10日序貫方案治療幽門螺桿菌陽(yáng)性消化道潰瘍的臨床隨機(jī)對(duì)照研究*

林志忠

10日序貫方案治療幽門螺桿菌陽(yáng)性消化道潰瘍的臨床隨機(jī)對(duì)照研究*

林志忠①

目的：探討10日序貫療法對(duì)幽門螺桿菌陽(yáng)性消化性潰瘍患者的治療效果。方法：選取本院收治的幽門螺桿菌陽(yáng)性消化潰瘍患者90例，將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組45例。對(duì)照組采用三聯(lián)療法，奧美拉唑腸溶膠囊20 mg/次，阿莫西林100 mg/次，克拉霉素50 mg/次，聯(lián)合用藥，2次/d，口服，治療10 d為1個(gè)療程。試驗(yàn)組采用10日序貫療法，前5天，予奧美拉唑腸溶膠囊20 mg/次，阿莫西林100 mg/次，2次/d，口服；后5天，予奧美拉唑腸溶膠囊20 mg/次，克拉霉素50 mg/次，甲硝唑40 mg/次，聯(lián)合用藥，2次/d，口服，前后一共10 d為1個(gè)療程。治療后觀察兩組患者的幽門螺桿菌的根除情況、臨床療效以及復(fù)發(fā)例數(shù)。結(jié)果：（1）治療后，試驗(yàn)組治療幽門螺桿菌根除情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（2）治療后，試驗(yàn)組患者治療總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（3）治療后，試驗(yàn)組的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：10日序貫療法在幽門螺桿菌陽(yáng)性消化性潰瘍治療中效果顯著，能夠促進(jìn)潰瘍愈合，從而改善患者臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率。

序貫療法； 幽門螺桿菌； 消化道潰瘍

消化道潰瘍是消化系統(tǒng)里較為常見(jiàn)的疾病，潰瘍的發(fā)生部位主要在胃和十二指腸，臨床以上腹痛為主要癥狀，其疼痛特點(diǎn)常為慢性和復(fù)發(fā)性[1]。消化道穿孔是其最常見(jiàn)的并發(fā)癥，當(dāng)穿孔發(fā)生時(shí)，消化道內(nèi)容物進(jìn)入腹腔，出現(xiàn)急腹癥，給患者帶來(lái)痛苦。目前認(rèn)為導(dǎo)致潰瘍發(fā)生的主要因素，是幽門螺桿菌（Hp）對(duì)胃和十二指腸黏膜的侵蝕，對(duì)上消化道黏膜屏障造成損害[2]。幽門螺桿菌寄生在胃黏膜組織中，人群中幽門螺桿菌感染率約為40％，因此如何根除幽門螺旋桿菌是目前研究的熱點(diǎn)[3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，臨床上對(duì)消化道潰瘍的治療，也有所提高，但往往控制不好，復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重的影響了患者的日常生活。序貫療法作為一種新興的聯(lián)合療法，現(xiàn)已在臨床中應(yīng)用生物利用度接近且半衰期長(zhǎng)的藥物進(jìn)行連續(xù)治療。有研究表明[4]，應(yīng)用序貫療法清除幽門螺旋桿菌已經(jīng)取得了很好的療效，為了緩解患者的痛苦，筆者做了相關(guān)研究，觀察治療后兩組患者的臨床療效、幽門螺桿菌根除情況和復(fù)發(fā)率，來(lái)探討10日序貫療法治療幽門螺桿菌陽(yáng)性消化性潰瘍的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月-2014年12月本院收治的消化道潰瘍患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組和試驗(yàn)組各45例，兩組患者的一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)胃鏡檢查確診為胃或十二指腸潰瘍；14C尿素氮呼氣試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性；既往未接受過(guò)幽門螺桿菌的根除治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重心肝腎功能衰竭的患者；妊娠和哺乳期婦女者；有嚴(yán)重的心腦血管疾病，或其他系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重原發(fā)??；對(duì)藥物不耐受者；過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過(guò)敏者；有精神障礙等依從性差；幽門螺旋桿菌檢查陰性者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)和脫落標(biāo)準(zhǔn) 病例納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，或符合排除標(biāo)準(zhǔn)，或治療依從性差仍吸煙飲酒者；有嚴(yán)重心腦血管疾病，或嚴(yán)度肝腎功能不全者；由于其他各種原因退出試驗(yàn)，或死亡的病例；服用非甾體抗炎藥者。

