可切除肝門部膽管癌預(yù)后影響因素的回顧性分析

陳　浩，周　洋，劉占兵，趙建勛，汪　欣，楊尹默

可切除肝門部膽管癌預(yù)后影響因素的回顧性分析

陳浩1,2，周洋3，劉占兵1，趙建勛1，汪欣1，楊尹默1

目的：探討影響肝門部膽管癌手術(shù)預(yù)后的因素。方法：對(duì)經(jīng)手術(shù)切除的74例肝門部膽管癌病例資料進(jìn)行回顧性分析，以kaplan-meier法計(jì)算生存率和生存期，對(duì)性別、年齡、腫瘤分化情況、腫瘤分型、聯(lián)合肝臟切除、鏡下切緣、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分別進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)、Cox回歸分析，分析各因素與預(yù)后生存期的關(guān)系。結(jié)果：（1）74例肝門部膽管癌術(shù)后患者的1年、3年、5年生存率分別是33.5%、16.4%、3.0%，中位生存期為（11±4.0）個(gè)月；其中病理切緣陰性病例的1年、3年、5年的生存率分別是46.4%、28.3%、5.0%,中位生存期為（20±3.4）個(gè)月。（2）單因素分析顯示與肝門部膽管癌手術(shù)預(yù)后顯著相關(guān)的因素是腫瘤分化程度、腫瘤Bismuth分型、聯(lián)合肝臟切除、鏡下切緣程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。（3）多因素分析顯示腫瘤Bismuth分型、聯(lián)合肝臟切除、鏡下切緣程度與肝門部膽管癌患者手術(shù)預(yù)后顯著相關(guān)。結(jié)論：在肝門部膽管癌的手術(shù)治療中，應(yīng)徹底將肝十二指腸韌帶骨骼化、清掃區(qū)域淋巴結(jié)，重視獲得病理陰性切緣。對(duì)于BismuthⅠ型和Ⅱ型患者，擴(kuò)大聯(lián)合肝切除的指征可能改善預(yù)后。

肝門部膽管癌；手術(shù)切除；預(yù)后分析

肝門部膽管癌是膽管癌中最常見且最難處理的一種，其發(fā)病率占膽管癌發(fā)病率的60%～70%，手術(shù)切除是使肝門部膽管癌患者獲得長(zhǎng)期生存的唯一治療選擇[1]。近年來(lái)隨著影像學(xué)等輔助檢查的發(fā)展和手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)與更新，該腫瘤的手術(shù)切除率及存活率也不斷提高[2-3]。同時(shí)，影響預(yù)后的手術(shù)相關(guān)性因素的研究依然受到關(guān)注。本文通過(guò)回顧性分析北京大學(xué)第一醫(yī)院1995年1月—2010年12月間經(jīng)外科手術(shù)切除的74例肝門部膽管癌病例資料，探尋影響預(yù)后的手術(shù)相關(guān)性因素，以期為該手術(shù)規(guī)范化和強(qiáng)化手術(shù)切除原則提供依據(jù)。

1　資料與方法

北京大學(xué)第一醫(yī)院從1995年1月—2010年12月間經(jīng)手術(shù)切除及術(shù)后病理診斷證實(shí)的肝門部膽管癌共74例，其中男性47例（63.5%），女性27例（36.5%）；術(shù)后定期追蹤隨訪，隨訪終止時(shí)間為2014年12月。隨訪方式主要為電話隨訪、門診隨訪，其中失訪6例，隨訪率91.9%。手術(shù)后30 d內(nèi)死亡定位為手術(shù)死亡，隨訪終止時(shí)死亡57例（其中手術(shù)死亡5例）仍存活11例，患者年齡32～80歲，平均年齡60.5歲。

1.1臨床分型與手術(shù)方式根據(jù)術(shù)前檢查結(jié)果、術(shù)中探查情況和術(shù)后病理標(biāo)本判斷臨床分型，依照Bismuth-Corlette分型[4]及手術(shù)方式（表1）：Ⅰ型腫瘤共12例，占16.2%，其中局部切除10例，聯(lián)合肝部分切除2例；Ⅱ型腫瘤共21例，占28.4%，其中局部切除15例，聯(lián)合肝部分切除6例；Ⅲ型腫瘤共27例，占36.5%；其中Ⅲa型腫瘤共10例，占13.5%，局部切除5例，聯(lián)合肝部分切除5例（其中3例切除右半肝）；Ⅲb行腫瘤共17例，占23.0%，局部切除8例，聯(lián)合肝部分切除9例（其中包括7例切除左半肝）；Ⅳ型腫瘤共14例，占18.9%，局部切除11例，聯(lián)合肝部分切除3例。

