阿托伐他汀鈣片對急性腦梗死患者頸動脈斑塊影響的長期臨床觀察

彭瑞強 牛建平 宋葉華 李妙端361021廈門醫(yī)學高等專科學校附屬廈門市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

阿托伐他汀鈣片對急性腦梗死患者頸動脈斑塊影響的長期臨床觀察

彭瑞強 牛建平 宋葉華 李妙端
361021廈門醫(yī)學高等?？茖W校附屬廈門市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

目的：探討阿托伐他汀鈣片（立普妥）對急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化性斑塊的長期影響。方法：收治有頸動脈粥樣硬化性斑塊的急性腦梗死患者117例，隨機分為對照組58例和治療組59例，所有患者在常規(guī)治療基礎上加用阿托伐他汀鈣片20mg/d口服，其中對照組治療時間6個月，治療組治療時間24個月，觀察兩組的治療效果。結(jié)果：治療6個月后，兩組患者的TC、LDL-C、TG均明顯下降（P＜0.01），HDL-C升高（P＜0.01），兩組間對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療24個月后，與對照組相比，治療組的TC、LDL-C、TG下降明顯（P＜0.01），HDL-C明顯升高（P＜0.01）。治療6個月后，兩組患者雙側(cè)頸動脈IMT及斑塊面積顯著降低（P＜0.01），兩組間對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療24個月后，治療組的頸動脈IMT及斑塊面積顯著降低（P＜0.01）。結(jié)論：阿托伐他汀長期治療可顯著降低腦梗死患者TC、LDL-C、TG的水平，升高HDL-C，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，促進斑塊消退。

阿托伐他??；腦梗死；頸動脈斑塊；血脂

動脈粥樣硬化是引起缺血性卒中的主要病因，其中大動脈粥樣硬化性腦卒中（LAA）約占所有缺血性腦卒中的20％。頸總動脈IMT增厚與腦梗死呈正相關(guān)，尤其是前循環(huán)腦梗死。易損的頸動脈斑塊也與卒中及其他腦血管病密切相關(guān)[1，2]。超聲檢查是臨床上常用的檢查外周血管的內(nèi)膜中層厚度（IMT）、血管狹窄及斑塊的無創(chuàng)性方法之一，可以反映出動脈粥樣硬化的程度[3]。阿托伐他汀可以通過降低低密度脂蛋白水平而減少缺血性卒中的發(fā)生，其他可能的作用機制還有改善內(nèi)皮功能、抑制動脈粥樣硬化的炎性反應、增加斑塊的穩(wěn)定性等[4]。本研究的目的在于觀察長期給予阿托伐他汀治療后患者頸動脈粥樣硬化斑塊的變化。

資料與方法

2009年12個月-2013年1月收治急性腦梗死合并頸動脈粥樣硬化性斑塊患者117例，男59例，女57例，年齡42～80歲，平均（67±9）歲。采用隨機數(shù)值表法分為對照和治療組，對照組男30例，女28例，平均年齡（67±10）歲；治療組男29例，女30例，平均年齡（67±8）歲；兩組患者性別、年齡、高血壓病、糖尿病的比例等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均知情同意并簽署了知情同意書。

入選及排除標準：入選標準：①入選病例均符合1995年全國第四次腦血管病學術(shù)會議關(guān)于腦梗死的診斷標準[5]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實，且為新發(fā)急性腦梗死；②頸動脈超聲檢查有頸動脈（頸總動脈或頸內(nèi)動脈）粥樣硬化斑塊形成且無頸動脈狹窄；③既往無阿托伐他汀服用史。排除標準：①大面積腦梗死（直徑＞5cm或超過腦葉的1/3）；②心房顫動、感染性心內(nèi)膜炎等引起的心源性腦栓塞患者；③瘤卒中；④椎-基底動脈系統(tǒng)腦梗死；⑤伴嚴重心、肝、腎疾病者或伴有惡性腫瘤、急性炎癥、嚴重貧血和造血系統(tǒng)疾病者；⑥有吞咽困難者；⑦不按醫(yī)囑用藥者。

