炎性反應(yīng)與糖尿病腎病

張紅 章向成 朱大龍

·綜述·

炎性反應(yīng)與糖尿病腎病

張紅 章向成 朱大龍

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，代謝異常及血流動力學(xué)障礙是糖尿病腎病的主要原因。近來研究認(rèn)為，天然免疫介導(dǎo)的慢性、低水平炎性反應(yīng)在糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展中起核心作用。細(xì)胞黏附分子、生長因子、趨化因子和促炎細(xì)胞因子在糖尿病患者腎組織的表達增多，且血清和尿中的細(xì)胞因子和黏附分子的水平與白蛋白尿相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)一些抗炎藥物在糖尿病動物模型中有腎保護作用。因此深入了解糖尿病腎病的發(fā)病機制，并轉(zhuǎn)化到臨床開發(fā)相應(yīng)的治療策略，將可延緩甚至阻止糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。

糖尿病腎??；炎癥；治療

糖尿病腎病(DN)是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥，是終末期腎功能衰竭的主要原因。DN以細(xì)胞外基質(zhì)積聚、腎小球及腎小管基底膜增厚、晚期腎小球硬化、腎小管纖維化為特征。在糖尿病患者中，有25%～40%將進展為DN，隨著糖尿病發(fā)病率的增加，DN的患病率逐年增加，其主要的負(fù)擔(dān)不僅在于透析治療的巨額費用、腎源需求的緊張，而且心血管疾病的發(fā)病率和死亡率大大增加[1]。因此，深入了解、探索DN的發(fā)病機制，并轉(zhuǎn)化為臨床相應(yīng)的治療新策略，將可以延緩DN的發(fā)生、發(fā)展。傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為，代謝異常和血流動力學(xué)障礙是糖尿病患者腎臟損傷的主要原因。近來研究認(rèn)為，天然免疫介導(dǎo)的慢性、低水平炎性反應(yīng)在DN發(fā)生、發(fā)展中起核心作用[2-3]。

1 炎性反應(yīng)在DN發(fā)生、發(fā)展中的作用

2006年，Hotamisligil在《Nature》雜志上提出了“代謝性炎性反應(yīng)”的概念，其不同于傳統(tǒng)的急性炎性反應(yīng)，而是一種低水平、慢性、代謝引發(fā)的炎性反應(yīng)過程，膠原沉積和纖維化是炎性反應(yīng)導(dǎo)致?lián)p傷的病理過程。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病動物模型及患者的腎臟中均有單核/巨噬細(xì)胞浸潤、T淋巴細(xì)胞的激活及前炎性因子過表達，而且循環(huán)中炎性標(biāo)志物及前炎性因子水平與腎損害密切相關(guān)[4]。因此，炎性反應(yīng)學(xué)說在DN發(fā)病機制中的作用得到許多學(xué)者的關(guān)注和支持。炎性反應(yīng)存在于DN發(fā)生、發(fā)展中的每個階段，天然免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)在腎臟損傷中是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，各種免疫和炎性細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)、前炎性因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、IL-18、干擾素-γ等]、趨化因子[巨噬細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)、集落刺激因子(CSF)-1等]、黏附分子-1(細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1、E-選擇素、P-選擇素、α-輔肌動蛋白-4)、致纖維化細(xì)胞因子(轉(zhuǎn)化生長因子-β等)、轉(zhuǎn)錄因子[細(xì)胞核因子-κB、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)]等共同參與了DN的發(fā)生、發(fā)展[5-6](圖1)。

注：TNF-α: 腫瘤壞死因子-α；IL-1: 白細(xì)胞介素-1；IL-6: 白細(xì)胞介素-6；MCP-1: 巨噬細(xì)胞趨化因子-1；CSF-1: 集落刺激因子-1；ICAM-1: 細(xì)胞間黏附分子-1；NF-κB：細(xì)胞核因子-κB；AGEs：晚期糖基化終末產(chǎn)物；JNK：c-Jun氨基末端激酶；RAGE：糖基化終末產(chǎn)物受體；ox-LDL：氧化型低密度脂蛋白；ROS：活性氧簇；p38MAPK：p38絲裂原活化蛋白激酶；FcγR：IgG Fc段受體；c-fms：集落刺激因子-1受體圖1 糖尿病腎病炎性反應(yīng)級聯(lián)反應(yīng)模式圖

