復方甲硝唑泡騰片的研制與體外藥效學研究

朱宏海223200江蘇省淮安市淮安醫(yī)院藥劑科

復方甲硝唑泡騰片的研制與體外藥效學研究

朱宏海
223200江蘇省淮安市淮安醫(yī)院藥劑科

目的：探討復方甲硝唑泡騰片的制備工藝以及藥效學。方法：通過正交實驗法優(yōu)選復方甲硝唑泡騰片的制作處方，處方為甲硝唑、鹽酸土霉素、酸源、堿源以及其他輔料，采用無水乙醇制粒、低溫干燥、內外聯合添加崩解劑后壓片。并對制作的甲硝唑泡騰片藥效進行檢驗。結果：復方甲硝唑泡騰片藥液的培養(yǎng)基均無渾濁現象，單純甲硝唑培養(yǎng)基存在不同程度的渾濁現象，鹽酸土霉素培養(yǎng)基同樣存在不同程度的渾濁現象。結論：按本法制備的復方甲硝唑泡騰片方法簡便，且抑菌效果顯著。

復方甲硝唑泡騰片；鹽酸土霉素；藥效學研究

子宮內膜炎、滴蟲性陰道炎、細菌性陰道炎是婦科常見的疾病，針對此類疾病多采用抗菌藥物進行抗感染治療。傳統(tǒng)的藥物治療分為2種方法，一種為全身性治療，但此種治療方式缺乏靶向性，容易造成全身性的藥物不良反應。另一種方式為局部給藥治療，普通片劑、栓劑宮腔塞入治療，但此種治療方式也存在一定的弊端，因為藥物與子宮或陰道內膜接觸面積較小，因此無法達到良好的治療效果。甲硝唑泡騰片與以上藥物不同，因局部給藥面積較大，在該類疾病治療中能發(fā)揮良好的治療效果。本文將對復方甲硝唑泡騰片的研制工藝以及藥效學進行研究和分析，現報告如下。

資料與方法

材料：PH-S3B型PH計、THP壓片機、熱風循環(huán)烘箱、標準篩、電子分析天平、高壓滅菌鍋、恒溫培養(yǎng)箱、超凈工作臺。

藥品與試劑：甲硝唑（批準文號：略，生產單位：上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司）、鹽酸土霉素（批準文號：略，生產單位：四川省長征藥業(yè)股份有限公司）、酸源、碳酸氫鈉、乳糖、硬脂酸鎂等。牛肉膏、蛋白胨、磷酸氫二鉀、瓊脂、氯化鈉。

一般方法：①制備方式：根據藥典中甲硝唑和鹽酸土霉素普通片劑的含量來確定甲硝唑泡騰片中的甲硝唑、鹽酸土霉素含量。黏合劑可采用5％PV乙醇溶液、3％HPMC乙醇溶液和無水乙醇。由于泡騰片受潮后會影響藥物質量和療效，根據黏合劑的含水量高低，應選擇吸濕性不同的酸源作為泡騰片酸源。以微晶纖維素、乳糖作為稀釋劑。根據上述內容來確定碳酸氫鈉、硬脂酸鎂以及十二烷基硫酸鈉的處方比例，在壓片實驗基礎上確定泡騰片的處方。基礎處方確定后要進一步明確泡騰崩解劑的添加方式以及藥物、輔料的制作方式，建立復方甲硝唑泡騰片的制備工藝，優(yōu)化基礎方，制備泡騰片。將酸源2、碳酸氫鈉、甲硝唑、鹽酸土霉素分別研磨，過24目篩，酸源2和碳酸氫鈉同時放置于70℃的烘箱中烘干。稱取2 g甲硝唑和2.5 g鹽酸土霉素與輔料混合，加入無水乙醇黏合劑，過18目篩，將過篩后的顆粒放置恒溫箱中，在60℃下烘干3 h。將烘干后的顆粒與6.16 g酸源2、9 g碳酸氫鈉干燥物混合，過18目篩，放入硬脂酸鎂，混勻后用壓片機壓片。②藥效學試驗：選擇我院生物實驗室提供的大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、沙門氏菌、無乳鏈球菌和魏氏梭菌。制作普通肉湯培養(yǎng)基、普通瓊脂培養(yǎng)基、肝塊肉湯培養(yǎng)基。將已制備好的甲硝唑泡騰片充分研磨，加入普通肉湯，制成濃度為甲硝唑0.4mg/mL、鹽酸土霉素0.5mg/mL的片劑藥液，而后配制甲硝唑0.4mg/mL和鹽酸土霉素0.5mg/mL的藥液，所有藥液均采用0.22μm微膜進行過濾。將細菌接種到10 mL普通滅菌肉湯培養(yǎng)基中，在37℃下培養(yǎng)18～20 h，再與普通滅菌肉湯稀釋，濃度1：1 000，將其作為試驗菌液。魏氏梭菌的抑菌試驗采用肝塊肉湯培養(yǎng)基。將制備的藥液平均分成5份，