表1　不同Bismuth-Corlette分型的肝門部膽管癌及手術(shù)方式

1.2根治程度 （1）R0切除：經(jīng)病理切片證實(shí)手術(shù)切緣干凈并無(wú)其他部分殘癌，共35例，占47.3%；（2）R1切除：術(shù)中無(wú)肉眼殘癌，術(shù)后病理切片證實(shí)可見殘癌細(xì)胞，共22例，占29.7%；（3）R2切除：術(shù)中肉眼可見殘癌，共17例，占23.0%。

1.3病理分型高分化腺癌11例；高至中分化腺癌21例；中至低分化腺癌14例；其他病理類型包括乳頭狀癌、黏液癌、絨毛管狀癌等4例；病理未說(shuō)明分化程度2例。

1.4淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況根據(jù)術(shù)后病理報(bào)告判斷，其中提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例26例，未提示轉(zhuǎn)移病例38例，病理報(bào)告中未提及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的病例不進(jìn)行處理，共10例，占13.5%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法使用SPSS 17.0軟件，以Ka?plan-Meier法計(jì)算生存率和生存期，Log-rank檢驗(yàn)法檢驗(yàn)相關(guān)性，Cox回歸分析，定義P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析各因素與預(yù)后生存期的關(guān)系。

2　結(jié)果

2.1總體生存情況74例肝門部膽管癌術(shù)后患者的1年、3年、5年的生存率分別為33.5%、16.4%、3.0%，中位生存期為（11±4.0）個(gè)月；其中病理切緣陰性病例的1年、3年、5年的生存率分別為46.6%、28.3%、5.0%，中位生存期為（20±3.4）個(gè)月。

2.2單因素分析如表2所示，與肝門部膽管癌術(shù)后生存期有顯著相關(guān)性的單因素是腫瘤分化程度（P=0.047）、腫瘤Bismuth-Corlette分型（P=0.000）、聯(lián)合肝臟切除（P=0.019）、鏡下切緣程度（P=0.001）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（P=0.004）。其中腫瘤分化程度越低，預(yù)后生存期越短；不同Bismuth-Corlette分型的預(yù)后存在顯著性差異；聯(lián)合肝臟切除的患者預(yù)后要好于未聯(lián)合切除肝臟的患者，但對(duì)于行根治術(shù)（肉眼切緣陰性）的患者，雖然聯(lián)合肝臟切除的預(yù)后要好于未聯(lián)合肝臟切除的病例（21±4.9）個(gè)月比（17± 3.0）個(gè)月，但差異卻未達(dá)到顯著性（P=0.167）；病理鏡下切緣陰性的患者預(yù)后生存期顯著延長(zhǎng)；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者差。需要指出的是，由于在分組過(guò)程中存在組間數(shù)據(jù)的嚴(yán)重不平衡性，出現(xiàn)了部分組別3年生存率為0、方差偏大等極端情況，雖然其在統(tǒng)計(jì)學(xué)中存在意義，但在臨床實(shí)際中需考慮樣本量偏少的局限性。

2.3多因素回歸分析將各個(gè)因素量化后引入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型，運(yùn)用Forward:LR（依據(jù)偏似然比檢驗(yàn)結(jié)果逐步前進(jìn)篩選法）方法分析，結(jié)果顯示腫瘤分型、聯(lián)合肝臟切除、鏡下切緣程度與肝門部膽管癌術(shù)后長(zhǎng)期生存率有顯著相關(guān)性，見表3。得到的Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸方程為h(t)=h0(t)exp(0.426×腫瘤分型-0.981×合并肝切除+0.793×鏡下切緣程度)，式中h0(t)是當(dāng)所有伴隨變量都處于0時(shí)t時(shí)刻的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。