1.1 細(xì)胞因子與DN DN患者在高血糖、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)積聚、血脂紊亂等代謝異常及系統(tǒng)、腎小球內(nèi)高壓、機械牽拉等血流動力學(xué)紊亂情況下，可誘導(dǎo)激活免疫細(xì)胞及腎臟固有細(xì)胞中各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致腎臟損傷，并產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，這些復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中功能多樣的細(xì)胞因子通過直接或間接作用調(diào)節(jié)各種免疫反應(yīng)及相關(guān)信號通路，這些細(xì)胞因子包括IL、干擾素、TNF、生長因子、CSF和趨化因子。細(xì)胞因子通過增加系統(tǒng)性及腎小球內(nèi)壓力，改變血流動力學(xué)，促進DN進展；趨化因子如MCP-1通過募集更多炎性細(xì)胞至腎臟局部，放大免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)損傷過程；CSF可促進免疫細(xì)胞增殖，當(dāng)與CSF受體(c-fms)結(jié)合時可激活巨噬細(xì)胞釋放更多炎性因子；TNF-α可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時通過細(xì)胞毒作用直接損傷腎小球、系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞等腎臟固有細(xì)胞；炎性反應(yīng)過程及致纖維化因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β，通過促進細(xì)胞外基質(zhì)積聚，加劇腎臟纖維化進程。因此，細(xì)胞因子既是DN的病因，又是DN的結(jié)果，它們同代謝異常、血流動力學(xué)障礙、炎性環(huán)境、遺傳缺陷、吸煙等多種機制共同作用，引起腎臟永久性的損傷[3，7]。

1.2 轉(zhuǎn)錄因子與DN 參與DN炎性反應(yīng)過程的轉(zhuǎn)錄因子有核因子-κB、c-Jun氨基末端激酶、p38MAPK等，其中核因子-κB是最重要的轉(zhuǎn)錄因子，在導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能性損傷的信號通路中發(fā)揮中心作用。高血糖、AGEs積聚、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活、氧化應(yīng)激、前炎性因子等可激活腎臟各種固有細(xì)胞核因子-κB，活化的核因子-κB可直接損傷靶組織，或促進巨噬細(xì)胞浸潤、誘導(dǎo)多種基因的轉(zhuǎn)錄，包括趨化因子、黏附分子、細(xì)胞因子、致纖維化因子、一氧化氮合酶、各種炎性因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、組織因子及促增生蛋白等，最終導(dǎo)致腎組織損傷及纖維化、腎小球硬化的發(fā)生[3，6]。Schmid等[8]通過對糖尿病患者活檢的腎組織進行研究，發(fā)現(xiàn)特異性核因子-κB-干擾素調(diào)節(jié)因子家族啟動子模塊，是開啟糖尿病腎臟炎性反應(yīng)的主要開關(guān)。

1.3 免疫細(xì)胞與DN 與免疫和炎性反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞，如單核/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，也直接參與了糖尿病患者的腎臟損傷。其中，巨噬細(xì)胞是浸潤腎組織并促進其損傷及硬化的主要免疫細(xì)胞。研究顯示，在DN患者活檢腎組織中，巨噬細(xì)胞的積聚與白蛋白尿、間質(zhì)纖維化、血肌酐水平及5年后腎功能下降程度顯著相關(guān)[9]。在糖尿病狀態(tài)下，血管內(nèi)皮組織被激活，細(xì)胞間黏附分子表達上調(diào)，循環(huán)中單核細(xì)胞被募集到腎臟局部；腎臟足細(xì)胞、系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞等在糖尿病狀態(tài)下可分泌趨化因子如MCP-1，促進免疫細(xì)胞在腎臟積聚、遷移。腎臟固有細(xì)胞同時可分泌CSF-1，促進局部巨噬細(xì)胞增生。當(dāng)AGEs與其受體、氧化型低密度脂蛋白與FcγR、CSF-1與c-fms結(jié)合時，這些免疫細(xì)胞即被活化，活化的免疫細(xì)胞一方面使活性氧簇產(chǎn)生增多，發(fā)生氧化性損傷；一方面可釋放前炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等損傷腎組織細(xì)胞，這些炎性因子進一步促進細(xì)胞黏附分子表達增加，以募集更多免疫細(xì)胞，最終使腎臟損傷持續(xù)加劇致腎臟纖維化發(fā)生[6，10]。

2 DN抗炎治療策略

關(guān)于DN的治療，目前的策略主要集中于降糖、降壓及RAS的阻滯，它們可以延緩腎臟損害的進程，但尚沒有任何一種措施可以阻止DN的進展。因此，尋找針對DN主要發(fā)病機制的新藥或新的作用靶點將具有重要的臨床意義。近年來，越來越多的證據(jù)顯示炎性反應(yīng)在DN中的潛在機制，因此抗炎策略給DN的治療可能帶來巨大的前景[3]。目前臨床使用的一些藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、醛固酮抑制劑、噻唑烷二酮類藥物等，可部分通過抑制核因子-κB發(fā)揮DN的保護作用。

