幽門螺桿菌感染與糖尿病血管病變

孫藝菡 楊星林 李峰 宋麗娟

·腸道菌群與糖尿病專欄·

幽門螺桿菌感染與糖尿病血管病變

孫藝菡 楊星林 李峰 宋麗娟

糖尿病患者對幽門螺桿菌(Hp)的易感性高于正常人群，且Hp感染可作為糖尿病血管病變的危險因素，但目前對此尚沒有統(tǒng)一的結(jié)論。Hp感染通過增加急、慢性期反應(yīng)物和炎性介質(zhì)、破壞血管內(nèi)皮細胞、改變血脂水平、氧化狀態(tài)及凝血狀況等機制，參與糖尿病各種血管病變的發(fā)生與發(fā)展。

幽門螺桿菌；糖尿病血管病變；糖尿病

糖尿病是危害人類健康的重要疾病之一，糖尿病血管病變的防治一直是臨床醫(yī)學重點和難點問題。傳統(tǒng)危險因素(包括吸煙、糖尿病病程、年齡、血脂水平等)不能完全解釋糖尿病血管病變的發(fā)生和發(fā)展，提示還存在其他危險因素。近年來，幽門螺桿菌(Hp)感染在糖尿病血管病變中的作用備受關(guān)注。多項研究證實糖尿病患者Hp感染率升高，Hp感染是糖尿病心、腦血管和外周血管病變的危險因素之一。本文就目前糖尿病血管病變與Hp感染的相關(guān)研究進展作一綜述。

1 糖尿病及其血管病變與Hp感染的流行病學研究

1.1 糖尿病與Hp感染 多項研究表明，糖尿病患者的Hp感染率升高。Hsieh等[1]研究表明，2型糖尿病患者的Hp感染率高于健康人，長期Hp感染與高糖化血紅蛋白水平顯著相關(guān)，并可能導致胰島素分泌減少。Devrajani等[2]證實，糖尿病患者屬于Hp感染的高風險人群，因此適當?shù)谋O(jiān)測血糖水平能有效預防Hp感染。Hp感染亦可增加糖尿病的患病率，Jeon等[3]對782例60歲以上感染Hp的拉丁美洲老年人進行前瞻性隊列研究，證實Hp血清反應(yīng)陽性的糖尿病患病人數(shù)為Hp血清反應(yīng)陰性者的2.7倍。另外，Hp感染與糖尿病前期糖耐量受損亦密切相關(guān)，且相關(guān)性隨體重指數(shù)升高而更顯著[4]。

然而，糖尿病者Hp感染率是否與正常人群存在差異尚有爭議。Ciortescu等[5]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，糖尿病和非糖尿病患者Hp感染率并無差異(70%vs.73%)。Jafarzadeh等[6]研究亦表明糖尿病患者與健康人群Hp感染率并無明顯區(qū)別，并推測Hp在糖尿病發(fā)病中并非起主要作用，Hp感染也不是非糖尿病患者進行Hp根除治療的絕對指征。出現(xiàn)以上不一致結(jié)果的原因可能為入選標準和剔除標準不同、診斷方法的差異性以及Hp的遺傳異構(gòu)等。另外，糖尿病患者可出現(xiàn)較弱的免疫反應(yīng)或合并微血管并發(fā)癥，導致胃黏膜微血管改變，不利于細菌增殖，從而難以產(chǎn)生持久性菌群。

