貝伐珠單抗治療三陰性乳腺癌相關進展*

潘戰(zhàn)宇 李彥昕 姜戰(zhàn)勝 綜述 謝廣茹 審校

·綜 述·

貝伐珠單抗治療三陰性乳腺癌相關進展*

潘戰(zhàn)宇①李彥昕②姜戰(zhàn)勝①綜述 謝廣茹①審校

三陰性乳腺癌是指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）及人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均為陰性的乳腺癌。三陰性乳腺癌患者因不具備內分泌治療和抗HER-2治療的靶點，因此在治療方面以化療為主。貝伐珠單抗作為一種針對人血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的單克隆抗體，在三陰性乳腺癌中是僅有的使用比較廣泛的靶向治療藥物。本文將就貝伐珠單抗在三陰性乳腺癌的新輔助治療、輔助治療和晚期一線、二線治療方面的相關研究進行綜述。

三陰性乳腺癌 貝伐珠單抗 新輔助 輔助 晚期 治療

三陰性乳腺癌是一種特殊類型的乳腺癌，特指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（pro?gesterone receptor，PR）及人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）三種受體均為陰性的乳腺癌［1-2］?；熓侨幮匀橄侔┑闹饕委煼绞?，貝伐珠單抗作為一種針對人血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的單克隆抗體，在三陰性乳腺癌中應用廣泛，本文將就其相關進展進行綜述。

1 新輔助治療

研究證實經新輔助治療后，三陰性乳腺癌較其他類型乳腺癌的病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率更高［3-4］，但是那些未獲得pCR的患者預后較差［5］。因此，對于三陰性乳腺癌新輔助治療來講，追求更高的pCR意義重大。德國的GBG44研究［6］對678例三陰性乳腺癌在新輔助化療的基礎上加用貝伐珠單抗是否可提高pCR率進行了探討。入組人群為T1c～T4d患者，化療方案為表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽，貝伐珠單抗劑量為15 mg/ kg。結果發(fā)現聯(lián)合貝伐珠單抗后pCR率可達39.3%，而單純化療組為27.9%，差異具有統(tǒng)計學意義（P= 0.003）。經多因素回歸分析發(fā)現貝伐珠單抗治療是pCR獨立的保護性預測因素。

基礎研究和臨床研究均已證實，三陰性乳腺癌對于鉑類治療更敏感［7-9］，因此，理論上同時使用貝伐珠單抗和鉑類藥物作為新輔助治療方案應該可以提高療效。GBG66研究［10］是一項隨機、對照的Ⅱ期臨床研究，目的是探討三陰性乳腺癌和HER-2陽性乳腺癌中卡鉑的新輔助治療效果，基礎化療方案為每周紫杉醇聯(lián)合阿霉素（TA）。三陰性乳腺癌同時給予貝伐珠單抗（15 mg/kg）治療，HER-2陽性乳腺癌患者同時給予曲妥珠單抗和拉帕替尼治療。該研究中588例Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者在以上治療的基礎上隨機分配至聯(lián)合卡鉑組（295例）或未聯(lián)合卡鉑組（293例），首 為pCR。結果發(fā)現在三陰性乳腺癌中，貝 合TA化療的pCR率為36.9%，而再加用 率達到53.2%，提高近1倍（P= 0.005）HER-2陽性乳腺癌的pCR未見改善。CALGB 40603（Alliance）研究［11］是一項專門針對三陰性乳腺癌的臨床研究，443例Ⅱ～Ⅲ期患者隨機分為4組?；A化療方案為每周紫杉醇序貫密集阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（T-AC），在此基礎上其余3組患者分別聯(lián)合使用貝伐珠單抗9個周期；聯(lián)合使用卡鉑4個周期；或者是兩藥同時使用。結果發(fā)現pCR率在4組分別為42%、50%、53%和67%，卡鉑組和非卡鉑組pCR率為60%和44%（P=0018），貝伐珠單抗組和非貝伐珠單抗組pCR率為59%和48%（P=0.008 9）。

綜上，化療聯(lián)合貝伐珠單抗新輔助治療三陰性乳腺癌可明顯提高pCR率，尤其是在常規(guī)化療的基礎上再聯(lián)合卡鉑有效率更高。不過，同樣注意到在CALGB 40603研究中［11］T-AC方案聯(lián)合卡鉑的pCR率已達53%，與GBG66研究［10］中貝伐珠單抗聯(lián)合TA后再加用卡鉑的療效相當（53.2%），遠遠超過GBG44［6］和GBG66［10］研究中貝伐珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療的pCR率（39.3%和36.9%）。中國學者在一篇薈萃分析中也確認貝伐珠單抗可以提高三陰性乳腺癌的新輔助療效［12］。

2 輔助治療

與非三陰性乳腺癌相比，三陰性乳腺癌更容易復發(fā)，復發(fā)高峰多集中在診斷后的3年內［13］。有研究證實，三陰性乳腺癌VEGF表達水平更高［14］，而腫瘤微轉移的形成通常都需要血管的參與，因此使用針對VEGF的貝伐珠單抗作為輔助治療應可以降低早期乳腺癌術后的微轉移發(fā)生，進而減少復發(fā)、延長無病生存時間。