2.1 腎保護藥物的作用機制 通過抗炎對DN起保護作用的藥物研究較多，包括RAS阻斷劑；醛固酮抑制劑；過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)-γ、PPAR-α、PPAR-δ激動劑；他汀類降脂藥；選擇性膽固醇吸收抑制劑：依替米貝；免疫抑制劑：霉酚酸酯、甲氨蝶呤；胰高血糖素樣肽-1類似物；己酮可可堿；維生素D3；紅霉素；中醫(yī)中藥(雷公藤、姜黃素、秋水仙堿、黃芪多糖、銀杏葉提取物、何首烏、白藜蘆醇、大蒜提取物、柚皮素)等[11-22]。無論何種類型藥物，主要的抗炎作用集中在：(1)抑制炎性反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子，如抑制前炎性因子TNF-α、IL-6、抑制MCP-1及生長因子的表達。(2)抑制炎性反應(yīng)信號通路的傳遞，如抑制以核因子-κB為中心的炎性反應(yīng)信號通路，轉(zhuǎn)化生長因子-β中和抗體或寡聚核苷酸阻止轉(zhuǎn)化生長因子-β與下游信號Smad蛋白結(jié)合等。(3)抑制免疫炎性反應(yīng)細(xì)胞，如抑制白細(xì)胞的黏附，巨噬細(xì)胞的浸潤、增生、活化、吞噬等[23]。通過抗炎作用發(fā)揮DN保護作用的藥物取得了一定的成果，但由于其潛在的不良反應(yīng)、風(fēng)險-受益比尚缺乏可靠的數(shù)據(jù)，能夠做到“Bench to Bedside”的藥物卻非常有限，其中較成功的幾乎主要集中于對TNF的調(diào)節(jié)[24]。 在DN實驗性動物模型，給予可溶性TNF受體-Fc融合蛋白抑制TNF受體，大鼠腎臟損害改善，尿TNF排泄減少。另外，給大鼠注射英夫利昔克隆抗體(infliximab,TNF的單克隆抗體)，尿TNF及尿白蛋白排泄同樣減少。但是，目前尚無針對TNF的單克隆抗體或可溶性蛋白治療DN的臨床試驗。

2.2 己酮可可堿與DN 近年關(guān)于己酮可可堿抑制TNF-α改善糖尿病腎損害的臨床研究越來越多，己酮可可堿是甲基黃嘌呤衍生物，具有抑制磷酸二酯酶的特性，它可抑制TNF-α基因的轉(zhuǎn)錄、TNF-αmRNA表達，減輕腎臟損害。同時己酮可可堿也可調(diào)節(jié)IL-6、IL-1、干擾素-γ，阻斷RAS，抑制炎性細(xì)胞活化、黏附及吞噬，保護糖尿病患者的腎臟。研究發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿可以降低腎功能正常和異常的糖尿病患者尿白蛋白，其腎臟保護作用與降低TNF-α水平直接相關(guān)。當(dāng)然，己酮可可堿在被真正批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床前，還需要大型的前瞻、隨機、對照、多中心臨床試驗進一步證實。

總之，越來越多的證據(jù)證實，炎性反應(yīng)在DN的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用。代謝紊亂和血流動力學(xué)異常作為啟動子，激活了腎組織多種炎性分子及炎性信號通路，這些因素共同導(dǎo)致了腎臟的結(jié)構(gòu)和功能的異常。DN與炎性介質(zhì)的關(guān)系及炎性介質(zhì)之間的關(guān)系錯綜復(fù)雜，包括趨化因子、黏附分子和炎性細(xì)胞因子在內(nèi)的不同炎性因子都參與其中，各自的作用及機制還有待于進一步完善。炎性學(xué)說可以成為未來治療的方向，深入探討炎性相關(guān)的分子和信號通路可能成為未來臨床阻止DN進展的選擇，對預(yù)防或延緩DN的進展具有重要的臨床意義。

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Roleofinflammationindiabeticnephropathy

ZhangHong*,ZhangXiangcheng,ZhuDalong.

*DepartmentofEndocrinology,Huai′anFirstPeople′sHospital,NanjingMedicalUniversity,Huai′an223300,China

Traditional opinions suggest that metabolic disorder and hemodynamic alterations are the critical causes of diabetic nephropathy.However, recent studies indicate that a chronic low-grade inflammation and an activation of the immune system are involved in development and progression of diabetic nephropathy. Expression of cell adhesion molecules, growth factors, chemokines and pro-inflammatory cytokines are increased in renal tissues of diabetic patients, and serum,urinary cytokines and cell adhesion molecules correlate with albuminuria.Several kinds of drugs that have anti-inflammatory actions show renal protective effects in diabetic animals.Therefore, investigating the role of inflammation in the development of diabetic nephropathy and translating it into new therapeutic strategies may be helpful in the prevention and treatment of diabetic nephropathy.

Diabetic nephropathy;Inflammation;Treatment

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：49-52)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.01.012

國家自然科學(xué)基金青年基金項目(8200595，81400807)；江蘇省衛(wèi)生廳科研項目(H201253)

223300 南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院內(nèi)分泌科(張紅，章向成)；210008 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科(朱大龍)

2014-09-29)