表2　單因素分析結(jié)果

表3　COX多因素分析結(jié)果

由表3中可以看出，聯(lián)合肝臟切除和切緣陰性均可以有效降低預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤的Bismuth分型有可能通過(guò)決定手術(shù)方案等方式，成為影響預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的因素。如BismuthⅢ、Ⅳ型病例往往需附加左或右側(cè)肝臟切除，雖然可以增加R0切除的概率，但相應(yīng)的術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥也會(huì)增多，圍手術(shù)期死亡率也隨之升高，抵消了其他因素，造成預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)最大。

3　討論

外科手術(shù)是使肝門部膽管癌患者獲得長(zhǎng)期生存的唯一治療選擇。有研究表明，根治手術(shù)對(duì)肝門部膽管癌預(yù)后起決定性作用[5-6]，但肝門部膽管癌的“根治切除”卻難以達(dá)到理想的無(wú)復(fù)發(fā)“根治”，這是由其發(fā)病位置的特殊性和早期即易侵犯周圍組織及沿周圍的神經(jīng)束纖維、淋巴結(jié)、小血管擴(kuò)散的生物學(xué)特性所導(dǎo)致的。然而為了使患者獲取長(zhǎng)期生存，外科醫(yī)生還是應(yīng)盡可能創(chuàng)造條件，盡量“干凈”地切除腫瘤組織。

3.1病理切緣陰性的重要性本研究中病理切緣陰性的病例生存期顯著長(zhǎng)于切緣陽(yáng)性病例（20± 3.4）個(gè)月比（7±2.3）個(gè)月，且存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P= 0.000）。表4可以看出，肉眼根治切除但石蠟病理切緣陽(yáng)性（R1）的19例患者預(yù)后生存期與行姑息切除術(shù)（R2）的17例患者預(yù)后生存期存在顯著性差異（P=0.004），提示手術(shù)減瘤可以在一定程度上改善預(yù)后，這與Zervos等[7]的結(jié)論一致，但為獲得長(zhǎng)期預(yù)后仍應(yīng)盡量做到病理切緣陰性即R0切除。

表4　R1切緣與R2切緣的預(yù)后比較

3.2聯(lián)合切肝和適當(dāng)擴(kuò)大切除的必要性肝門部膽管癌早期浸潤(rùn)周圍結(jié)締組織之前，常常已經(jīng)沿肝內(nèi)膽管擴(kuò)散而不發(fā)生梗阻，而且膽管癌向肝側(cè)膽管浸潤(rùn)范圍或明顯大于十二指腸方向，因此聯(lián)合肝切除時(shí)肝門部膽管癌根治性切除術(shù)中重要組成部分。由于肝門膽管與門靜脈、肝動(dòng)脈三者之間距離僅有1～2 mm，膽管癌細(xì)胞極易沿周圍的神經(jīng)束纖維、淋巴結(jié)、小血管侵犯擴(kuò)散，故要求膽管癌根治手術(shù)切除范圍至少離腫瘤邊緣5 mm[8]。對(duì)于BismuthⅠ、Ⅱ型患者行肝外膽管切除及區(qū)域淋巴結(jié)清掃通常即可達(dá)到根治手術(shù)的要求，而對(duì)于BismuthⅢ、Ⅳ型病例往往需附加左或右側(cè)肝臟切除才有可能實(shí)現(xiàn)切緣陰性，若同時(shí)有肝門主要血管或胰腺侵犯，則需要同時(shí)施行血管切除重建或胰十二指腸切除術(shù)。因?yàn)楦伍T部膽管癌常在黏膜下向兩側(cè)正常膽管侵犯，肉眼無(wú)法辨別膽管斷段是否有癌細(xì)胞殘留，所以術(shù)中需仔細(xì)檢查保留側(cè)膽管，可取其切緣連同周圍組織送冰凍病理，以證實(shí)是否有殘癌，再根據(jù)結(jié)果和病人的具體情況確定是否需進(jìn)一步擴(kuò)大切除范圍。

