經(jīng)黏膜下隧道內(nèi)鏡切除術(shù)與內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)在治療食管早癌及癌前病變的臨床研究

梁 瑋，徐麗霞，鄧萬銀，鄭曉玲，鐘世順，方超英

盡管內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）技術(shù)已成為食管早癌及癌前病變的首選治療手段，但是仍存在操作難度系數(shù)大、風(fēng)險高，且有出血、穿孔等并發(fā)癥。對于大面積食管病變，常規(guī)ESD時可能出現(xiàn)剝離的黏膜簇?fù)碓谇粌?nèi)，影響操作視野，并且黏膜下注射“水墊”流失較快、剝離時易出血、穿孔等并發(fā)癥也比較多。那么，經(jīng)黏膜下隧道內(nèi)鏡切除術(shù)（endoscopic submucosal tunnel dissection，ESTD）是否在這方面有更好的優(yōu)勢呢？本研究對筆者醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心2012年1月－2014年12月使用ESTD或ESD對食管黏膜層病變的治療進(jìn)行對比，觀察2項(xiàng)技術(shù)的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 收集行食管黏膜層病變切除術(shù)30例，其中ESTD組15例，男∶女＝11∶4，年齡（58.53±14.82）歲（43～78歲）；ESD組15例，男∶女＝12∶3，年齡（59.73±10.53）歲（48～69歲）。2組患者內(nèi)鏡表現(xiàn)均為局部黏膜充血、發(fā)白或粗糙糜爛；超聲內(nèi)鏡提示病灶呈不規(guī)則低回聲影，黏膜層增厚，黏膜下層完整，肌層完整。結(jié)合放大＋窄帶內(nèi)鏡成像術(shù)（narrow band imaging，NBI）觀察食管黏膜乳頭內(nèi)毛細(xì)血管襻形態(tài)并結(jié)合超聲胃鏡預(yù)測病灶性質(zhì)及浸潤深度等情況[1]，再予病灶噴射碘液染色確定不染區(qū)范圍?；颊呔袃?nèi)鏡下病理活檢提示食管早癌或癌前病變。胸部CT增強(qiáng)或PET－CT未見壁外淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)消化道黏膜疾病進(jìn)行ESD治療專家共識制定納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：（1）＞15mm的食管高級別上皮內(nèi)瘤變／低級別上皮內(nèi)瘤變；（2）早期食管癌：通過碘液染色＋放大及EUS等檢查，確定浸潤深度（局限于m1、m2、m3或sm1且臨床無血管和淋巴管轉(zhuǎn)移征象），病理提示鱗癌；（3）通過ESTD或ESD 治 療；（4）病 灶 范 圍 較 大 （＞1／2 周，＞2.0cm）；（5）固定的操作者。排除標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）非ESTD或ESD手術(shù)方式；（2）病理提示炎癥、食管黏膜下腫物或固有肌層腫物等，非食管早癌及癌前病變；（3）病灶面積較小，即＜1／3周，＜2.0cm；（4）其他操作者；（5）嚴(yán)重心肺功能不全；（6）近期服用抗凝藥、血液病、凝血功能障礙；（7）拒絕行內(nèi)鏡下治療者。2組患者術(shù)前予充分告知手術(shù)治療風(fēng)險及并發(fā)癥，患者自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 主要器械 GIF－XQ260J和 GIF－H260J副注水電子胃鏡、EU－M2000超聲內(nèi)鏡、ERBE ICC－200高頻電裝置和APC300氬離子凝固器、FD－410LR 熱 活 檢 鉗、電 刀 （KD－611LIT2 刀、KD－620LR Hook刀、KD－650LDualknife刀）、NM－4L－1注射針、MH－588透明帽、金屬鈦夾（HX－610－135型、HX－610－090型）及其配套的推送器等均購自日本奧林巴斯公司。