1.5 方法

1.5.1 對(duì)照組 采用三聯(lián)療法，奧美拉唑腸溶膠囊（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司）20 mg/次，阿莫西林（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司生產(chǎn)）100 mg/次，克拉霉素（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)）50 mg/次，聯(lián)合用藥，2次/d，口服，治療10 d為1個(gè)療程。

1.5.2 試驗(yàn)組 采用10日序貫療法，前5天，予奧美拉唑腸溶膠囊（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司）20 mg/次，阿莫西林（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司）100 mg/次，2次/d，口服；后5天，予奧美拉唑腸溶膠囊（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司）20 mg/次，克拉霉素（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)）50 mg/次，甲硝唑（武漢武藥制藥有限公司）40 mg/次，聯(lián)合用藥，2次/d，口服，前后一共10 d為1個(gè)療程。

1.6 評(píng)價(jià)方法

1.6.1 觀察兩組患者的療效 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，痊愈：胃鏡顯示潰瘍和周圍炎癥消失；顯效：胃鏡顯示潰瘍消失，但炎癥仍存在；有效：胃鏡顯示潰瘍面積縮小≥50％；無(wú)效：胃鏡顯示潰瘍面積縮?。?0％[5]；總有效率=（痊愈+顯效）/總例數(shù)×100％。胃鏡：選用由日本奧林巴斯（olympus）生產(chǎn)的CV-260型，CV-240型電子胃鏡。

1.6.2 觀察兩組患者幽門螺桿菌根除情況14C尿素氮呼氣試驗(yàn)檢測(cè)：采用安徽養(yǎng)和醫(yī)療器械設(shè)備有限公司提供的YH04幽門螺桿菌檢測(cè)儀與呼氣卡。檢驗(yàn)結(jié)果為陰性者，為幽門螺桿菌根除。

1.6.3 觀察兩組患者的復(fù)發(fā)率 隨訪并記錄2年內(nèi)患者的潰瘍的發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效的比較 治療后，試驗(yàn)組總有效率為86.67％，明顯高于對(duì)照組的68.89％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效的比較

2.2 兩組患者的幽門螺旋桿菌根除情況 治療后，兩組患者的幽門螺旋桿菌根除情況相比較，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者幽門螺旋桿菌根除情況 例

2.3 兩組患者潰瘍復(fù)發(fā)率的比較 治療后，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率為15.56％（7/45），明顯小于對(duì)照組的31.11％（14/45），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

全世界有超過(guò)50％的人有H.pylori感染，西方國(guó)家感染率25％～50％，發(fā)展中國(guó)家高達(dá)90％[6]。消化性潰瘍病發(fā)病率持續(xù)升高，男性多于女性。根除H.pylori后潰瘍愈合率明顯提高，可達(dá)90％，年復(fù)發(fā)率明顯下降，低于5％。根據(jù)H.pylori是消化性潰瘍主要致病因子，用根除幽門螺桿菌法治療消化性潰瘍?nèi)〉昧撕艽筮M(jìn)展，明顯提高了潰瘍的治愈率，降低了其復(fù)發(fā)率。但隨著抗生素的大量使用，H.pylori逐漸產(chǎn)生耐藥，因此治療也面臨著新的挑戰(zhàn)。探討新的根除方法，減少抗生素的使用，避免耐藥的發(fā)生成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。目前有研究顯示[7]，消化道潰瘍的患者幽門螺桿菌的感染率達(dá)80％以上，成為潰瘍發(fā)生以及反復(fù)發(fā)生的主要原因。序貫療法機(jī)制還不是很清楚，有人認(rèn)為是細(xì)菌能夠產(chǎn)生克拉霉素的流出通道，將藥物快速轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外，阻止其與核糖體的結(jié)合，而阿莫西林的藥效為作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁，第1階段的阿莫西林能通過(guò)破壞細(xì)胞壁從而阻止克霉素流出通道的形成，因此可能提高了第2階段克拉霉素的治療效果，前半療程的阿莫西林可以預(yù)防隨后應(yīng)用克拉霉素而產(chǎn)生的耐藥。另外高的H.pylori清除率也有可能是加用了替硝唑，替硝唑與甲硝唑機(jī)制相似，但有了更長(zhǎng)的作用時(shí)間。意大利已將此法列入根除H.pylori治療的一線指南。研究本國(guó)近5年的文獻(xiàn)顯示，10日序貫療法的根除率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通三聯(lián)療法，但其不良反應(yīng)發(fā)生率與普通三聯(lián)比無(wú)明顯差異。但在我國(guó)尚未有多中心、大樣本的研究證實(shí)此療法的療效。

