紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期食管癌的臨床療效觀察

商 迪 尹勝杰 季洪波 王 磊 王樂(lè)樂(lè) 王曉穎 馬長(zhǎng)武*

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)赤峰臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期食管癌的臨床療效觀察

商 迪 尹勝杰 季洪波 王 磊 王樂(lè)樂(lè) 王曉穎 馬長(zhǎng)武*

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)赤峰臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

目的觀察紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期食管癌的臨床療效和不良反應(yīng)。方法選擇37例晚期食管癌患者，予紫杉醇175 mg/m2，d1，靜脈滴注3 h；替吉奧膠囊服用劑量按體表面積＜1.25 m2者劑量40 毫克/次；體表面積1.25～1.5 m2者劑量50毫克/次；體表面積＞1.5 m2者劑量60毫克/次；均每日2次，早晚餐后口服，連服14 d，21 d為1個(gè)周期。結(jié)果療效可評(píng)價(jià)患者36例，其中完全緩解（CR）1例，部分緩解（PR）14例，病情穩(wěn)定（SD）11例，病情進(jìn)展（PD）10例，有效率（CR+PR）為41.7%；疾病控制率（CR+PR+SD）為72.2%；中位疾病進(jìn)展時(shí)間（mTTP）及中位生存時(shí)間分別為7.4個(gè)月、10.6個(gè)月，1年生存率為36.1%。化療的主要不良反應(yīng)為脫發(fā)及骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為16.7%。結(jié)論紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期食管癌療效肯定，且耐受性較好。

食管癌；紫杉醇；替吉奧；化療

食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性消化道腫瘤，據(jù)最新調(diào)查顯示[1]：其發(fā)病率16.7/10萬(wàn)，居各類惡性腫瘤第5位，病死率13.4/10萬(wàn)，居第4位，且內(nèi)蒙屬高發(fā)地區(qū)。食管癌惡性程度高，預(yù)后差，總的5年生存率＜20%。約半數(shù)患者就診時(shí)已屬晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，對(duì)于不能行手術(shù)切除的晚期食管癌，化療是緩解病情，延長(zhǎng)生存期的主要治療手段。晚期食管癌對(duì)化療中度敏感，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化療方案，氟尿嘧啶和順鉑是基礎(chǔ)用藥，但由于順鉑腎毒性較大，臨床上受到一定限制。近些年，隨著紫杉醇、多西他賽、替吉奧膠囊等藥物不斷應(yīng)用于臨床，晚期食管癌化療的有效率不斷提高，化療治療也越來(lái)越被重視。本研究為進(jìn)一步探討我國(guó)晚期食管癌的有效化療方案, 我科選擇自2010 年8月至2012 年12月入院的37例晚期食管癌患者，給予紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：①食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)的晚期患者；②所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為食管鱗癌；③至少具有一個(gè)可測(cè)量或可評(píng)價(jià)病灶。④從未接受過(guò)紫杉醇或距既往紫杉類治療時(shí)間間隔半年以上，未接受過(guò)口服氟尿嘧啶類藥物治療或接受靜脈用氟尿嘧啶類藥物時(shí)間間隔大于半年。⑤血象、肝腎功能及心電圖無(wú)明顯異常。⑥預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑦ Karnofsky 評(píng)分≥60分；⑧所有患者均經(jīng)知情同意。

1.2 臨床資料：選擇在我院治療的晚期食管癌患者37例，男28例，女9例，年齡44～71歲，中位年齡57歲。29例為初次化療患者，8例患者曾接受術(shù)后輔助化療。常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位為淋巴結(jié)、肝臟及肺部。