隨著手術(shù)技術(shù)和安全性的提高，有學(xué)者提出Ⅰ、Ⅱ型也可以考慮聯(lián)合肝部分切除，以提高根治切除率。Mizumoto等[9]報(bào)道手術(shù)中發(fā)現(xiàn)約30%～40%的肝門部膽管癌已有肝實(shí)質(zhì)的侵犯或肝轉(zhuǎn)移；而Ikeyama等[10]通過(guò)54例BismuthⅠ型和Ⅱ型患者的預(yù)后分析結(jié)果，提出對(duì)BismuthⅠ型和Ⅱ型患者要根據(jù)腫瘤大體類型來(lái)決定手術(shù)方式：對(duì)乳頭狀癌，行腫瘤局部切除，可適當(dāng)切除部分肝臟；對(duì)結(jié)節(jié)性和浸潤(rùn)性膽管癌，則建議行右半肝切除，而不僅是腫瘤局部切除。在本研究中BismuthⅠ型、Ⅱ型病理切緣陰性的病例中比較發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合切肝的病例預(yù)后要好于未聯(lián)合切肝病例（表5），且存在顯著差異（P=0.032），雖然存在樣本量偏少的局限性，但聯(lián)合切肝的意義還是值得肯定的。需要注意的是，雖然大范圍的肝切除能取得較好的根治性效果[11]，但也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的增多，極大增加圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，造成死亡率的增加，因此應(yīng)嚴(yán)格掌握肝切除的指征，術(shù)前改善患者的肝儲(chǔ)備功能，準(zhǔn)確判斷肝切除的范圍，在爭(zhēng)取獲得根治效果的情況下盡可能多地保留有功能的肝臟。

3.3肝十二指腸韌帶骨骼化切除的意義文獻(xiàn)報(bào)道在手術(shù)切除的病人中約有30%～50%發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12]，而且Ogura等[13]報(bào)道55例經(jīng)手術(shù)切除的肝門部膽管癌病例，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的無(wú)一例長(zhǎng)期存活，這與本研究的得出的結(jié)果是一致的（5年生存率為0）。因此肝門部膽管癌的根治術(shù)應(yīng)該是將整塊肝外膽道切除及肝十二指腸、肝門部血管“骨骼化”，廣泛切除肝十二指腸韌帶上脂肪纖維組織、神經(jīng)、淋巴，重視區(qū)域性淋巴結(jié)清掃，以達(dá)到R0切除[14]。

表5　R0切緣的BismuthⅠ型和Ⅱ型患者聯(lián)合肝臟切除后的生存比較

4　結(jié)論

本研究結(jié)果表明：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示與肝門部膽管癌手術(shù)預(yù)后顯著相關(guān)的因素是腫瘤分化程度、腫瘤Bismuth分型、聯(lián)合肝臟切除、鏡下切緣程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。多因素分析顯示腫瘤Bismuth分型、聯(lián)合肝臟切除、鏡下切緣程度與肝門部膽管癌患者手術(shù)預(yù)后顯著相關(guān)。R1切除患者與R2切除患者預(yù)后有顯著差別，但為達(dá)到獲得長(zhǎng)期生存的理想預(yù)后仍需盡可能做到R0切除。病理切緣均為陰性的BismuthⅠ型和Ⅱ型病例，聯(lián)合肝臟切除患者的預(yù)后優(yōu)于未聯(lián)合肝臟切除的患者，但存在樣本量偏少的局限，需進(jìn)一步論證。手術(shù)方式、腫瘤分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和門靜脈浸潤(rùn)等是影響HCC患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]，在肝門部膽管癌的手術(shù)治療中，應(yīng)徹底將肝十二指腸韌帶骨骼化、區(qū)域淋巴結(jié)清掃、重視獲得病理陰性切緣。對(duì)于BismuthⅠ型和Ⅱ型患者，擴(kuò)大聯(lián)合切肝可能改善預(yù)后。

[1]黃志強(qiáng).肝門部膽管癌 [J].中華消化外科雜志,2013,12(3): 166-169.

[2]陳孝平，黃志勇，陳義發(fā)，等.肝門部膽管癌根治術(shù)肝切除范圍的合理選擇[J].中國(guó)普通外科雜志，2013，22(1):8-9.

[3]Grandadam S，Compagnon P，Arnaud A，et al.Role of preoperative optimization of rhe liver for resection in patients with hilar cholan?giocarcinoma type III[J].Ann Surg Oncol,2010,17(12):3155-3161.

[4]Bismuth H,Nakache R,Diamond T.Management strategies in re?section for hilar cholangiocarcinoma[J].Ann Surg,1992,215(1): 31-38.

