一種不對稱合成普瑞巴林的新工藝

孫家強 葉偉平 徐俊燁 Andrew Toroa Phillis(惠州市萊佛士制藥技術(shù)有限公司，廣東 惠州 516000)

瑞巴林（CAS：148553-50-8）為γ-氨基丁酸(GABA)類似物，結(jié)構(gòu)和作用與加巴噴丁相似，具有抗癲癇、鎮(zhèn)痛和抗焦慮活性。本藥的抗癲癇作用機制尚不明確。在實驗室研究中，本藥對各種癲癇模型均有抗驚厥活性；動物模型的活性譜與加巴噴丁的活性譜相似，但的活性為加巴噴丁的3-10倍。

該藥由輝瑞公司于2003年提出注冊申請，F(xiàn)DA于2004年12月份批準上市，制劑為膠囊劑。該品種廣泛用于癲癇、神經(jīng)病理性疼痛及焦慮癥治療藥物廣泛性焦慮障礙，糖尿病性外周神經(jīng)病，皰疹后神經(jīng)痛，纖維肌痛綜合征，癲癇的輔助治療等。專利保護將于2013年10月到期。

文獻報道的合成普瑞巴林的工藝較多，可以分為三類：(1)通過手性拆分得到關(guān)鍵中間體[1]-[3]。(2)第二類是使用酶法選擇性的水解得到關(guān)鍵中間體[4]-[5]。第三類是在關(guān)鍵起始物料中使用手性中間體。但目前才用的工藝，無論使用拆分技術(shù)，不對稱合成技術(shù)以及使用手性原材料技術(shù)，均存在收率過低，反應(yīng)步驟多，工藝條件苛刻等缺點。

本文報道一種由手性不對稱有機催化劑催化合成普瑞巴林，合成路線如下：

1 實驗部分

1.1 材料與儀器

質(zhì)譜采用Bruker-LC質(zhì)譜儀，核磁采用Bruker 400M核磁共振儀，液相采用島津LC-15。ee值測試采用衍生化測試方法。本文所有試劑采用市售工業(yè)級。實驗操作

1.2 Pentanidium的制備

Pentanidium的制備參照專利CN 2012101480609制備，所得化合物為類白色粉末。MS(ESI+):515(M+1),1HNMR(CDCl3):7.41-7.46(m,12H),7.34-7.35(t,8H),4.86(s,4H),4.17-4.19(t,1H),3.16-3.17(d,2H),2.80(s,12H),13CNMR(CDCl3):159.61,136.08,129.07,127.93,71.10,48.50,31.98,IR(KBr,cm-1):3396,2997,2881,1611,1582,1516,1454,1368,1284,1227,703.

1.2.1 化合物4的制備

室溫條件下，在干燥的100 mL單口燒瓶里面加入物料異戊醛11.3g，正己烷50mL，乙酸0.75g，二（正）丙胺0.63g，攪拌均勻后加入物料丙二酸二乙酯20.0g。升溫回流，接分水器分水，直到無水產(chǎn)生。停止加熱攪拌，自然冷卻到室溫，加入25mL水洗，分出有機相，再用20mL 1mol/L NaOH水溶液洗滌一次，最后用5%NH4Cl水溶液洗滌一次，有機相濃縮，得到剩余物為黃色液體，精餾蒸出目標產(chǎn)物25.7g。收率：86.7%。1HNMR(400MHz,CDCl3):6.99-7.02(t,1H,-C=CH),4.27-4.32(q,2H,-OCH2CH3),4.20-4.25(q,2H,-OCH2CH3),2.17-2.20(t,2H,-CH2C=CH),1.78-1.84(m,1H,-CH(CH3)2)，1.25-1.34（m，6H，2 ×-OCH2CH3），0.99-1.01(d,6H,-CH(CH3)2)。

1.2.2 化合物5的制備

室溫條件下，在干燥的100mL單口燒瓶里面加入化合物4（20.0 g）,硝基甲烷26.8g,攪拌均勻，降溫到-5℃-0℃，加入pen?tanidium 0.42g,并在此溫度下攪拌反應(yīng)12h。加入30mL 2mol/L的鹽酸水溶液，攪拌下，加入飽和氯化鈉溶液20mL，用乙酸乙酯40mL萃取三次，合并乙酸乙酯層，用10mL飽和碳酸鈉溶液洗滌兩次，再用水10mL洗滌兩次，乙酸乙酯層減壓蒸餾的淺黃色油狀液體20.4g。收率：72.3%，ee值89.6%。1HNMR(400MHz,CDCl3,):4.50-4.54(q,2H,-CH2NO2),4.19-4.24(m,4H,2×OCH2CH3),3.60-3.62(d,1H,-CH(OEt)2),2.89-2.97(m,1H,-CHCH2NO2),1.62-167(m,1H,-CH(CH3)2),0.90-0.93(d,6H,-CH(CH3)2),1.25-1.29(t,6H,2×OCH2CH3)

1.2.3 化合物1的制備

稱取化合物510.0g于500mL三口瓶中，加入1mol/L鹽酸180mL，提高反應(yīng)溫度至回流。緩慢滴加入硫酸1.00mL，使反應(yīng)在敞口環(huán)境下攪拌反應(yīng)2h。TLC檢測原料消失后，反應(yīng)液用高純氮氣置換三次，并在保持氮氣通入下分批加入鋅粉6.5g，密閉反應(yīng)，攪拌回流10h。TLC檢測中間體消失后，將反應(yīng)液冷卻至室溫。過濾，收集濾液。濾液用乙酸乙酯30mL洗滌三次，收集水層。提高反應(yīng)溫度值75℃，水層調(diào)節(jié)pH至7.0,反應(yīng)液中有大量白色絮狀物析出。趁熱過濾，收集濾液。

濾液中加入活性炭0.5g，75-80℃攪拌30min，趁熱過濾，濾液用0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至4.8-5.2。緩慢降低反應(yīng)溫度值-5-0℃，并在此溫度下攪拌1h，過濾，在70℃下減壓干燥后得白色固體4.75g。收率86.3%，純度99.0%，異構(gòu)體純度99.9%.MS(ESI+):160(M+1),319(M×2+1),1HNMR(400MHz,D2O,):2.93-3.04(m,2H,-CH2NH2),2.13-2.36(m,3H,-CHCH2COOH)，1.61-1.71(m,1H,-CH(CH3)2),1.21-1.24(t,2H,-CHCH2CH),0.88-0.91(dd,6H,-CH(CH3)2).13CNMR:180.54(-COOH),67.00 43.22(-CH2NH2),40.29(-CHCH2CH),40.12(-CH2COOH),31.20(-CHCH2COOH),23.90(-CH(CH3)2),21.52(-CH(CH3)2),21.05(-CH(CH3)2).IR(KBr,cm-1):3428,2956,2923,2987,2873,2603,2209,1644,1552,1469,1389,1334,1278,701

2 結(jié)語

本文報道的合成路線僅通過三步化學(xué)反應(yīng)得到普瑞巴林原料藥，為目前報道最短的合成路線，且該工藝具有環(huán)境友好，收率高等優(yōu)勢。其中不對稱加成步驟，通過手性不對稱相轉(zhuǎn)移催化劑使得ee值達到89.6%。具有良好的工業(yè)化前景。

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