1.2.2 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前0.5h予第3代頭孢類抗生素。取左側(cè)臥位，靜脈全身麻醉、氣管插管；胃鏡前端安裝透明帽（MH－588，Olympus），使用 CO2氣體作為內(nèi)鏡氣源。操作前充分清洗食管腔內(nèi)分泌物。

1.2.3 方法 ESTD操作：（1）尋找病灶并標(biāo)志：NBI確定了解病灶范圍，使用碘液均勻噴射染色后觀察不染區(qū)病灶（圖1A），距病灶邊緣約3～5mm處予Dualknife刀標(biāo)志病灶邊緣，標(biāo)志點(diǎn)間隔3～5mm（圖1B）。（2）環(huán)形切開黏膜層：用注射針多點(diǎn)注射，直至局部抬舉滿意后，使用Dualknife或Hook刀沿標(biāo)志點(diǎn)外環(huán)行切開黏膜層至黏膜下層（圖1C，D）。（3）黏膜下隧道的建立：由切開的口側(cè)黏膜層進(jìn)入黏膜下層，分離黏膜層與固有肌層建立一條黏膜下隧道，直至肛側(cè)切口邊緣（圖1E）。（4）隧道內(nèi)剝離：鏡身沿著隧道兩側(cè)行黏膜下剝離，直至完全剝離病灶（圖1F，G）。術(shù)中及術(shù)后使用熱活檢鉗、氬離子凝固術(shù)充分處理可見的小血管和出血點(diǎn)。（5）術(shù)后再次行碘染，確認(rèn)病灶無殘留。（6）標(biāo)本處理：固定標(biāo)本（圖1H），標(biāo)本送病理進(jìn)一步判斷病變性質(zhì)及底邊切緣是否有無瘤細(xì)胞殘留。

圖1 經(jīng)黏膜下隧道內(nèi)鏡切除術(shù)治療食管早癌及癌前病變Fig 1 Procedure of ESTD for early carcinoma and precancerous lesions of esophague

1.2.4 術(shù)后處理及隨訪 術(shù)后予禁食1～2d，經(jīng)管飲食3～5d，經(jīng)口飲溫水2d，流質(zhì)3d，半流質(zhì)2周，密切觀察有無出血、穿孔、感染等并發(fā)癥等，并加強(qiáng)制酸、保胃、止血及營養(yǎng)支持等。出院后予口服質(zhì)子泵抑制劑2月。術(shù)后第3，6個月行胃鏡檢查了解創(chuàng)面愈合情況并活檢術(shù)后疤痕處評估局部有無復(fù)發(fā)或殘留，之后每半年隨訪1次。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄ESTD或ESD從病灶開始標(biāo)志至完整剝離時間（min）、剝離面積（cm2）、單位時間切除率（切除面積／黏膜暴露至完整切除時間，mm2／min、一次性整塊切除（en bloc resection）率、一次性完整切除（complete resection）率、出血發(fā)生率、穿孔發(fā)生率，術(shù)后并發(fā)癥等隨訪情況。本組切除的病灶均為橢圓形。

切除面積＝π×1／2A×1／2B（A為最大直徑，B為最小直徑）

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組資料比較 2組除病灶開始標(biāo)志至完整剝離時間、剝離面積、單位時間切除率、剝離的最長徑向等比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義外（P＜0.05），其余指標(biāo)比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。2組一次性整塊切除率均為100%，一次性完整切除率（ESTD／ESD）為93.3%／86.7%。ESTD剝離時極少出血；ESD組有3例出血，需熱活檢鉗或／和止血夾止血，出血量50～100mL，無遲發(fā)性出血。ESD組出現(xiàn)1例穿孔，術(shù)后出現(xiàn)縱膈氣腫、前胸及頸部皮下氣腫，考慮剝離時損傷固有肌層引起穿孔導(dǎo)致氣體進(jìn)入縱膈及胸腔所致，并予銀夾分別肌層，該患者3d后復(fù)查CT示氣腫消退，術(shù)后順利出院。

表1 ESTD組與ESD組治療食管早癌及癌前病變的比較Tab 1 comparision of related parameters in ESTD and ESD