序貫療法是近些年來(lái)臨床上使用較為普遍的治療方案，此療法通常選用半衰期長(zhǎng)且生物利用度接近的藥物來(lái)維持療效。有研究顯示[8-10]，序貫療法比傳統(tǒng)三聯(lián)療法針對(duì)于幽門螺桿菌陽(yáng)性的潰瘍患者能夠取得更好療效，其機(jī)制可能是，在前5天使用的阿莫西林，在殺滅幽門螺桿菌的同時(shí)，也降低了患者的細(xì)菌負(fù)荷量，從而降低幽門螺桿菌對(duì)克拉霉素的耐藥性，使得克林霉素能夠發(fā)揮更大的作用，進(jìn)一步殺滅幽門螺桿菌，后5天再加上甲硝唑針對(duì)幽門螺旋桿菌起到更徹底的清除作用，所以經(jīng)過(guò)10日序貫療法的治療，患者的癥狀有所改善[10-13]。本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，運(yùn)用10日序貫療法治療后，患者的臨床愈合率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者的幽門螺旋桿菌的根除率比較，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且本研究還觀察了患者2年的復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示，采用序貫療法的患者，復(fù)發(fā)率明顯降低（P＜0.05）。說(shuō)明序貫療法能夠取得長(zhǎng)期療效，減少潰瘍復(fù)發(fā)給患者帶來(lái)的痛苦。多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)序貫療法對(duì)H.pylori的根除率明顯高于普通三聯(lián)，初步研究的可能機(jī)制為前5天誘導(dǎo)期采用的阿莫西林除了本身對(duì)幽門螺桿菌有殺滅作用，還能大大減少細(xì)菌的負(fù)荷量，從而提高了細(xì)菌對(duì)后來(lái)應(yīng)用的克拉霉素的敏感性。這是由于細(xì)菌形成克拉霉素流出通道，能夠?qū)⑺幬锟焖俚剞D(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)菌體外，阻止克拉霉索與核糖體的結(jié)合，從而降低克拉霉素藥效。而阿莫西林的機(jī)制為作用于H.pylori的細(xì)胞壁，第一階段的阿莫西林通過(guò)破壞細(xì)胞壁從而阻止細(xì)菌對(duì)克拉霉素流出通道的形成，故提高了第二階段克拉霉素的治療效果[14-15]。

綜上所述，運(yùn)用10日序貫療法對(duì)幽門螺旋桿菌陽(yáng)性的消化道潰瘍患者能夠提高臨床療效，提高幽門螺旋桿菌根除率，從而降低復(fù)發(fā)人數(shù)及復(fù)發(fā)率。但是目前就其機(jī)制的研究還不夠具體和完善，有待臨床工作者進(jìn)一步研究，使序貫療法更好的應(yīng)用于臨床。

[1] Wang Y， Sai X， Sun Y， et al.A cross sectional survey on the prevalence of food intolerance and its determinants through physical checkup programs in the elderly[J].Chinese Journal of Epidemiology，2014，35（11）：1249-1251.

[2] Alazmi W M， Siddique I， Alateeqi N， et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection among mew outpatients with dyspepsia in Kuwait[J]. BMC Gastroenterol，2010，56（10）：14.

[3] Magalh?es-Costa M H， Reis B R， Chagas V L， et al.Focal enhanced gastritis and macrophage microaggregates in the gastric mucosa：potential role in the differential diagnosis between Crohn’s disease and ulcerative colitis[J].Arq Gastroenterol， 2014，51（4）：276-282.

[4] Bazmamoun H， Razavi Z， Esfahani H， et al.Evaluation of Iron deficiency anemia and BMI in children suffering from Helicobacter pyloriinfection[J].Iran J Ped Hematol Oncol， 2014，4（4）：167-171.

[5] Magalh?es-Costa M H, Reis B R, Chagas V L,et al.Focal enhanced gastritis and macrophage microaggregates in the gastric mucosa: potential role in the differential diagnosis between Crohn’s disease and ulcerative colitis[J].Arq Gastroenterol， 2014，51（4）：276-282.

[6] Nisimova L， Wen S， Cross-Knorr S， et al.Role of raf kinase inhibitor protein in helicobacter pylori-mediated signaling in gastric cancer[J]. Crit Rev Oncog，2014，19（6）：469-481.

