氨甲環(huán)酸聯(lián)合Q開關(guān)Nd∶YAG激光治療黃褐斑療效觀察

安彩霞，向 芳，楊 珊，普雄明

黃褐斑是一種皮膚科常見的損容性色素沉著性疾病，嚴(yán)重影響患者面部美容。該病病因復(fù)雜，治療困難。研究報(bào)道Q 開關(guān)Nd∶YAG 激光(波長1064 nm）可治療黃褐斑，但亦有色素沉著及復(fù)發(fā)等不良反應(yīng)[1]。最近有研究發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸可以減輕紫外線照射后引起的表皮色素沉著[2]。因此筆者于2012—2014 年采用口服氨甲環(huán)酸片聯(lián)合Q 開關(guān)摻釹釔鋁石榴石（neodymium-doped yttrium aluminum garnet Nd∶YAG）激光治療黃褐斑患者65 例，對其中57 例患者進(jìn)行了隨訪觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

凝血功能檢測正常且符合2003 年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會制定的《黃褐斑的臨床診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[3]，患者知情同意。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①凝血檢測異常者或有血栓形成病史者；②妊娠或哺乳期婦女；③有氨甲環(huán)酸藥物過敏史者；④面部有皮損及炎癥疾患者；⑤伴有嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾病及其他系統(tǒng)疾患者；⑥光敏感或治療后不能防曬者；⑦近6 個(gè)月內(nèi)使用維A 酸類藥物及使用換膚及剝脫性祛斑產(chǎn)品者；⑧有瘢痕體質(zhì)者。

1.3 研究對象

65 例患者為2012 年4 月1 日—2014 年2 月1 日就診我科門診的黃褐斑患者，均為Ⅲ或Ⅳ型皮膚，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組。試驗(yàn)組30 例，其中男3 例，女27 例，年齡26 ～53 歲，平均（35.12±3.24）歲，病程4 個(gè)月～16 年，平均（5.64±0.72）年。對照組27 例，其中男2 例，女25 例，年齡22 ～47 歲，平均（34.57±4.07）歲，病程8 個(gè)月～12 年，平均（6.34±0.56）年。兩組患者在年齡、性別、病程、治療前MASI 評分等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。患者治療前行皮膚共聚焦顯微鏡檢查，表皮型27 例，混合型30 例。按皮損的范圍和顏色深淺分為輕度者8 例，中度者37 例，重度者12 例，色素斑以顴部、面頰、鼻背部為主，對稱分布。

1.4 研究方法

1.4.1 治療儀器及藥物 Q開關(guān)Nd∶YAG激光(以色列飛頓激光)，波長1064 nm；氨甲環(huán)酸（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司）每片0.25 g，每盒24片。

1.4.2 治療方法 治療前拍照存檔。試驗(yàn)組在激光治療的同時(shí)給以氨甲環(huán)酸口服的治療，而對照組僅給予激光治療。① 激光治療：治療前拍照保存，清潔面部，祛除油脂、粉底等遮蓋物。治療中遮蓋眼睛。依患者皮損大小、顏色深淺，選擇光斑直徑3.5、5 mm，設(shè)定能量密度1.6～2.0 J/cm2。治療時(shí)垂直對準(zhǔn)皮損逐點(diǎn)照射，以激光照射后黃褐斑皮膚變紅為有效反應(yīng)。具體能量根據(jù)患者的皮膚色澤、質(zhì)地、敏感度、皮損部位和顏色深淺進(jìn)行調(diào)節(jié)，治療后用冰塊冰敷30 min。每2周治療1次，6次為1個(gè)療程，每例患者僅接受1個(gè)療程的治療。②氨甲環(huán)酸治療：在開始激光治療同時(shí)開始口服氨甲環(huán)酸，每次0.25 g，每日2次，3個(gè)月為1個(gè)療程，每月復(fù)查1次凝血全項(xiàng)，治療期間囑患者注意防曬，隨訪0.5～1年。

1.5 療效觀察指標(biāo)和判定標(biāo)準(zhǔn)[4]