分別滴入制備好的菌液0.05mL，放置在37℃下培養(yǎng)18～20 h，若培養(yǎng)基渾濁則視為有細菌增長。

結果

復方甲硝唑泡騰片藥液的培養(yǎng)基均無渾濁現象，單純甲硝唑培養(yǎng)基存在不同程度的渾濁現象，鹽酸土霉素培養(yǎng)基同樣存在不同程度的渾濁現象。

討論

復方甲硝唑泡騰片主要應用于厭氧菌的治療，本品在制作過程中原料、黏合劑、酸源等物質的選擇將直接影響到藥物的效果［1］。通常來說，在藥物制備中PVP無水乙醇、HPMC都是非常理想的黏合劑，但在本實驗中發(fā)現，此2種黏合劑黏性過大，加之鹽酸土霉素原料非常容易受潮，因此在制備過程中僅采用乙醇作為黏合劑即可［2］。同樣在酸源的選擇中我們發(fā)現，酸源1吸濕性非常強，在濕度65％～75％的條件下吸水量非常高，因此難以長時間貯存、運輸，容易導致藥物變質［3］。酸源2的酸性較比酸源1高，但其并無吸濕性，且潤滑作用非常強，能夠避免藥物在壓片過程中出現黏沖、吸潮情況，非常利于藥物制備和貯存。

濕顆粒在干燥后的水分要控制在1％～3％，在制備過程中可用手將顆粒握緊，在松手時顆粒未結成團，手上也并無細粉附著者視為合格。再者，干燥后顆粒硬度也應適中，過硬則壓制出的片子會有麻點，過軟則可能頂裂，在生產中常以手掌輕捻能碎且有粗糙感為宜。在將濕顆粒進行烘干時要逐漸將烘箱溫度升高，切不可驟然升高溫度，防止顆粒中輔料融化或糊化，導致藥物表面出現硬薄膜影響內部水分蒸發(fā)，進而使藥物出現外干內濕的情況，影響片劑質量。

泡騰片崩解劑是藥物制備的關鍵，崩解劑的添加方式分為內加法、外加法、聯合添加3種方法。內加法就是將崩解劑與藥物和輔料一起混合、壓片［4］。外加法是在藥物和輔料混合、干燥后添加崩解劑，而后混勻壓片。相比內加法，外加法制備的藥物更容易崩解，藥物溶解更快，但內加法藥物在溶解后顆粒要比外加法更細膩［5］。本文采用了上述2種方式聯合添加的制備方法，此種方式即能夠保證藥物良好的崩解，同時也能夠保證藥物的質量［6］。

將本實驗制備的復方甲硝唑泡騰片與單純甲硝唑、鹽酸土霉素進行抑菌比較，結果發(fā)現復方甲硝唑泡騰片藥液的培養(yǎng)基均無渾濁現象，單純甲硝唑培養(yǎng)基存在不同程度的渾濁現象，鹽酸土霉素培養(yǎng)基同樣存在不同程度的渾濁現象。因此可以認為，甲硝唑聯合鹽酸土霉素能夠擴大抗菌譜，提升藥物功效。

總的來說，我院所制作的復方甲硝唑泡騰片制備工藝比較簡單，能夠達到醫(yī)院制劑的標準，且制備的復方甲硝唑泡騰片抑菌效果顯著，能夠對厭氧菌等一系列致病菌起到明顯的抑制作用，具有良好的治療效果。

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表1 兩組患者治療效果比較［例（％）］

采用納洛酮與血塞通注射液聯合對腦梗死疾病實施治療，納洛酮可以在最短的時間內對內源性阿片樣物質對腦的繼發(fā)性損害作用進行逆轉，使腦灌注壓水平顯著提高，使腦血流量增加，2種藥物聯合應用可以發(fā)揮明顯的協同作用，對腦血流量水平進行調節(jié)，使腦梗死患者的神經功能缺損癥狀表現得到顯著性改善［5］。

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The developmentof com poundmetronidazole effervesecent tabletsand extracorporealpharmacodynam ic study

Zhu Honghai
DepartmentofPharmacy,Huaian HospitalofHuaian City,Jiangsu Province 223200

Objective：To explore the preparation processand pharmacodynamicsofcompoundmetronidazole effervesecent tablets. Methods：We preferred making prescription of compoundmetronidazole effervesecent tablets by orthogonal experimentalmethod, the prescription included metronidazole,oxytetracycline hydrochloride,acid source,alkali source and other accessories,we used anhydrous ethanolgranulation,low temperature drying,and combined inside and outside for adding disintegrating agentand tablet compressing.We examined the efficacy of themetronidazole effervesecent tablets.Results：Therewas no turbidity in culturemedia for compound metronidazole effervesecent tablets soup,there was different degree turbidity in culture media for pure metronidazole,there was different degree turbidity in culturemedia for oxytetracycline hydrochloride.Conclusion：Themethod for developmentofcompoundmetronidazoleeffervesecent tabletswas simple,and theantibacterialeffectwassignificant.

Compoundmetronidazoleeffervesecent tablets；Oxytetracyclinehydrochloride；Pharmacodynamic study

10.3969/j.issn.100614x.2015.23.5