早期聯(lián)合應(yīng)用納洛酮治療急性腦梗死患者的臨床觀察

裴學(xué)惠

（阜新市第四人民醫(yī)院，遼寧 阜新 123000）

早期聯(lián)合應(yīng)用納洛酮治療急性腦梗死患者的臨床觀察

裴學(xué)惠

（阜新市第四人民醫(yī)院，遼寧 阜新 123000）

目的觀察早期大劑量應(yīng)用納洛酮治療急性腦梗死的療效和安全性。方法選擇2008年至2012年80例住院的急性腦梗死患者，隨機(jī)分為兩組，治療組40例，對(duì)照組40例。治療組在常規(guī)應(yīng)用血塞通注射液0.4+5%葡萄糖（或生理鹽水）注射液200 mL，小牛血去蛋白注射液20 mL+5%葡萄糖（或生理鹽水）注射液200 mL基礎(chǔ)上加用納洛酮注射液1.6 mg，每8 h一次靜推，連用12 d停藥。在治療前、治療后評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損和日常生活能力。結(jié)果納洛酮組在神經(jīng)功能缺損程度和日常生活能力改善方面明顯優(yōu)于常規(guī)組。結(jié)論早期大劑量聯(lián)合應(yīng)用納洛酮治療急性腦梗死，能有效改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損和日常生活能力，是一種有效，安全的治療方法。

納洛酮；急性腦梗死；療效觀察

本院自2008年2月至2012年1月對(duì)40例急性腦梗死患者給予常規(guī)治療基礎(chǔ)上，早期加用大劑量納洛酮治療，與常規(guī)治療40例患者相比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料：80例均為住院患者，所有病例均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，均為首次發(fā)病，病程在72 h內(nèi)，并經(jīng)臨床和腦CT或MRA證實(shí)，隨機(jī)分為治療組和觀察組，每組40例。治療組男21例、女19例，年齡61～75歲，平均66.8歲；單灶性腦梗死27例，多灶性腦梗死9例，腔隙性腦梗死4例；主要腦梗死部位：額葉3例，頂葉1例，顳葉2例，枕葉2例，基底節(jié)32例。觀察組男23例、女17例，年齡59～74歲，平均65.2歲；單灶性腦梗死29例，多灶性腦梗死7例，腔隙性腦梗死4例；主要腦梗死部位：額葉3例，頂葉2例，顳葉3例，枕葉1例，基底節(jié)31例。兩組患者臨床表現(xiàn)、肌力程度及年齡差別無(wú)顯著性意義。

1.2 方法：觀察組予以血塞通注射液0.4+5%葡萄糖（或生理鹽水）注射液200 mL，每天1次；小牛血去蛋白注射液20 mL+5%葡萄糖注射液（或生理鹽水）200 mL，每天1次；治療組患者在此基礎(chǔ)上加用納洛酮1.6 mg，每8 h一次靜推，連用12 d停藥。對(duì)于血壓過(guò)高者用降壓藥，同時(shí)酌情使用抗生素控制并發(fā)感染，注意水、電解質(zhì)平衡紊亂。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)1995年全國(guó)第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議所定的標(biāo)準(zhǔn)。治愈：意識(shí)恢復(fù)正常，肌力達(dá)4～5級(jí)，生活自理。顯效：自覺(jué)癥狀好轉(zhuǎn)，癱瘓或失語(yǔ)基本恢復(fù)，能獨(dú)立行走，肌力提高2級(jí)以上；有效：癱瘓及失語(yǔ)改善，肌力提高1級(jí)；無(wú)效：癥狀、體征與治療前無(wú)改變。惡化：癥狀、體征較治療前加重。死亡：治療后癥狀、體征加重至死亡。

2 結(jié) 果

兩組患者各型臨床療效比較：治療組各型總有效率均100%，治愈率輕型30%，中型21.4%，重型33.3%；觀察組各型總有效率90%，輕型21.1%，中型12.5%，重型無(wú)治愈者。結(jié)果治療組明顯優(yōu)于觀察組。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較（例）

3 討 論

急性腦梗死是由腦內(nèi)原位的血栓和顱外血栓進(jìn)入腦內(nèi)血管引起。腦缺血的病理過(guò)程中，內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)起著重要作用。納洛酮為阿片受體拮抗劑，能與嗎啡競(jìng)爭(zhēng)同一受體，它通過(guò)與β-內(nèi)啡肽等內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合阿片受體[2]，而消除β-內(nèi)啡肽對(duì)機(jī)體的許多不利影響，其為高脂溶性，能通過(guò)血腦屏障發(fā)揮作用。

納絡(luò)酮競(jìng)爭(zhēng)性阻斷內(nèi)源性阿片肽與中樞和外周神經(jīng)的阿片受體結(jié)合，其神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制有：①抑制軟膜血管收縮，增加腦血流和腦灌注壓。②抑制缺血時(shí)細(xì)胞膜脂質(zhì)分解代謝，抑制氧自由基的產(chǎn)生和抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。③改善缺血時(shí)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca、Mg紊亂，恢復(fù)線粒體氧化磷酸化和能量供給。④抑制腦損傷時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減少炎性介質(zhì)產(chǎn)生和級(jí)聯(lián)反應(yīng)。⑤降低ET，提高降鈣素基因相關(guān)肽水平保護(hù)神經(jīng)元。⑥減輕心血管神經(jīng)中樞功能抑制，抑制外周血管平滑肌收縮，從而調(diào)節(jié)血壓，改善創(chuàng)傷后休克狀況等作用機(jī)制，逆轉(zhuǎn)β-Ep對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制和損害[4]。此外，Shibata等發(fā)現(xiàn)，μ受體促進(jìn)藥、κ受體促進(jìn)藥在缺氧/低血糖時(shí)可導(dǎo)致鼠海馬層α-去氧葡萄糖攝取降低。納洛酮能阻滯μ受體，對(duì)抗缺氧/低血糖時(shí)引起糖攝取缺乏，因此而顯示有神經(jīng)保護(hù)作用[3]。血管內(nèi)給予納洛酮可使腦組織血量增加，改善腦組織的能量供應(yīng)來(lái)源，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)能量狀況的改善有益。