使用黃褐斑皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)(melasma area severity index，MASI)評分，由兩位資深皮膚科醫(yī)生評價(jià)每例患者黃褐斑皮損消退情況，并記錄起效時(shí)間、復(fù)發(fā)情況及不良反應(yīng)等。 MASI = 0.3（DF + HF）AF + 0.3（DMR + HMR）AMR + 0.3（DML + HML）AML+ 0.1（DC + HC）AC。 其中 A = 黃褐斑累及區(qū)域，0 分（正常），1 分（黃褐斑面積占所在區(qū)域皮膚面積 ＜10%），2 分（10% ～ 29%），3 分（30% ～ 49%），4 分（50% ～ 69%），5 分（70%～89%），6 分（90% ～100%）；D = 色斑加深程度，0 分為不加深，1 分為輕微加深，2 分為一般加深，3 分為明顯加深，4 分為嚴(yán)重加深；H = 色素的均勻一致性，0 分為極不一致，1 分為輕度一致，2 分為中度一致，3 分為明顯一致，4 分幾乎完全一致。F = 前額部；MR = 右面頰部；ML = 左頰部；C = 下頜；總分為 0 ～ 48 分，分?jǐn)?shù)越高，說明黃褐斑越重。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，對計(jì)量資料進(jìn)行t 檢驗(yàn)，計(jì)量的顯著性水平以P 表示，P ＜0.05 表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床效果

65 例患者失訪8 例，57 例完成了治療和隨訪。試驗(yàn)組患者治療前MASI 評分為（12.24±4.21）分，治療12 周后MASI 評分下降至（6.47±4.02）分，治療前和治療后12 周患者M(jìn)ASI 評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。對照組患者治療前MASI 評分為（12.79± 3.58）分，治療12 周后下降至（8.21±3.86）分，治療前和治療后12 周患者M(jìn)ASI 評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。治療4 周，試驗(yàn)組和對照組患者M(jìn)ASI 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后8 周和12 周，試驗(yàn)組和對照組患者M(jìn)ASI 評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1，圖1）。

表1 兩組黃褐斑患者治療前后MASI評分比較（±s,分）

表1 兩組黃褐斑患者治療前后MASI評分比較（±s,分）

注：試驗(yàn)組和對照組MASI評分比較，*P＜0.05

治療時(shí)間 試驗(yàn)組 對照組 P值0周 12.24±4.21 12.79±3.58 4周 10.76±3.87 11.47±4.07 0.72 8周 8.63±4.72 9.85±3.44 0.047*12周 6.47±4.02 8.21±3.86 0.035*

2.2 不良反應(yīng)

試驗(yàn)組和對照組患者經(jīng)激光治療后均出現(xiàn)不同程度的面部紅斑，2 例患者出現(xiàn)輕度腫脹，給予冷敷及冷噴治療后緩解。試驗(yàn)組有3 例患者口服藥物后出現(xiàn)胃部不適、惡心，建議飯后服用后緩解；4 例出現(xiàn)月經(jīng)減少，停藥后恢復(fù)正常。試驗(yàn)組藥物治療前后的凝血檢查未見明顯改變，未出現(xiàn)血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥。兩組患者均隨訪半年，最長隨訪13 個(gè)月，試驗(yàn)組有1 例治療后6 個(gè)月黃褐斑復(fù)發(fā)，未見激光治療后色素沉著加重，對照組有7 例患者出現(xiàn)色斑復(fù)發(fā)，2 例患者出現(xiàn)色素沉著加重現(xiàn)象。

3 討論

黃褐斑是一種獲得性的慢性難治性色素沉著性皮膚病，多位于面部等暴露部位，顏色可由淡黃色至深褐色或淺黑色不等，嚴(yán)重影響患者的面部美容，并給患者帶來了心理及精神方面諸多煩惱和痛苦，一直以來為眾多愛美女性所苦惱。由于黃褐斑的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，黃褐斑的治療一直是皮膚科醫(yī)生的一個(gè)難題，雖然治療方法眾多，但未見有令人滿意的治療辦法。

圖1 氨甲環(huán)酸聯(lián)合Nd∶YAG激光治療黃褐斑臨床表現(xiàn)

