水平較高的甲狀腺結(jié)節(jié)患者應(yīng)高度關(guān)注，加強隨訪。

甲狀腺癌；橋本甲狀腺炎；甲狀腺良性結(jié)節(jié)

甲狀腺癌的病理分型為甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌等，其中以乳頭狀癌最為常見。橋本甲狀腺炎(HT)為臨床中最常見的甲狀腺炎性反應(yīng)，是自身免疫性甲狀腺炎的一種。近年來，兩者發(fā)病率都明顯上升，甲狀腺癌合并HT也呈上升趨勢，兩者是否有關(guān)尚存爭議。有學(xué)者認為自身免疫性甲狀腺炎是甲狀腺癌的前期階段，甲狀腺乳頭狀癌合并HT較甲狀腺良性結(jié)節(jié)合并HT 高3倍左右[1-3]。也有部分學(xué)者持相反觀點，認為甲狀腺結(jié)節(jié)惡性率與是否合并HT無關(guān)[4-5]。國內(nèi)有關(guān)甲狀腺癌與HT相關(guān)性的研究較少，本文擬通過對臨床資料回顧性分析，探討甲狀腺癌與HT的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2001年1月—2013年9月在北京空軍總醫(yī)院因甲狀腺結(jié)節(jié)手術(shù)病例共1 141例，其中甲狀腺癌270例，甲狀腺良性結(jié)節(jié)871例，包括甲狀腺腺瘤194例，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫341例，腺瘤性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫336例。其中，資料完整能明確是否存在HT的病例共797例，依據(jù)病理診斷甲狀腺癌205例，其中甲狀腺乳頭狀癌196例，甲狀腺濾泡狀癌6例，髓樣癌2例，未分化癌1例；甲狀腺良性結(jié)節(jié)592例，其中甲狀腺腺瘤115例，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫241例，腺瘤性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫236例。

1.2 方法 采用回顧性研究方法分析比較甲狀腺癌、甲狀腺良性結(jié)節(jié)在是否合并HT、性別、年齡、病程、結(jié)節(jié)大小、甲狀腺功能等方面的差異，并采用Logistic回歸分析法分析甲狀腺癌的危險因素。

甲狀腺功能7項檢測采用ADVIA Centaur XP Immuneassay system(西門子公司)，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測，正常值參考范圍分別為甲狀腺球蛋白抗體(TgAb，0～60 U/ml)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb，0～60 U/ml)、促甲狀腺激素(TSH，0.4～6.71 mIU/L)、血清游離T3(3.5～6.5 pmol/L)、血清游離T4(10～23 pmol/L)、血清總T3(0.92～2.79 nmol/L)、血清總T4(58.1～165.2 nmol/L)。

甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷標(biāo)準為病理診斷，甲狀腺結(jié)節(jié)分為惡性結(jié)節(jié)和良性結(jié)節(jié)，其中甲狀腺惡性結(jié)節(jié)病理分型為甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡狀癌、髓樣癌、未分化癌。甲狀腺良性結(jié)節(jié)病理分型為甲狀腺腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、腺瘤性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。

HT的診斷標(biāo)準依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會《中國甲狀腺疾病診治指南》:(1)甲狀腺腫大、韌、有時峽部大或不對稱、或伴結(jié)節(jié)，臨床凡患者具有典型的臨床表現(xiàn)，只要血中TgAb或TPOAb陽性就可診斷。(2)表現(xiàn)不典型者，需要有高滴度的抗甲狀腺抗體測定結(jié)果才能診斷，即兩種抗體用放射免疫分析法測定時，連續(xù)2次結(jié)果大于或等于60%。或經(jīng)病理證實是HT。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺癌和甲狀腺良性病變患者臨床資料比較 甲狀腺癌患者的男、女比例為1∶2.79，甲狀腺良性病變患者為1∶3.31。與甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者相比，甲狀腺癌患者合并HT的比例較高，患者較年輕，結(jié)節(jié)直徑較小，TSH水平較高，TgAb及TPOAb異常率均較高(P均<0.01)，見表1。

2.2Logistic回歸分析Logistic回歸分析顯示,HT[優(yōu)勢比(OR)=1.829，95%CI：1.163～2.877，P<0.01]、年齡≤45歲(OR=1.716，95%CI:1.166～2.528，P<0.01)、結(jié)節(jié)直徑≤1 cm(OR=4.261，95%CI：2.467～7.360，P<0.01)是甲狀腺癌的危險因素(表2)。