2.2 病理檢查 ESTD組低級別上皮內(nèi)瘤變5例，高級別上皮內(nèi)瘤變7例，鱗癌3例（其中位于黏膜層內(nèi)2例，侵及黏膜下層1例）；ESD組低級別上皮內(nèi)瘤變4例，高級別上皮內(nèi)瘤變6例，鱗癌5例（其中位于黏膜層內(nèi)3例，侵及黏膜下層2例）。轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療情況如下：ESTD組中1例術(shù)后病理診斷為鱗癌Ⅱ級，侵及黏膜下層，外科手術(shù)治療病理報告：剝離后的病灶基底未見腫瘤細(xì)胞殘留。ESD組中2例診斷為鱗癌，侵及黏膜下層，底切緣見腫瘤細(xì)胞殘留，轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療，病理回報病灶基底干凈。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥 ESTD組術(shù)后5例狹窄，ESD組3例狹窄；其中剝離創(chuàng)面＞3／4周均出現(xiàn)狹窄，狹窄直徑3～7mm，需單次或多次內(nèi)鏡下狹窄擴(kuò)張治療。2組各有1例患者進(jìn)行食管金屬支架置入術(shù)，術(shù)后未出現(xiàn)梗阻癥狀，術(shù)后3月后拔除支架治療，創(chuàng)面愈合良好，定期隨訪未見腫瘤復(fù)發(fā)；

2.4 隨訪 ESTD組1例術(shù)后1年復(fù)發(fā)，活檢病理提示高級別上皮內(nèi)瘤變，予再次內(nèi)鏡下治療，底邊切緣干凈。ESD組2例復(fù)發(fā)，活檢提示低級別和高級別上皮內(nèi)瘤變，均予內(nèi)鏡下完整切除。術(shù)后隨訪2～8月未見復(fù)查。

3 討 論

內(nèi)鏡隧道技術(shù)方法的應(yīng)用較為廣發(fā)，如利用經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(shù)治療賁門失遲緩癥、通過內(nèi)鏡黏膜下隧道腫瘤切除術(shù)治療特別源于固有肌層的腫瘤，目前隧道內(nèi)鏡技術(shù)在臨床的優(yōu)勢逐漸突顯。由于食管的黏膜層較薄、黏膜下層血管豐富、無漿膜層、充氣擴(kuò)張后管壁較薄、操作空間狹小等特點(diǎn)，因此，行食管ESD的操作難度系數(shù)比胃ESD明顯增加。對于直徑＞2cm的病灶推薦ESD進(jìn)行一次性完整切除，常見ESD術(shù)后并發(fā)癥有出血、穿孔、皮下及縱膈氣腫和狹窄等[5]。

ESTD治療的優(yōu)點(diǎn)在于：（1）建立黏膜下隧道時，容易沿著黏膜下層與固有肌層之間的間隙剝離，可以直視黏膜下層粗大裸露血管并予熱活檢鉗電凝止血預(yù)防出血，保證隧道內(nèi)視野清晰，減少術(shù)中盲目地剝離引起的出血、穿孔等并發(fā)癥。（2）對于大面積食管病變，常規(guī)ESD剝離可出現(xiàn)剝離后的病灶簇?fù)碓谑彻芮粌?nèi)，影響剝離時黏膜下層的暴露，剝離空間小。ESTD建立一條人工隧道，即不存在上述情況，隧道內(nèi)的空間可隨著剝離的推進(jìn)而延伸，充分暴露視野。（3）若出現(xiàn)黏膜下層與肌層嚴(yán)重纖維性粘連病灶，常規(guī)ESD剝離時黏膜下層及肌層粘連而無法分清層次，黏膜下注射時抬舉不明顯，易損傷到肌層或粗大血管引起大出血、穿孔等，同時，無法清楚暴露剝離視野，易導(dǎo)致病灶殘留。ESTD通過建立黏膜下隧道，剝離時隧道內(nèi)CO2的注入及鏡身前端透明帽向前推進(jìn)的分離作用，使得黏膜下層與肌層層次清晰，從而可提高剝離速度。本研究中ESTD組在單位時間內(nèi)的剝離面積較ESD組大，可以看出ESTD可以有效并迅速剝離病變。翟亞奇等進(jìn)行了食管隧道剝離術(shù)與常規(guī)ESD治療食管大面積淺表性疾病的對比，發(fā)現(xiàn)前者剝離速度明顯快于后者（P＜0.05）[3]。但 是，ESTD 仍 存在 其 不 足 之 處。首先，ESTD治療中沿黏膜下隧道兩側(cè)剝離時可能出現(xiàn)過分剝離黏膜下層導(dǎo)致不必要的黏膜層剝離，故需要反復(fù)退出黏膜下隧道，并反復(fù)確認(rèn)標(biāo)志點(diǎn)位置。其次，病灶范圍較小，直徑較小，無法建立隧道，不適合進(jìn)行ESTD治療。