納洛酮可降低體內(nèi)自由基水平。有研究結(jié)果顯示，體內(nèi)氧自由基蓄積能引起腦組織缺血再灌注損傷，同時(shí)，在缺血尤其是再灌注時(shí)，由于機(jī)體產(chǎn)生大量自由基，以及清除自由基能力的降低，過(guò)量的自由基攻擊細(xì)胞膜形成脂質(zhì)過(guò)氧化物，從而使膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂，導(dǎo)致膜鈣通透性增高，缺血再灌注誘發(fā)氧自由基過(guò)量的形成，導(dǎo)致機(jī)體氧化-抗氧化機(jī)制失衡，最終造成細(xì)胞及臟器的損傷。納洛酮能降低腦組織再灌注損傷后的過(guò)氧化物等自由基的產(chǎn)生，應(yīng)用納洛酮后，缺血再灌注損傷后腦組織內(nèi)Mn-SOD，過(guò)氧化氫酶，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性也明顯降低，而這些酶在缺血而灌注損傷后通常是異常升高的，一般認(rèn)為，當(dāng)缺血再灌注損傷后氧自由基的改變激發(fā)了周?chē)M織細(xì)胞的代償性反應(yīng)機(jī)制，即抗氧化酶活性相應(yīng)增加，從而達(dá)到二者在體內(nèi)的平衡。

納洛酮能改變應(yīng)激狀態(tài)下腦組織的病理生理紊亂：急性顱腦損傷等嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體驟然釋放大量?jī)?nèi)源性阿片肽，抑制兒茶酚胺和前列腺素對(duì)心血管和微循環(huán)的調(diào)節(jié)，能導(dǎo)致廣泛的病理生理效應(yīng)，如腦灌注壓下降，腦組織缺血缺氧，呼吸抑制以及意識(shí)障礙加重，腦血流的改變與急性重癥損傷后出現(xiàn)的血黏度升高，紅細(xì)胞聚集，血流速度改變以及血管痙攣等有關(guān)，上述病理生理改變進(jìn)一步加重繼發(fā)性神經(jīng)損害，臨床研究結(jié)果也證明，急性腦損傷患者傷后β-Ep水平變化可以反映機(jī)體的病理生理改變和預(yù)測(cè)患者的預(yù)后[5-6]。Mcintoch等報(bào)道，納洛酮治療也可改善傷后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能恢復(fù)，納洛酮與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的μ、κ、δ受體結(jié)合，具有麻醉催醒及解除呼吸抑制的作用，使患者存活質(zhì)量明顯提高，致殘率降低，對(duì)抗內(nèi)源性阿片肽引起的應(yīng)激性病理生理改變具有起效快，作用可靠的優(yōu)點(diǎn)。

另外，納洛酮治療腦損傷的量效關(guān)系非常復(fù)雜?？赡芘c內(nèi)源性阿片肽及其受體與腦損傷之間關(guān)系復(fù)雜有關(guān)。Hayes等發(fā)現(xiàn)，小劑量納洛酮明顯加重顱腦損傷動(dòng)物后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能障礙，相反，阿片受體類(lèi)似物嗎啡可明顯減輕顱腦外傷動(dòng)物傷后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能障礙。Flamns等也發(fā)現(xiàn)，小劑量納洛酮對(duì)體感誘發(fā)電位無(wú)任何改善，而大劑量納洛酮?jiǎng)t可明顯改善體感誘發(fā)電位。近年來(lái)的研究結(jié)果表明，μ和δ受體對(duì)顱腦損傷具有保護(hù)作用[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，納洛酮較小劑量時(shí)主要產(chǎn)生受體阻斷效應(yīng)，大劑量時(shí)才拮抗κ、δ受體，產(chǎn)生更強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用。存在納洛酮的這種量效關(guān)系的具體機(jī)制目前還不是特別清楚，估計(jì)與顱腦損傷后各種阿片類(lèi)物質(zhì)升高的時(shí)間，速度，幅度，持續(xù)時(shí)間以及不同劑量納洛酮與幾種受體親和力不同有關(guān)。

總之，納洛酮能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷內(nèi)源性阿片肽對(duì)神經(jīng)的損傷作用，減少自由基的產(chǎn)生，小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎性介質(zhì)的釋放，改善神經(jīng)細(xì)胞的能量代，逆轉(zhuǎn)鈣離子，興奮性氨基酸升高等對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害作用，并可能增加內(nèi)源性腦保護(hù)因子的活性而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)的作用。以上結(jié)果表明，早期大劑量應(yīng)用納洛酮不僅可以改善肢體功能，提高治愈率，而且對(duì)呼吸抑制，意識(shí)障礙及語(yǔ)言障礙的恢復(fù)療效顯著，明顯優(yōu)于常規(guī)治療。因此，納洛酮應(yīng)用為缺血性腦血管病的早期藥物治療帶來(lái)新的希望。

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