1.3 治療方法：紫杉醇（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)）175 mg/m2，d1，靜脈滴注3 h；替吉奧膠囊（商品名維康達(dá)，魯南制藥集團(tuán)）口服治療，服用劑量按體表面積＜1.25 m2者劑量40毫克/次，體表面積1.25～1.5 m2者劑量50毫克/次，體表面積＞1.5 m2者劑量60毫克/次，均每日2次，于早晚餐服用，連服14 d，21 d為1個(gè)周期。2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，對(duì)于有效或穩(wěn)定者可以繼續(xù)應(yīng)用原方案最多至6個(gè)周期，期間可根據(jù)患者情況和不良反應(yīng)調(diào)整藥物劑量?；熐昂髾z查血常規(guī)，肝腎功能及心電圖。用紫杉醇前預(yù)防性給予地塞米松和苯海拉明抗過(guò)敏。靜脈化療前后常規(guī)予以格拉司瓊靜脈滴注止吐，質(zhì)子泵抑制劑減輕胃腸道損傷、減輕惡心、嘔吐反應(yīng)。不預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），可以給予充分的支持治療。患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或嚴(yán)重不良反應(yīng)停止用藥。

1.4 臨床療效及不良反應(yīng)評(píng)定：療效評(píng)價(jià)按照RECIST實(shí)體瘤客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）：全部腫瘤消失，并維持4周；部分緩解（PR）：腫瘤最長(zhǎng)徑之和縮小30%，并維持4周；進(jìn)展（PD）：腫瘤最長(zhǎng)徑之和增加20%或出現(xiàn)新的病灶，穩(wěn)定（SD）：介于PR及PD之間。有效率（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（%）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%；每2周期進(jìn)行瘤灶測(cè)量，達(dá)到CR或PR患者4周后復(fù)查確認(rèn)?；熃Y(jié)束后每2個(gè)月行影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)客觀腫瘤變化。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：按照WHO抗癌藥物常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（0～Ⅳ度）對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 隨訪：總生存期（OS）為化療開(kāi)始至患者失訪或死亡。疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為化療開(kāi)始到腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用Kaplan-Meier法計(jì)算中位疾病進(jìn)展時(shí)間、中位生存期及1年生存率。

2 結(jié) 果

2.1 療效評(píng)價(jià)：本實(shí)驗(yàn)中37例患者有1例因轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院只行1個(gè)周期化療，不可評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)，余36例患者均完成2個(gè)周期以上化療，均可評(píng)價(jià)療效。其中 CR 1例，PR 14例，SD 11例，PD 10例，有效率為41.7% ；疾病控制率為72.2%；中位疾病進(jìn)展時(shí)間（mTTP）為7.4個(gè)月（1～19個(gè)月），中位生存期為10.6個(gè)月（2～21個(gè)月），1年生存率為36.1%。

2.2 不良反應(yīng)：本次實(shí)驗(yàn)中，全部患者總共接受110個(gè)周期紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊化療，36例可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。主要的化療不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)及手足綜合征。其中脫發(fā)最為常見(jiàn)，發(fā)生率達(dá)到88.9%，其次為骨髓抑制，白細(xì)胞減少發(fā)生率為80.5%，其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為16.7%。肌肉關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率為52.8%，胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）發(fā)生率為47.3%，手足綜合征發(fā)生率為22.2%，主要表現(xiàn)為肢端感覺(jué)異常，全組無(wú)治療相關(guān)性死亡者。具體情況見(jiàn)表1。

表1 36例患者化療后不良反應(yīng)情況

3 討 論

食管癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，它的不良預(yù)后與發(fā)現(xiàn)時(shí)已有全身轉(zhuǎn)移及缺乏有效的治療手段有關(guān)。至少50%的患者就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，姑息性化療成為晚期食管癌的最主要的治療手段。因此，尋找有效的化療方案控制食管癌的全身播散是治療的關(guān)鍵。