[7] Curt M J， Lecointe K， Mihalache A， et al.Alteration or adaptation，the two roads for human gastric mucin glycosylation infected byHelicobacter pylori[J].Glycobiology， 2015， 25（16）：16-19.

[8] Lanas A， Gargallo C J.Management of low-dose aspirin and clopidogrel in clinical practice： a gastrointestinal perspective[J].J Gastroenterol，2015 ，17（1）：58.

[9] Macomber L， Minkara M S， Hausinger R P，et al.Inhibition of urease by modification of a cysteinyl residue in the flap covering the active site[J].J Chem Inf Model， 2015，45（16）：45.

[10] Zhao J， Dong Y， Kang W， et al.Helicobacter pylori-induced STAT3 activation and signalling network in gastric cancer[J].Oncoscience，2014，31（6）：468-475.

[11] Myint T， Shiota S， Vilaichone R K，et al.Prevalence of Helicobacterpylori infection and atrophic gastritis in patients with dyspeptic symptoms in Myanmar[J].World J Gastroenterol， 2015， 21（2）：620-627.

[12] Gale S D， Erickson L D， Brown B L， et al.Interaction between Helicobacter pylori and latent toxoplasmosis and demographic variables on cognitive function in young to middle-aged adults[J]. PLoS One， 2015， 10（1）：e0 116 874.

[13] Matsui H， Takahashi T， ?verby A， et al.Mouse models for assessing the protective efficacy of lactobacillus gasseri SBT2055 againstHelicobacter suis infection associated with the development of gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J]. Helicobacter， 2015，28（5）：78.

[14] Chen H N， Wang Z， Li X， et al.Helicobacter pylori eradication cannot reduce the risk of gastric cancer in patients with intestinal metaplasia and dysplasia： evidence from a meta-analysis[J].Gastric Cancer， 2015， 22（8）：45.

[15] Trespalacios A A， Rimbara E， Otero W， et al.Improved allele-specific PCR assays for detection of clarithromycin and fluoroquinolone resistant ofHelicobacter pylori in gastric biopsies：identification of N87I mutation in GyrA[J].Diagn Microbiol Infect Dis，2014，15（9）：10-11.

A Randomized Controlled Clinical Study on 10 Days Sequential Treatment of Helicobacter Pylori Positive Peptic Ulcer/

LIN Zhi-zhong.//Medical Innovation of China，2015，12（12）：044-047

Objective： To investigate the clinical efficacy of clinical patients with Helicobacter pylori positive peptic ulcer 10 day sequential therapy.Method： 90 patients with Helicobacter pylori positive peptic ulcer in our hospital were selected， and randomly divided into experimental group and control group， 45 cases in each group. The control group used the triple therapy of Omeprazole enteric coated capsules 20 mg/times， Amoxicillin 100 mg/times， Clarithromycin 50 mg/times， combined use of drugs， 2 times a day， for 10 days as a course of 1. In the experimental group， 10 day sequential therapy， 5 days ago， to the enteric coated Omeprazole capsule 20 mg/times， Amoxicillin 100 mg/times， 2 times a day. After 5 days， to the enteric coated Omeprazole capsules 20 mg/times， Clarithromycin 50 mg/times， Metronidazole 40 mg/times， the drug combination， 2 times a day， and a total of 10 days to 1 course. After treatment of Helicobacter pylori in two groups of patients， the clinical curative effect of eradication and recurrence rate were observed. Result：（1）After the treatment， the experimental group therapy for Helicobacter pylori eradication situation better than the control group，the difference was statistically significant （P＜0.05）.（2） After the treatment， the patients in the experimental group the total effective rate was significantly better than the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）.（3）After treatment， the experimental group the recurrence relapse rate was significantly lower than that of the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）. Conclusion： The effect of 10 day sequential therapy in Helicobacter pylori positive peptic ulcer treatment significantly， can promote ulcer healing， so as to improve clinical symptoms， reduce relapse rate.

Sequential therapy； Helicobacter pylori； Peptic ulcer

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.12.014

2015-01-23） （本文編輯：蔡元元）

廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金（WSTJJ201210104415011 97105190516）

①?gòu)V東省汕尾市人民醫(yī)院 廣東 汕尾 516600

林志忠

First-author’s address： The People’s Hospital of Shanwei City， Shanwei 516600，China