ESTD治療時需注意：（1）治療時盡可能采用CO2作為氣源，可以減少消化道內(nèi)氣體積聚，即使出現(xiàn)穿孔，因CO2氣體彌散較快，能有效被人體吸收，術(shù)后恢復(fù)快。（2）建立隧道時盡量沿著黏膜下層與肌層之間的間隙進(jìn)行，可以避免不必要的出血；遇到粗大裸露的血管，予預(yù)防性熱活檢鉗或氬離子凝固術(shù)（APC）止血處理，保證操作視野清晰。（3）病灶預(yù)切開時，可以環(huán)周切開，也可肛側(cè)及口側(cè)先切開，周邊暫時保留處理。隧道的建立時CO2氣體注入及透明帽推進(jìn)作用可以鈍性分離隧道，但需盡量避免損傷固有肌層，減少食管穿孔及消化道瘺可能。（4）剝離前盡量沖洗食管壁，預(yù)防剝離時穿孔引起縱膈感染、食管瘺等并發(fā)癥。此外，術(shù)后出血、穿孔是ESTD及ESD手術(shù)治療的主要并發(fā)癥。本研究中，ESTD組無1例穿孔，ESD組出現(xiàn)1例穿孔，經(jīng)保守治療后順利出院。術(shù)中使用CO2氣體作為內(nèi)鏡氣源，即使出現(xiàn)縱膈氣腫機(jī)體也可以較快吸收。目前認(rèn)為ESTD適合病灶＞1／3周，直徑＞2cm的疾病[6－7]。狹窄是食管大面積病灶切除術(shù)后常見及必然出現(xiàn)的并發(fā)癥。對內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后范圍超過食管周徑3／4周的食管早癌及癌前病變，出現(xiàn)術(shù)后食管狹窄的概率明顯增加[8]。內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)和探條擴(kuò)張術(shù)是食管良性狹窄的主要治療方式。本研究中，剝離創(chuàng)面≥3／4周均出現(xiàn)食管狹窄，部分患者需反復(fù)擴(kuò)張甚至行金屬支架置入術(shù)才可緩解梗阻癥狀。通常若出現(xiàn)反復(fù)擴(kuò)張后效果欠佳考慮行金屬支架置入術(shù)，但是，金屬支架存在費(fèi)用高、異位或脫落、嚴(yán)重胸痛、食物嵌頓等風(fēng)險[9－10]。

ESTD可以一次性整塊治療食管大面積淺表性病變，具有剝離時間短、剝離面積大、剝離速度快等優(yōu)點(diǎn)。但是，大面積黏膜缺損導(dǎo)致術(shù)后食管狹窄發(fā)生率升高。隧道內(nèi)鏡技術(shù)逐漸應(yīng)用于消化道疾病的診斷與治療，可以顯示出隧道技術(shù)治療消化道疾病的廣闊前景。隧道技術(shù)開展時間尚短，遠(yuǎn)期療效及并發(fā)癥仍無法預(yù)測，需在臨床實(shí)踐中不斷摸索前進(jìn)。

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