3 討論

目前，關(guān)于HT合并甲狀腺癌的具體發(fā)病機制尚未明了，主要有共同病因?qū)W說(輻射、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫紊亂、高碘)、癌前病變學(xué)說、淋巴細胞浸潤學(xué)說等[6-8]。本研究結(jié)果顯示甲狀腺結(jié)節(jié)中甲狀腺癌的比例為23.6%(270/1 141)，甲狀腺良性結(jié)節(jié)76.3%(871/1 141)。甲狀腺癌患者合并HT的比例為30.2%(62/205)，甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者合并HT的比例為15.7%(93/592)，甲狀腺癌患者合并HT比例明顯高于甲狀腺良性結(jié)節(jié)各組。Logistic回歸統(tǒng)計分析示HT是甲狀腺癌的危險因素，提示甲狀腺癌和HT可能存在相關(guān)性。

性別是否是甲狀腺癌危險因素尚存爭議，李拓等[9]研究結(jié)果顯示性別是甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的獨立危險因素，男性患者甲狀腺結(jié)節(jié)為惡性的風(fēng)險較女性增加0.78倍。Repplinger等[2]研究顯示，性別不是甲狀腺癌的危險因素。閆慧嫻等[10]研究顯示，男、女甲狀腺癌患者在一般臨床特征、超聲檢查特點以及腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外侵襲等方面均存在一定的差異，男性超聲檢查中邊界不清晰更常見，晚期彌漫性血管內(nèi)凝血比例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，生存率更低，該差異可能是飲食、環(huán)境、激素水平、基因突變等多因素共同作用的結(jié)果。本組研究結(jié)果顯示，甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)均以女性患者居多，兩者無差異，甲狀腺癌患者伴HT男女比例為1∶4.63。Logistic回歸分析顯示性別并不是甲狀腺癌的危險因素，不排除樣本較小原因，仍需多中心、大樣本研究進一步證實。

表1 甲狀腺癌和甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者的臨床資料比較

注：TgAb：甲狀腺球蛋白抗體；TPO：甲狀腺過氧化物酶； TSH：促甲狀腺激素;a:秩和檢驗；b:卡方檢驗

表2 甲狀腺癌危險因素Logistic回歸分析結(jié)果

對于年輕的小結(jié)節(jié)患者是否更有患癌風(fēng)險目前尚存爭議。本研究結(jié)果顯示甲狀腺癌患者平均年齡低于甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者，Logistic回歸分析顯示年齡是甲狀腺癌的危險因素。甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者結(jié)節(jié)的平均直徑較甲狀腺癌患者小，Logistic回歸統(tǒng)計分析示結(jié)節(jié)較小是甲狀腺癌的危險因素。Haymart等[11]認為并非年輕和小結(jié)節(jié)的患者就有一個更高的患癌率，而是由于老年和女性良性結(jié)節(jié)患者選擇手術(shù)治療的可能性比較高，檢測手段的提高和正常體檢意識的增強，可能導(dǎo)致有些惡性結(jié)節(jié)能在早期被發(fā)現(xiàn)并切除，從而導(dǎo)致年齡、結(jié)節(jié)直徑偏小，而對于有些患者，在確定為良性結(jié)節(jié)后可能選擇隨訪觀察而不是手術(shù)切除，因此可能導(dǎo)致年齡、結(jié)節(jié)的直徑偏大，故單憑年齡、結(jié)節(jié)直徑不能判斷結(jié)節(jié)良惡性。

TSH水平升高是甲狀腺癌潛在的危險因子[12]。TSH是一種由腺垂體分泌的促甲狀腺生長因子，有促進甲狀腺濾泡上皮細胞增生、甲狀腺激素合成及釋放的作用，TSH分泌過多，促進cAMP的合成，激活cAMP依賴蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，促進表皮生長因子介導(dǎo)的細胞增殖，減少轉(zhuǎn)化生長因子β1產(chǎn)生，刺激甲狀腺濾泡細胞生長，增加腫瘤發(fā)生的危險[13]。本研究中，甲狀腺癌患者的TSH 水平高于甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者,與TSH可能是甲狀腺結(jié)節(jié)惡變原因的觀點一致。