基于以上的理論依據，BEATRICE研究［15］探討了在輔助治療中使用貝伐珠單抗對于三陰性乳腺癌的療效。貝伐珠單抗劑量為每周5 mg/kg，根據化療方案的不同而采取不同的間隔時間，化療結束后繼續(xù)使用1年。首要研究終點是無浸潤性疾病生存時間（invasive disease-free survival，IDFS）。中位隨訪時間約為2.5年，結果發(fā)現3年IDFS率在貝伐珠單抗組為83.7%，而在化療組也高達82.7%（P=0.18），OS差異無統(tǒng)計學意義（P=0.23）。分析原因可能是該研究中入組患者病理分期較早，T1和T2患者在90%以上，而N0和N1患者比例也接近90%。E5103研究則選取了合并有高危因素的早期乳腺癌患者來驗證貝伐珠單抗的作用，2014年ASCO大會上進行了結果報告［16］。該試驗按照l∶2∶2將4 994例HER-2陰性乳腺癌（包括三陰性乳腺癌）隨機分配到3個治療組中。A組為單純化療組：阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇；B組為化療期間聯(lián)合貝伐單抗；C組為化療聯(lián)合貝伐單抗治療結束后再繼續(xù)使用貝伐單抗單藥治療10個周期。首要研究終點依然為IDFS。中位隨訪47.5個月后發(fā)現3組患者5年IDFS率相似，分別為77%、76%和80%。早期三陰性乳腺癌患者的術后輔助治療不建議使用貝伐珠單抗，即使是高?；颊咭矡o法獲益。

BEATRICE研究［15］探索性分析了患者治療前血漿血管內皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）水平對三陰性乳腺癌患者的療效預測和預后作用?；颊呋€的中位VEGFR-2濃度為10.2 ng/mL，與AVADO研究［17］（11.0 ng/mL）和AVEREL研究［18］（14.1 ng/mL）結果相似，治療前血漿中VEGFR-2水平高于中位值患者的IDFS較低于中位值者長。因此，找到明確的生物標記物可能會給貝伐珠單抗早期應用提供依據。

3 晚期一線治療

晚期三陰性乳腺癌的治療以化療為主，有效率為30%～50%，中位總生存時間為1年左右［19-20］。目前尚無針對晚期三陰性乳腺癌使用貝伐珠單抗的臨床試驗，此類臨床研究限定人群多為HER-2陰性患者，其中包括了部分三陰性乳腺癌。代表性Ⅲ期臨床試驗為E2100研究［21］、AVADO研究［22］和RIBBON-1研究［23］，E2100是一項開放性研究，其他兩項為隨機、雙盲、安慰劑對照研究。三者在貝伐珠單抗劑量和化療方案的使用也互不相同。E2100研究采用的為紫杉醇周方案；AVADO研究為單藥多西他賽；RIB?BON-1研究未限制化療方案，包括單藥卡培他濱、紫杉類、蒽環(huán)類聯(lián)合方案。在E2100和RIBBON-1研究中貝伐珠單抗劑量分別為第1、15天10 mg/kg和每3周15 mg/kg，而在AVADO研究中則采用了2個劑量組（分別為每3周7.5 mg/kg和15 mg/kg）。另外在E2100研究中，疾病進展后不再繼續(xù)使用貝伐珠單抗，而在AVADO和RIBBON-1研究中可作為二線治療繼續(xù)使用。Miles等［24］將以上3項研究進行薈萃分析，并在三陰性乳腺癌中進行亞組分析，結果發(fā)現化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后客觀有效率（objective re?sponse rate，ORR）提高19%（42%vs.23%），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1）；無疾病進展時間（progres?sion-free survival，PFS）延長2.7個月（8.1個月vs.5.4個月），總生存時間（overall survival，OS）雖延長1.3個月（18.9個月vs.17.5個月），但差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.6732）。AVADO研究中7.5 mg/kg貝伐珠單抗劑量組與安慰劑相比，中位PFS和ORR的差異無統(tǒng)計學意義。

由于晚期三陰性乳腺癌一線化療方案選擇較多，如何選擇理想的化療藥物與貝伐珠單抗聯(lián)合治療也是臨床醫(yī)師面臨的常見問題。TURANDOT研究［25］對卡培他濱與紫杉醇進行了比較，該試驗共入組564例患者，其中三陰性乳腺癌患者為130例（23%），結果發(fā)現在總體ORR（44%vs.27%）和PFS（11個月vs. 8.1個月）中，紫杉醇均優(yōu)于卡培他濱（P＜0.000 1和P=0.005 2）），而且入組患者在新輔助和/或輔助治療時使用紫杉醇的比例約為20%。在三陰性乳腺癌中紫杉醇組較卡培他濱組的優(yōu)勢依然存在，1年OS率分別為78%和63%，中位PFS分別為9個月和5.6個月，ORR為49%和19%［26］?？ㄅ嗨麨I雖然具有使用方便、骨髓毒性小等優(yōu)勢，但從療效方面考慮紫杉醇仍是一線治療首選。