方法：入選病例常規(guī)低脂膳食，服用阿托伐他汀20mg，1次/d，對照組總療程6個月，治療組總療程24個月。服藥6個月、12個月、24個月后復查血脂及超聲檢查頸動脈斑塊。采用西門子Acusonsequoia512彩色多普勒超聲儀，探頭頻率7～10MHz，受檢者取仰臥位，將探頭置于胸鎖乳突肌前緣，然后將探頭沿頸總動脈走行方向逐漸向頭部移動，沿血管走行分別顯示縱斷面；測定的頸總動脈（CCA）內(nèi)膜界面與中層與外膜界面之間的距離即頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intimal-medialwallthickness， IMT），觀察頸總動脈和頸內(nèi)動脈（ICA）的斑塊，計算最大斑塊的面積。

診斷標準：頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）檢測：分別檢測雙側(cè)頸總動脈分叉近端1cm處血管壁IMT，取左右頸總動脈IMT的平均數(shù)即為LMT。頸動脈粥樣硬化標準：局部隆起，增厚，向血管腔內(nèi)突出，厚度＞1.0mm。頸動脈斑塊的診斷標準：頸動脈IMT≥1.3mm為斑塊形成。

結(jié)果

兩組完成情況：對照組58例患者中，2例再發(fā)腦梗死退出，1例發(fā)生TIA退出，共有55例完成。治療組59例患者中，2例發(fā)生乏力、便秘要求退出，1例失訪退出，共有56例完成。

兩組血脂的變化：治療組與對照組治療6個月后血TC、LDL-C、TG明顯降低，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），兩組間對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見圖1a，1b，1c）。治療6個月后兩組HDL明顯升高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），兩組間對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見圖1d）。治療組治療6個月起血TC、LDL-C、TG隨治療時間的延長，進行性降低并趨于穩(wěn)定，而對照組血TC、LDL-C、TG隨治療時間的延長，進行性升高，治療12個月及24個月后治療組與治療組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）（見圖1a，1b，1c）。治療組治療6個月起血HDL隨治療時間的延長，進行性升高并趨于穩(wěn)定，而對照組血HDL隨治療時間的延長，進行性降低，治療12個月及24個月后，治療組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）（見圖1d）。

兩組頸動脈LMT及斑塊面積的變化：治療組與對照組治療6個月后，頸動脈LMT及最大斑塊面積較治療前明顯減小，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），兩組間對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。隨治療時間延長，治療組的頸動脈LMT及斑塊面積呈進行性降低（見圖2a，2b），與治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；對照組頸動脈LMT及最大斑塊面積有逐漸增加的趨勢，治療12個月后與治療前比較，差異仍有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），治療24個月后與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療12個月及24個月后，兩組組間分別比較，頸動脈LMT及斑塊面積的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，P＜0.01）（圖2）。

圖1 治療組與對照組不同時間血脂的比較

圖2 兩組治療前后頸動脈粥樣斑塊變化比較

討論

動脈粥樣硬化是引起缺血性腦卒中的重要原因，而頸動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中最重要的病因和危險因素之一，它與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展、復發(fā)以及梗死的部位密切相關(guān)。動脈粥樣硬化的主要病變特征為動脈某些部位的內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積，并伴有平滑肌細胞和纖維基質(zhì)成分的增殖，逐步發(fā)展，形成動脈粥樣硬化性斑塊。頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）是檢測頸動脈粥樣硬化的一個敏感指標，檢查中發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜中層增厚和（或）斑塊形成即可診斷為頸動脈粥樣硬化。頸總動脈IMT增厚與伴有癥狀性顱外頸動脈狹窄的腦梗死的嚴重性呈正相關(guān)[6]。頸總動脈IMT（CIMT）由于容易獲得并且可重復性高，而成為臨床上一個最常用的觀察指標。易損的頸動脈斑塊也與卒中及其他腦血管病密切相關(guān)[7]。

