一種高效的合成手性相轉(zhuǎn)移催化劑(8S，9R)-(－)-N-芐基氯化辛可尼丁的方法

丁志遠，于海燕，向慧雯

(南京大學金陵學院 化學與生命科學學院，江蘇 南京 210089)

類金雞納堿類化合物的季銨鹽常常用作手性相轉(zhuǎn)移催化劑，在不對稱合成中有重要應用，其既可以起到相轉(zhuǎn)移催化劑的作用，也具有手性催化的作用［1-3］。(8S，9R)-(－)-N-芐基氯化辛可尼丁(BCDC)便是常用的一種類金雞納堿類化合物的季銨鹽，Kohei 等利用BCDC 作為催化劑，氟甲基化的同時形成手性中心［4］;在Eiji 等研究的環(huán)共軛二烯酯的不對稱水解、β-二酮的不對稱Retro-Claisen Condensation 反應中，BCDC 的催化效果很好，可得到er值94∶6，產(chǎn)率95%的產(chǎn)物;其還可用于手性聯(lián)萘酚的合成［5］。

(8S，9R)-(－)-N-芐基氯化辛可尼丁比較早的合成方法需要反應5 ～7 d，產(chǎn)率50%;代星等改進合成工藝，用經(jīng)過無水處理的乙醇作溶劑，收率60%左右［6］。用無水乙醇作溶劑，雖然反應時間縮短，產(chǎn)率較之前有所提高，但是反應所需溶劑需要無水處理，且反應較難控制，所得產(chǎn)品很難析出，要用到大量的乙醇、丙酮等溶劑洗去產(chǎn)品中的雜質(zhì)才可，反應控制不好甚至得不到產(chǎn)品。由以上可知BCDC 的合成難度在于反應條件的控制、繁雜的后處理以及不高的收率。

本文研究的主要目的是選擇合適的溶劑，使原料溶解而生成的產(chǎn)物不溶解，反應完后過濾即可得到相應產(chǎn)物，使反應條件簡化，后處理方便，產(chǎn)率提高。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

辛可尼丁(99%)，Alfa Aesar 生產(chǎn);芐氯、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醇均為分析純。

HJ-5A 多功能攪拌器(集加熱攪拌一體);SHZ-(III)型循環(huán)水真空泵;WZZ-2B 自動旋光儀;BRUKER 300M 核磁共振波譜儀。

1.2 實驗方法

在100 mL 三頸瓶中，加入4.71 g (16 mmol)辛可寧丁，12.7 mL DMF，3.04 g(24 mmol)芐基氯，38.1 mL 乙酸乙酯。

攪拌下加熱回流反應5 h，冷至室溫后進一步用冰水浴冷卻反應體系，將過濾所得固體用乙酸乙酯洗滌，水重結(jié)晶，得到無色晶體5.89 g(6.74 g)。收率87.4%，熔點209 ～210 ℃，［α］20D =170°(c=1.0，乙醇)。1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ 8.75(d，J =4.5 Hz，1H)，8.13(dt，J=7.0，2.8 Hz，1H)，7.81 ～7.58(m，4H)，7.43 ～7. 07(m，6H)，6. 48(dd，J =5.8，2.7 Hz，1H)，5.80(d，J=11.8 Hz，1H)，5.60 ～5.27(m，2H)，5.18(d，J =17.2 Hz，1H)，4.89(d，J=10.3 Hz，1H)，4.68(dd，J =19.9，8.5 Hz，1H)，4.12 ～3. 98(m，1H)，3. 77(dt，J =12. 9，3. 5 Hz，1H)，3.10(dt，J =12.3，9.5 Hz，2H)，2.50 ～2.35(m，3H)，2.17 ～2.00(m，1H)，1.59(td，J =15.2，12.8，7.5 Hz，1H)，1.06(td，J =10.2，9.5，4.5 Hz，1H)。

2 結(jié)果與討論

采用N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯混合溶劑法，在常壓下回流反應。原料辛可寧尼丁在80 ℃左右能完全溶解在DMF 和乙酸乙酯的混合溶劑中，而生成的產(chǎn)物(8S，9R)-(－)-N-芐基氯化辛可尼丁在該溶劑中不溶，反應30 min 左右，即可見到有大量產(chǎn)物析出，反應結(jié)束后冷卻、過濾，將所得固體用乙酸乙酯洗滌后即可得到白色粉末狀粗產(chǎn)物，經(jīng)水重結(jié)晶提純，產(chǎn)率85%以上。此法的優(yōu)點在于，操作簡單，反應條件溫和，適合大量生產(chǎn);后處理方便，反應完后，過濾即可得到白色粉末狀產(chǎn)品;且收率遠遠高于之前報道的方法。

用DMF 作溶劑，反應4 h 即可使母液中的辛可尼丁完全反應，但是后處理時，需要向充分濃縮后的母液中加入乙酸乙酯才能使產(chǎn)物析出，所得粗產(chǎn)品為粉色粉末，重結(jié)晶后為淡黃色晶體，收率55%左右。

用乙酸乙酯作溶劑，5 g 辛可尼丁需要350 mL乙酸乙酯在回流下才能全部溶解，反應5 h 收率不到10%，產(chǎn)品白色粉末。

表1 反應條件的優(yōu)化Table 1 Optimization of reaction conditions

用DMF 和乙酸乙酯作溶劑，由表1 可知，不同比例的溶劑，對產(chǎn)品收率、純度有較大影響，DMF 和乙酸乙酯1∶3(v/v)時效果最高，產(chǎn)率高，純度好。

3 結(jié)論

用DMF 和乙酸乙酯1∶3(v/v)混合作為溶劑，辛可尼丁和芐氯回流反應5 h，所得固體經(jīng)過洗滌、重結(jié)晶可得到較高收率、較高純度的產(chǎn)物。此合成方法操作簡便收率高，產(chǎn)品純度好，應該可以適用于其他金雞納堿類化合物的季銨鹽的合成，利用此方法可以合成一系列手性相轉(zhuǎn)移催化劑，值得進一步研究和推廣。

［1］ Aurélie Claraz，Sylvain Oudeyer，Vincent Levacher.Chiral quaternary ammonium aryloxide/N，O-bis(trimethylsilyl)acetamide combination as efficient organocatalytic system for the direct vinylogous aldol reaction of (5H)-furan-2-one derivatives［J］.Adv Synth Catal，2013，355:841-846.

［2］ Eiji Yamamoto，Daichi Gokuden，Ayano Nagai，et al. Hydrolytic enantioselective protonation of cyclic dienyl esters and a β-diketone with chiral phase-transfer catalysts［J］.Org Lett，2012，14(24):6178-6181.

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［4］ Kohei Matsuzaki，Tatsuya Furukawa，Norio Shibata，et al.Highly enantioselective monofluoromethylation of C2-arylindoles using FBSM under chiral phase-transfer catalysis［J］.Org Lett，2013，15(13):3282-3285.

［5］ 李曉紅，楊天林，霍麗娜.手性Eu(Ⅲ)配合物的合成和作為ct-DNA 熒光探針的研究［J］.稀有金屬，2003，37(1):98.

［6］ 代星，覃兆海，王明安. 氯化(8S，9R)-(－)-N-芐基辛可尼定的合成［J］.化學試劑，2001，23(2):109-114.