對(duì)食管癌有一定療效的化療藥物有十余種，以往常用的藥物有順鉑、氟尿嘧啶、表阿霉素、甲氨蝶呤等。近年來(lái)，隨著紫杉醇在很多實(shí)體瘤治療中的廣泛應(yīng)用，其在食管癌治療方面也受到重視。紫杉醇的重要作用機(jī)制為阻滯腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，促進(jìn)微管聚合并穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，阻止其解聚成亞單位，進(jìn)而影響微管聚合與解聚的動(dòng)態(tài)平衡，阻礙紡綞絲的形成，導(dǎo)致快速分裂的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)生長(zhǎng)抑制而死亡[2]。研究證明，紫杉醇單藥治療食管癌的有效率31%～44%[3-4]，已成為治療食管癌最有效的藥物之一[5]。氟尿嘧啶一直是治療食管癌的基礎(chǔ)性藥物，但是由于其半衰期短，多以長(zhǎng)時(shí)間的靜脈滴注為主要給藥方式，臨床應(yīng)用往往受到影響。因此找到能夠替代的藥物是臨床上需要解決的問(wèn)題。近年來(lái)，以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的新型藥物替吉奧的使用越來(lái)越多。替吉奧膠囊是一種氟尿嘧啶衍生物的口服制劑，與氟尿嘧啶相比，它在人體血液和腫瘤組織中的作用時(shí)間被延長(zhǎng)，增加了抗癌作用，降低了胃腸道的不良反應(yīng)[6]。

我國(guó)的食管癌以鱗癌為主，腺癌很少，不同于歐美國(guó)家的食管腺癌較多。因此我們?nèi)脒x的患者病理類型全部為食管鱗癌。通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期食管癌的臨床療效研究至今鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，因此，我們?cè)O(shè)計(jì)紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊，每3周重復(fù)，治療晚期食管癌。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示該方案有效率為41.7%，高于已往常用的基礎(chǔ)性方案（PF）的有效率[7]。接近食管癌聯(lián)合化療總的有效率50%[8]。臨床上轉(zhuǎn)移性食管癌患者中位生存期只有5～8個(gè)月，本實(shí)驗(yàn)中患者的中位生存期達(dá)到10.6個(gè)月，且中位疾病進(jìn)展時(shí)間為7.4個(gè)月，1年生存率為36.1%。顯示出了較好的臨床療效?；煹闹饕涣挤磻?yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)、肌肉關(guān)節(jié)疼痛及手足綜合征。雖然患者中有16.7%發(fā)生了Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少，但在G-CSF支持和充分的對(duì)癥治療下，患者耐受性較好。本研究結(jié)果表明，紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期食管癌療效確切，大部分不良反應(yīng)可通過(guò)對(duì)癥治療緩解，是一種安全有效的方案，可以考慮作為晚期食管癌的主要治療方案。

[1]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)食管癌專業(yè)委員會(huì).食管規(guī)范化診治指南[M].北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2011.

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Clinical Observation of Paclitaxel Combined with S-1 Capsule on Patients with Elderly Advanced Esophageal Cancer

SHANG Di, YIN Sheng-jie, JI Hong-bo, WANG Lei, WANG Le-le, WANG Xiao-ying, MA Chang-wu
(Department Medical Oncology, Chifeng Clinical Medicine, Inner Mongolia Mediccal University, Chifeng 024000, China)

ObjectiveTo observe the clinical effect and Side-effect of paclitaxel combined with S-1 capsule for elderly advanced esophageal cancer.MethodsThirty-seven patients with elderly advanced esophageal cancer were treated with paclitaxel and S-1 capsule. Patients were given paclitaxel 175 mg/m2by 3-hours infusion on D1, and S-1 capsule(according to body surface area,＜1.25 m240 mg; 1.25～1.5 m250 mg; ＞1.5 m260 mg)orally, twice daily for 14 days.The chemotherapy was repeated every 21 days.ResultsOne case showed complete remission (CR), 14 cases partial remission(PR), 11 cases stable disease(SD),10 cases progressive disease(PD). Response rate(CR+PR)was 41.7%; Illness control rate(CR+ PR+ SD)was 72.2%; The median time to tumor progression and the median actuarial survival were respectively 7.4 months and 10.6 months; The 1-year survival rate was 36.1%. The most common Side-effect was alopecia. Grade 3 to 4 neutropenia was observed in 16.7%.ConclusionPaclitaxel combined with S-1 capsule is effective and tolerable in treatment of patients with elderly advanced esophageal cancer.

Esophageal cancer; S-1; Paclitaxel; Chemotherapy

R735.1

B

1671-8194（2015）02-0034-02

*通訊作者