HT為自身免疫性甲狀腺疾病，患者血清中多存在高滴度TgAb、TPOAb，檢出率可達90%～95%，甲狀腺乳頭狀癌患者這兩種抗體均可陽性，且甲狀腺乳頭狀癌周圍常有淋巴細胞浸潤，提示自身免疫炎癥反應(yīng)可能會促進甲狀腺乳頭狀癌的生長和轉(zhuǎn)移[14]。Fiore等[15]研究顯示，HT與甲狀腺癌相關(guān)性的機制之一為TPOAb和TgAb的作用，認為TgAb更有意義，TgAb可識別甲狀腺癌和HT的共同的甲狀腺球蛋白抗原表位，促使HT進展為甲狀腺癌。

本研究中甲狀腺癌患者TPOAb、TgAb水平均高于甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者，提示TPOAb和TgAb水平升高可能是HT和甲狀腺癌的共同發(fā)病機制。當(dāng)然，本研究仍存在一些局限性，如病例數(shù)有限，手術(shù)病例多傾向于惡性，HT患者為伴發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)患者，統(tǒng)計結(jié)果可能存在偏倚，這需要今后進一步進行大樣本、多中心及前瞻性臨床研究，總之，本研究提示甲狀腺癌與HT存在相關(guān)性，HT是甲狀腺癌的危險因素，對于HT患者，要定期隨訪，應(yīng)高度關(guān)注TSH、TgAb、TPOAb水平較高的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，并加強隨訪。

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Relationshipbetweenthyroidcarcinoma,Hashimoto′sthyroiditisandotherrelatedriskfactors

YuYajing*,YangCaizhe,GuanXiaohong,WangLiangchen,WuShibai,Liuming,Xiaoli,ZhangDa,LiuChaoyang.

*HebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,ChinaCorrespondingauthor:Yangcaizhe,Email:yangcaizhe2008@163.com

ObjectiveTo explore the relationship between thyroid carcinoma, Hashimoto′s thyroiditis and other related risk factors.MethodsA retrospective analysis was used to analyze 1 141 postoperative patients with thyroid nodules in Air Force General hospital during 2001.1—2013.9 .According to the pathological results, there were 270 cases of thyroid carcinomas, 871 cases of thyroid benign nodules including 194 cases of thyroid adenoma, 341 cases of nodular goiter, 336 cases of adenomatous nodular goiter. Difference between patients with thyroid carcinoma and benign thyroid nodules was compared, including the prevalence of Hashimoto′s thyroiditis and other factors such as gender, age, course of disease, size of nodules, thyroid function, etc.Logisticregression analysis was used to explore the risk factors of thyroid carcinoma.ResultsCompared with patients with benign thyroid nodules, the prevalence of Hashimoto′s thyroiditis was higher(t=20.534,P<0.01), the age was younger(t=0.855,P<0.01), the diameter of the nodules was smaller(t=-5.927,P<0.01) in patients wih thyroid carcinoma.And the level of thyroid stimulating hormone(TSH,t=2.380,P<0.05), the percentage of abnormal thyroid globulin antibody (χ2=16.088,P<0.01)，the percentage of abnormal thyroid peroxidase antibody(χ2=7.023,P<0.01)were all higher in patients with thyroid carcinoma.Logisticregression analysis indicated that Hashimoto′s thyroiditis [odd ratio(OR)=1.829,95%CI:1.163-2.877,P<0.01]，age(≤45 years)(OR=1.716,95%CI:1.166-2.528,P<0.01),the diameter of the nodules≤1 cm(OR=4.261，95%CI：2.467-7.360，P<0.01) were risk factors of thyroid carcinoma.ConclusionHashimoto′s thyroiditis may be a risk factor of thyroid carcinoma. Besides, more concern and intensive follow-up should be recommended for patients with increased TSH, thyroid globulin body,thyroid peroxidase antibody levels.

Thyroid carcinoma;Hashimoto′s thyroiditis;Thyroid benign nodules

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：27-30)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.01.006

075000 張家口，河北北方學(xué)院(于亞靜，劉朝陽)； 100142 北京空軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科(楊彩哲，關(guān)小宏，王良宸，吳石白，肖黎，張妲)，病理科(劉明)

楊彩哲，Email:yangcaizhe2008@163.com

2014-07-04)