1.2 糖尿病血管病變與Hp感染 糖尿病血管病變包括大血管病變及微血管病變，其中大血管病變多侵犯主動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈、外周動脈等，微血管病變尤表現(xiàn)于糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變。研究表明，Hp感染可促進各種血管病變的發(fā)生、發(fā)展。在大血管病變方面，2型糖尿病合并Hp感染患者冠心病和動脈粥樣硬化性腦梗死的發(fā)生率高[7]。Longo-Mbenza等[8]對合并Hp感染的糖尿病患者進行根除治療，結(jié)果表明Hp根除成功后高密度脂蛋白-膽固醇水平較治療前升高，脂蛋白、凝血酶/抗纖維蛋白酶Ⅲ復合物、C反應(yīng)蛋白(CRP)均降低，提示Hp根除治療可改善脂代謝和凝血狀況，降低糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生危險。此外，急性缺血性腦卒中患者與健康人群相比，Hp感染率明顯升高，進一步分析認為，Hp感染促進心、腦血管粥樣硬化，從而增加心、腦血管缺血性疾病的發(fā)生[9]。在微血管病變方面，2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者較非合并患者的Hp感染率升高，其機制可能為白細胞介素(IL)-8等細胞因子在糖尿病腎病患者中高表達，從而增加腎小球毛細血管通透性，使其對Hp易感，提示Hp感染與糖尿病患者早期腎病有關(guān)[10]。根除Hp可減少糖尿病患者微量白蛋白尿[11]。另外，糖尿病患者合并視網(wǎng)膜病變者Hp的感染率也顯著高于無視網(wǎng)膜病變者[12]。

然而，少數(shù)研究認為糖尿病血管病變與Hp感染并無直接關(guān)系。Ongey等[13]將339例糖尿病患者分為Hp IgG抗體陽性組(n=189)及陰性組(n=151)，比較兩組心、腦血管病變危險因素，發(fā)現(xiàn)兩組間甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇水平并無顯著差異，表明糖尿病心、腦血管病變與Hp感染之間并無相關(guān)性。另外，目前的研究證據(jù)尚不足以證明Hp感染在動脈病變的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮作用[14]。

2 Hp感染導致糖尿病血管病變的機制

研究認為Hp感染后通過增加急、慢性期反應(yīng)物和炎性介質(zhì)、破壞血管內(nèi)皮細胞、改變血脂水平、氧化狀態(tài)及凝血狀況，而增加血管病變發(fā)生的危險。

2.1 Hp感染引起的炎性反應(yīng)改變脂代謝 Hp慢性感染后釋放大量炎性前物質(zhì)和血管活性物質(zhì)如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、腫瘤壞死因子(TNF)-α、類花生酸及急性期蛋白等[15]。其中，IL-6能夠增加糖異生和甘油三酯的合成。TNF-α不但可刺激糖異生，還可抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，而LPL是甘油三酯的水解酶，其活性下降可造成甘油三酯分解緩慢，進而使富含甘油三酯的極低密度脂蛋白(VLDL)濃度升高，改變血脂水平，促進血管病變的發(fā)生、發(fā)展。

另外，Hp產(chǎn)生的脂多糖可刺激炎性反應(yīng)的發(fā)生。其在炎性反應(yīng)急性期可使甘油三酯和VLDL水平升高，而在慢性感染階段則使高密度脂蛋白-膽固醇水平下降。其次，脂多糖還能通過誘導過氧化陰離子的釋放使氧化型低密度脂蛋白濃度增加。另外，脂多糖還是一種潛在的免疫原性因子，Hp產(chǎn)生的脂多糖并不能誘導IL-1β、IL-6、IL-8的分泌，考慮其可能不參與急性炎性反應(yīng)過程。脂多糖還可誘導IL-18的產(chǎn)生，而IL-18參與慢性炎性反應(yīng)，因此，脂多糖可能與慢性炎性反應(yīng)關(guān)系密切。同時，有研究表明，脂多糖可通過激活核因子-κB，抑制人Toll樣受體4/髓樣細胞分化蛋白2信號通路，誘導 IL-18 和IL-12參與免疫調(diào)節(jié)的過程，進一步促進血管病變的發(fā)生[16]。

2.2 Hp感染導致同型半胱氨酸濃度升高 高同型半胱氨酸血癥是糖尿病血管病變的危險因素。同型半胱氨酸在機體內(nèi)的代謝依賴于B族維生素(維生素B12、維生素B6、維生素B2)和多種酶的參與。相關(guān)維生素缺乏導致同型半胱氨酸代謝障礙，致使高同型半胱氨酸血癥出現(xiàn)。Hp感染可通過胃部黏膜慢性炎性反應(yīng)及其運動功能障礙影響葉酸和維生素B12吸收，增加同型半胱氨酸濃度，直接或間接地導致血管內(nèi)皮損傷及血管平滑肌細胞增殖，加速VLDL氧化，從而激活血小板聚集，啟動及加速動脈粥樣硬化的形成[17]。但有學者對此持不同觀點，認為Hp與動脈粥樣硬化的相關(guān)性可能與同型半胱氨酸關(guān)系不大[18]。