阿托伐他汀主要通過競爭性地抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-COA）還原酶及甲基戊二酰輔酶A還原酶，從而阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，降低非HDL-C水平[8]。同時，低密度脂蛋白作為合成TG的載體，也可以有效降低TG的水平。他汀類藥物是治療缺血性卒中的基礎用藥，它可以減少腦梗死患者腦卒中和心血管事件的發(fā)生[9]。其機制是降低低密度脂蛋白水平，其他可能的作用機制還有通過改善內(nèi)皮功能、抑制動脈粥樣硬化的炎癥反應、增加斑塊的穩(wěn)定性等治療動脈粥樣硬化斑塊[10]。

目前，國內(nèi)阿托伐他汀普遍的應用劑量10mg/d和20mg/d。Mata分析顯示，在10mg/d與20mg/d的對比分析中，無論在IMT變化、降低LDL-C方面，20mg/d均優(yōu)于10mg/d，且未增加不良反應[11]。以往對阿托伐他汀治療頸動脈粥樣硬化的研究中，大多觀察時間為6個月，長期的療效觀察研究較少。本研究給予急性腦梗死伴有頸動脈粥樣硬化性斑塊的患者阿托伐他汀鈣20mg/d治療，但基于醫(yī)學倫理原因，對照組仍給予阿托伐他汀治療6個月，而治療組給予阿托伐他汀鈣治療24個月，觀察24個月后血脂及頸動脈粥樣硬化性斑塊的變化。

本研究結(jié)果顯示，治療組和對照組在經(jīng)過6個月的阿托伐他汀20mg/d的基礎治療后，兩組患者的TC、LDL-C、TG均明顯降低，HDL明顯升高，頸動脈IMT明顯降低，頸動脈斑塊面積降低，兩組間各項指標比較，均無明顯差異。對照組在終止阿托伐他汀治療6個月及18個月后，TC、LDL-C、TG呈逐漸增高趨勢，HDL呈進行性降低，頸動脈IMT及頸動脈斑塊面積均逐漸增加。治療組在繼續(xù)阿托伐他汀治療12個月及24個月后TC、LDL-C、TG仍有降低，HDL升高，并于12個月后趨于穩(wěn)定，與治療24個月后比較無明顯變化。治療組治療12個月及24個月后，頸動脈IMT及頸動脈斑塊面積均逐漸降低，與對照組比較，均有明顯差異。分析顯示，阿托伐他汀治療6個月后，患者的TC、LDL-C、TG 及HDL變化最明顯，這種變化在停止治療后會逐漸恢復至治療前的水平，而阿托伐他汀繼續(xù)長期治療12個月及24個月后TC、LDL-C、TG及HDL變化不明顯，說明阿托伐他汀治療6個月后，血脂水平已經(jīng)達最大治療效果。繼續(xù)阿托伐他汀治療后可維持TC、LDL-C、TG及HDL的水平而無進一步明顯改變。頸動脈IMT及頸動脈斑塊面積在阿托伐他汀治療6個月后明顯減少，但停止治療后又會逐漸恢復增加，而長期治療組仍呈逐漸較少趨勢。

[1]AdamsHP,BendixenBH,KappelleLJ,etal. Classificationofsubtypesofacuteischemic stroke.Definitionsforuseinamulticenter clinicaltrial.TOAST.TrialofOrg10172in AcuteStrokeTreatment[J].Stroke,1993,24：35-41.

[2]GronholdtML,NordestgaardBG,Schroeder TV,et al.Ultrasonic echolucent carotid plaquespredictfuturestrokes[J].Circulation, 2001,104：68-73.

[3]JohnsenSH,MathiesenEB.Carotidplaque comparedwithintima-mediathicknessasa predictorofcoronaryandcerebrovascular disease[J].CurrCardiolRep,2009,11（1）：21-27.