[5]Puhalla H,Gruenberger T,Pokorny H,et al.Resection of hilar chol?angiocarcinomas:pivotal prognostic factors and impact of tumorsclerosis[J].World J Surg,2003,27(6):680-684.

[6]Hanazaki K,Kajikawa S,Shimozawa N,et al.Prognostic factors of intrahepatic cholangiocarcinoma after hepatic resection:univariate and multivariate analysis[J].Hepatogastroenterology,2002,49(44): 311-316.

[7]Zervos EE,Pearson H,Durkin AJ,et al.In-continuity hepatic re?section for advanced hilar cholangiocarcinoma[J].Am J Surg, 2004,188(5):584-588.

[8]Sakamoto E,Nimura Y,Hayakawa N,et al.The pattern of infiltra?tion at the proximal border of hilar bile duct carcinoma:a histolog?ic analysis of 62 resected cases[J].Ann Surg,1998,227(3): 405-411.

[9]Mizumoto R,Kawarada Y,Suzuki H.Surgical treatment of hilar carcinoma of the bile duct[J].Surg Gynecol Obstet,1986,162(2): 153-158.

[10]Ikeyama T,Nagino M,Oda K,et al.Surgical approach to bismuth Type I and II hilar cholangiocarcinomas:audit of 54 consecutive cases[J].Ann Surg,2007,246(6):1052-1057.

[11]張陽(yáng)德,席浩,李玉坤,等.94例肝門膽管癌外科治療研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2004,14(8):1-6,10.

[12]Ito F,Agni R,Rettammel RJ,et al.Resection of hilar cholangio?carcinoma:concomitant liver resection decreases hepatic recur?rence[J].Ann Surg,2008,248(2):273-279.

[13]Ogura Y,Kawarada Y.Surgical strategies for carcinoma of the he?patic duct confluence[J].Br J Surg,1998,85(1):20-24.

[14]Jarnagin WR,Fong Y,DeMatteo RP,et al.Staging,resectability, and outcome in 225 patients with hilar cholangiocarcinoma[J]. Ann Surg,2001,234(4):507-519.

[15]楊軍,李向農(nóng),侍陽(yáng).肝門部膽管癌術(shù)后生存情況的影響因素分析[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2014,23(12):1464-1467.

（收稿：2015-04-26修回：2015-06-06）

（責(zé)任編輯張靜喆屈振亮）

Retrospective Study of Risk Factors on Prognosis for Resected Hilar Cholangiocarcinoma

CHEN Hao, ZHOU Yang,LIU Zhan-bing,et al.General Surgery of Peking University First Hospital,Beijing(100034),China

ObjectiveTo investigate the risk factors on prognosis of resected hilar cholangiocarcinoma,in order to improve the effect of surgical treatment.MethodsSeventu-four cases of hilar cholangiocarcinoma treated by surgery were reviewed retrospectively.The Kaplan-Meier analysis was used to calculate survival rates and survival time.The Log-rank analysis and COX regression analysis were used to analyze the relationship be?tween prognosis and the factors including gender,age,tumor differentiation,tumor type,liver resection,surgical margin,and lymph node metastasis.ResultsThe overall 1-,3-and 5-year survival rates were 33.5%,16.4%, 3.0%respectively.The overall median survival time was(11±4.0)months.For negative surgical margin group,the 1-,3-and 5-year survival rates were 46.4%,28.3%,5.0%respectively.And the median survival time was（20± 3.4）months.Tumor differentiation,tumor type,liver resection,surgical margin,and nodular metastasis showed sta?tistic relationship with prognosis in the univariate analysis.The further multivariate showed statistic relationship among tumor type,liver resection,surgical margin and prognosis.ConclusionIn surgical approach to hilar cholangiocarcinoma,complete skeletonization of the hepatoduodenal ligament,dissection of regional lymph node and pathological results of negative surgical mar?gin are important to improve survival.In patients ofBismuthⅠandⅡ,combination of liver resection may achieve a better prognosis.

Hilar cholangiocarcinoma;resection;prognosis analysis

R735.8

A

1007-6948(2015)05-0446-05

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.05.002

1.北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科（北京 100034）

2.天津市濱海新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院外科（天津 300451）

3.北京市中日友好醫(yī)院外科（北京 100029）

劉占兵，E-mail:zhanbing58@163.com