4 晚期二線治療

RIBBON-2研究［27］是一項隨機、雙盲、對照的Ⅲ期臨床試驗，比較貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療對于HER-2陰性乳腺癌療效。入組患者要求既往未使用貝伐珠單抗?；煼桨覆皇芟拗?，可以是紫杉類、吉西他濱、長春瑞濱、卡培他濱的任意方案。貝伐珠單抗劑量為每周5 mg/kg，根據化療方案設計間隔時間。自2006年2月至2008年6月，來自19個國家236個中心的684例患者進入試驗，化療組為225例，貝伐珠單抗組為459例，其中三陰性乳腺癌共159例（23.2%）?；煼桨高x擇的比例分別為紫杉醇44.4%（304例），吉西他濱23.4%（160例），卡培他濱21.1%（144例），長春瑞濱11.1%（76例）。中位隨訪15個月，結果發(fā)現貝伐珠單抗組中位PFS從5.1個月延長至7.2個月（P=0.007 2），其中在三陰性乳腺癌患者中貝伐珠單抗組的PFS為6.0個月，化療組為2.7個月，延長了1倍以上（HR=0.49，95%CI為0.33～0.74）。貝伐珠單抗提高總體ORR接近10%（39.5% vs.29.6%），差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.0193）；OS（18個月vs.16.4個月），差異無統(tǒng)計學意義（P=0.3741）。在亞組分析時發(fā)現貝伐珠單抗聯(lián)合長春瑞濱較單藥長春瑞濱PFS反而縮短1.3個月（5.7個月vs.7.0個月），ORR下降幅度高達50%（26.1%vs.52.6%），而紫杉類、吉西他濱和卡培他濱在聯(lián)合貝伐珠單抗后無論ORR還是PFS均有提高或延長，其中紫杉類最為突出。

TANIA研究［28］入組患者為一線使用貝伐珠單抗治療后進展的局部晚期或轉移性HER-2陰性乳腺癌，且一線使用貝伐珠單抗的時間至少要在12周以上。自2011年2月17日至2013年4月3日，來自12個國家118個中心的494例患者進入試驗，其中三陰性乳腺癌患者106例（21.5%）。貝伐珠單抗劑量為每周5 mg/kg，根據化療方案設計間隔時間。中位隨訪時間為16個月左右，結果發(fā)現PFS在貝伐珠單抗組為6.3個月，化療組為4.2個月，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.006 8）。在三陰性乳腺癌患者中，PFS同樣是延長1倍以上（4.9個月vs.2.1個月）。該研究認為持續(xù)給予抗VEGF治療可以讓這些患者獲益。由于一線使用紫杉類（紫杉醇和多西他賽）的比例高達80%以上，因此該試驗使用最多的藥物是卡培他濱，約占60%。但有意思的是，該研究結果證實長春瑞濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療后PFS自2.4個月延長至6.5個月。

從以上幾項臨床研究可以看出，對于晚期三陰性乳腺癌，無論是一線還是二線使用貝伐珠單抗的患者均能獲益，提示持續(xù)血管抑制對于改善晚期乳腺癌患者的生存是有益的。

5 總結

綜上所述，貝伐珠單抗在三陰性乳腺癌新輔助治療中療效確切，并且是pCR獨立的保護性預測因素。輔助治療使用貝伐珠單抗并不能改善三陰性乳腺癌的IDFS。對于晚期三陰性乳腺癌，無論是一線還是二線治療，貝伐珠單抗均可提高ORR、延長PFS，推薦持續(xù)、長期使用。

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（2015-05-25收稿）

（2015-07-09修回）

Progress on using bevacizumab in treating triple-negative breast cancer

Zhanyu PAN1,Yanxin LI2,Zhansheng JIANG1Guangru XIE1

1Department of Synergistic Chinese and Western Medicine,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Ministry of Education;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.2Department of Surgical Oncology,Hospital of Tongliao,Tongliao 028000,China

The characteristic of triple-negative breast cancer(TNBC)is defined as ER-negative,PgR-negative,and HER2-negative.Chemotherapy is primarily used to treat TNBC because TNBC patients do not have the targets of endocrine therapy and HER-2 therapy.Bevacizumab is the only widely used target drug in TNBC and acts as a monoclonal antibody target on human vascular endothelial growth factor.This article provides a review on the progress of using bevacizumab in neo-adjuvant therapy,adjuvant therapy, and first-and second-line treatment of TNBC.

triple negative breast cancer,bevacizumab,neo-adjuvant,adjuvant,advanced stage,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20150579

①天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結合科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）；②內蒙古通遼市醫(yī)院腫瘤外科

謝廣茹 xieguangru@126.com

潘戰(zhàn)宇 惡性腫瘤的中西醫(yī)結合治療。

E-mail：tjpanzhanyu@medmail.com