[4]AmarencoP,LabreucheJ,LavalléeP,etal. Statinsinstrokepreventionandcarotid atheroosclerosis：systematicreview and up-to-datemeta-analysis[J].Stroke,2004,35：2902-2909.

[5]中華醫(yī)學會第四次腦血管病學術(shù)會議.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29（6）：379-380.

[6]HeliopoulosI,PapaoiakimM,TsivgoulisG,et al.Commoncarotidintimamediathickness asamarkerofclinicalseverityinpatients withsymptomaticextracranialcarotidartery stenosis[J].ClinNeurolNeurosurg,2009,111（3）：246-250.

[7]Niki?P,Savi?M,Zari?N,etal.Commoncarotidarteryintima-mediathickness,carotid atherosclerosisandsubtypesofischemiccerebraldisease[J].Med Pregl,2003,56（Suppl 1）：85-91.

[8]SadeghiR,Asadpour-PiranfarM,Asadollahi M,etal.Theeffectsofdifferentdosesofatorvastatinonserumlipidprofile,glycemiccontrol,andliverenzymesinpatientswithischemiccerebrovascularaccident[J].ARYAatherosclerosis,2014,10（6）：298-304.

[9]AmarencoP,BogousslavskyJ,CallahanA,et al.StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels（SPARCL）Investigators：High-doseatorvastatinafterstrokeor transientischemicattack[J].NEnglJMed, 2006,355：549-559.

[10]DelgadoG,NavesM.Complianceandechographiccarotidplaqueevolutioninpatients withacuteischemicstroketreatedwithatorvastatinaccordingtousualcare[J].Vascular, 2014,22（3）：218-220.

[11]劉松巖,張曉君,才華,等.不同劑量阿托伐他汀對國人頸動脈粥樣硬化影響的Mata分析[J].吉林大學學報,2013,39（2）：313-317.

LongtermclinicalobservationontheeffectofLipitoroncarotidarteryplaqueinpatientswithacutecerebral infarction

PengRuiqiang,NiuJianping,SongYehua,LiMiaoduan
InternalMedicine-Neurology,theSecondHospitalofXiamenCityAffiliatedtoXiamenMedicalCollege361021

Objective：Toexplorethelongtermeffectofatorvastatincalciumtablets（Lipitor）oncarotidarteryplaqueinpatients withacutecerebralinfarction.Methods：117patientswithcarotidarteryplaqueandacutecerebralinfarctionwereselected.They wererandomlydividedintothecontrolgroupof58casesandthetreatmentgroupof59cases.Allpatientsweregivenatorvastatin calciumtablets20mg/dayorallyonthebasisofroutinetreatment.Thetreatmenttimeofthecontrolgroupwas6months,andthe treatmentgroupwas24months,thenweobservedtheeffectofthetwogroups.Results：After6monthsoftreatment,TC,LDL-Cand TGoftwogroupsofpatientsweredecreasedsignificantly（P＜0.01）,HDL-Cwaselevated（P＜0.01）,therewasnosignificant differencebetweenthetwogroups（P＞0.05）.After24monthsoftreatment,comparedwiththecontrolgroup,theLDL-C,TGandTC weredecreasedsignificantlyinthetreatmentgroup（P＜0.01）,andHDL-Cwassignificantlyhigher（P＜0.01）.After6monthsof treatment,thebilateralcarotidarteryIMTandplaqueareainthetwogroupsweresignificantlydecreased（P＜0.01）,andtherewas nosignificantdifferencebetweenthetwogroups（P＞0.05）.After24monthsoftreatment,carotidarteryIMTandplaqueareainthe treatmentgroupweresignificantlydecreased（P＜0.01）.Conclusion：Atorvastatinwithlongtermtreatmentcansignificantlyreduce theTC,TG,LDL-C,andincreasetheHDL-Cinpatientswithcerebralinfarction.Italsocanstabilizetheatheroscleroticplaque,and promoteplaqueregression.

Atorvastatin；Cerebralinfarction；Carotidarteryplaque；Bloodlipid

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.30.15