隨著激光技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于激光治療黃褐斑的臨床研究也越來越多。近幾年來，諸多試驗(yàn)驗(yàn)證了低能量Q 開關(guān)l064 nmNd∶YAG 激光治療黃褐斑的有效性[5,6]。Q 開關(guān)Nd∶YAG 激光主要利用選擇性光熱作用和瞬間爆破原理，使色素組織被激光沖擊和加熱后極速膨脹，碎裂成細(xì)小的顆粒，這些細(xì)小顆粒能夠被人體內(nèi)的巨噬細(xì)胞吞噬和吸收，從而達(dá)到治療黃褐斑的效果。但同時(shí)也有研究報(bào)道激光治療后存在色斑復(fù)發(fā)及加深的情況[7]，這與激光治療后的皮膚損傷修復(fù)過程中的炎性色素沉著有關(guān)，常常降低了患者治療后的滿意度。筆者認(rèn)為激光治療黃褐斑的效果仍存在爭議，如果能有效降低激光治療后的炎性色素沉著，那么激光治療黃褐斑的臨床應(yīng)用將會得到加強(qiáng)。最近有研究報(bào)道，氨甲環(huán)酸聯(lián)合激光治療可提高治療效果[8]。氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶止血藥物，治療黃褐斑的機(jī)制可能有多種。Na 等[9]的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑患者，在夏季可以降低皮損處的MASL 評分，可能是氨甲環(huán)酸通過減少皮損處的新生血管和肥大細(xì)胞的數(shù)量，減輕了炎癥后的紅斑反應(yīng)；另有研究報(bào)道氨甲環(huán)酸抑制紫外線后色素沉著的作用機(jī)制可能與其抑制紫外線導(dǎo)致的纖溶系統(tǒng)的激活和減少花生四烯酸以及前列腺素的釋放有關(guān)[10]。臨床研究表明氨甲環(huán)酸治療黃褐斑時(shí)，口服小劑量，治療60 d 即可取得效果，隨著治療時(shí)間延長效果更佳，患者在停藥后不會發(fā)生色斑面積擴(kuò)大或色素加深的情況[11,12]。通過此項(xiàng)臨床研究亦發(fā)現(xiàn)，激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸口服試驗(yàn)組取得治療效果要優(yōu)于單純使用激光對照組，在第8 周時(shí)兩組MASI 下降的平均分值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也符合氨甲環(huán)酸起效時(shí)間，與之前的研究報(bào)道結(jié)果基本相符。而且試驗(yàn)組比對照組發(fā)生色斑復(fù)發(fā)和炎性色素沉著的患者明顯減少。

綜上，筆者初步認(rèn)為Q 開關(guān)Nd∶YAG 激光和氨甲環(huán)酸片聯(lián)合治療黃褐斑可獲得滿意療效，同時(shí)可以減少Q(mào) 開關(guān)Nd∶YAG 激光治療后出現(xiàn)的炎癥后色素沉著風(fēng)險(xiǎn)及色斑復(fù)發(fā)等不良反應(yīng)，此結(jié)果尚需大樣本多中心長期觀察的臨床研究加以證實(shí)。

[1] Wattanakrai P, Mornchan R, Eimpunth S. Low-fluence Q-switched neodymium-doped yttrium aluminium garnet(1064nm)laser for the treatment of facial melasma in Asians [J]. Dermatol Surg, 2010, 36(1):76-87.

[2] Daning LI,Yu SHI, Meiyun LI, et al. Tranexamic acid can treat ultraviolet radiation-induced pigmentation in guinea pigs [J]. Eur J Dermatol 2010, 20(3):289-292.

[3] 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學(xué)組. 黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)(2003年修訂稿) [J]. 中華皮膚科雜志, 2004, 37(7):440.

[4] Kimbrough Green CK, Griffiths CEM, Finkel LJ, et al. Topical retinoic acid (tretinoin) for melasma in black patients. A vehicle controlled clinical trial [J]. Arch Dermatol, 1994, 130(6):727-733.

[5] Suh KS, Sung JY, Roh HJ, et a1. Effi cacy of the 1064-nm Q-switched Nd:YAG laser in melasma [J]. J Dermatolog Treat, 201l, 22(4):233-238.

[6] Situm M, Kolic M, Bolanca Z, et al. Melasma–updated treatments [J]. Coll Antropol, 2011, 35 (Suppl 2):315-318.

[7] Kang HY, Ortonne JP. What should be considered in treatment of melasma [J]. Ann Dermatol, 2010, 22(4):373-378.

[8] Cho HH, Choi M, Cho S, et al. Role of oral tranexamic acid in melasma patients treated with IPL and low fluence QS Nd:YAG laser [J]. Dermatol Treat, 2013, 24(4):292-296.

[9] Na JI, Choi SY, Yang SH, et al. Effect of tranexamic acid on melasma: a clinical trial with histological evaluation [J]. J Eur Acad Dermatol Venereolm, 2013, 27(8):1035-1039.

[10] Meada K, Tomita Y. Mechanism of the inhibitory effect of tranexamic acid on melanogenesis in cultured Human melanocytes in the presence of keratinocyte-conditioned medium [J]. J Health Sci, 2007, 53(4):389-396.

[11] Ayuthaya PKN, Niumphradit N, Manosroi A, et al. Topical 5% tranexamic acid for the treatment of melasma in Asians: a doubleblind randomized controlled clinical trial [J]. J Cosmet Laser Ther, 2012, 14(3):150-154.

[12] Li Y, Sun Q, He Z, et al. Treatment of melasma with oral administration of compound tranexamic acid: a preliminary clinical trial [J]. J Eur Acad Dermatol Venereolm, 2014, 28(3):393-394.