2.3 Hp感染與凝血功能異常 Hp感染可能對內(nèi)源性凝血功能產(chǎn)生影響，增加異常促凝物質(zhì)，提高血漿纖維蛋白原含量，使機體處于高凝狀態(tài)，從而參與動脈粥樣硬化，在血栓的形成過程中起重要作用[19]。Hp感染導致的血小板活化也是凝血功能異常的原因之一。其機制可能是，Hp可產(chǎn)生空泡毒素, 空泡毒素能夠?qū)е卵“灞砻娴腜選擇素表達增加，同時增強血小板對血管性血友病因子與蝮蛇蛇毒因子(botrocetin)的凝集反應(yīng)，從而直接作用于血小板并引起血小板活化[20]。Hp所產(chǎn)生的尿素酶B與人血小板GPⅢa具有交叉的抗原識別表位，引起血小板活化[21]。

2.4 其他可能因素 Hp感染還可能通過其他多種途徑參與糖尿病血管病變的發(fā)生與發(fā)展。如Hp相關(guān)抗體與血管壁抗原之間存在交叉反應(yīng)，這些抗體可能有助于激活在動脈粥樣硬化中的炎性細胞，最終影響斑塊穩(wěn)定性[22]。另外， Hp感染可參與細胞凋亡過程，而細胞凋亡在胰島素抵抗相關(guān)疾病中發(fā)揮著重要作用[23]。Vafaeimanesh等[24]對211例糖尿病患者進行Hp血清學篩查分組，評估其胰島素抵抗程度，結(jié)果顯示Hp陽性組的穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)為4.5±3.8，陰性組則為3.2±3.3，且差異有統(tǒng)計學意義，表明Hp感染與胰島素抵抗有一定相關(guān)性。胰島素抵抗可導致內(nèi)皮功能紊亂及血管平滑肌細胞增殖，進一步觸發(fā)血管病變。

現(xiàn)階段，防治糖尿病慢性并發(fā)癥尤其是糖尿病血管病變?nèi)悦媾R巨大挑戰(zhàn)。盡管已有研究表明Hp感染可作為糖尿病血管病變的危險因素之一，參與其發(fā)生和發(fā)展，然而目前的研究仍存在很大爭議，尚需大樣本、前瞻性臨床研究及深入到細胞、分子水平的基礎(chǔ)研究來闡明兩者之間的關(guān)系。在臨床工作中需提高重視，加強對糖尿病血管病變合并Hp感染的早期篩查、預防及治療，將疾病診療更加系統(tǒng)化、綜合性、規(guī)范化。

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RelationshipbetweenHelicobacterpyloriinfectionanddiabeticvasculopathy

SunYihan,YangXinglin,LiFeng,SongLijuan.

DepartmentofEndocrinology,TheFirstPeople′sHospitalofJining;SchoolofMedicineandLifeSciences,JinanUniversity，ShandongAcademyofMedicalSciences,Jining272000,ChinaCorrespondingauthor:YangXinglin，Email:yangxinglin5@126.com

The susceptibility to Helicobacter pylori (Hp) is significantly higher in patients with diabetes than that in healthy controls.There is still controversial about whether Hp infection is the risk factor of diabetic vasculopathy.Hp infection may involve in the occurrence and development of diabetic vasculopathy by accelerating acute and chronic inflammation reaction,increasing inflammatory factors,injurying vascular endothelial cells, changing plasma lipid profile,altering the state of oxidation and influencing the coagulative function, etc.

Helicobacter pylori;Diabetic vasculopathy;Diabetes mellitus

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：38-40)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.01.009

272000 濟寧市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，濟南大學 山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院

楊星林，Email:yangxinglin5@126.com

2014-08-15)