局部止血材料研究新進(jìn)展

李正超，劉　璐，張　娟，李靈芝

局部止血材料研究新進(jìn)展

李正超，劉璐，張娟，李靈芝

介紹了正在研究或已投入使用的具有代表性的止血材料，著重闡述了不同止血材料的止血機(jī)理、止血性能及其優(yōu)勢(shì)與不足，指出價(jià)格低廉、資源豐富、生物安全的高分子材料更受研究者的青睞，將成為止血材料研究的主要對(duì)象，旨在為外科醫(yī)生了解止血材料的止血特性、掌握正確的使用方法、充分發(fā)揮其止血效果提供一定的參考，同時(shí)也為藥學(xué)工作者進(jìn)一步研究新型止血材料提供借鑒。

止血材料；創(chuàng)傷；殼聚糖；沸石

0　引言

出血是創(chuàng)傷發(fā)生后最常見的臨床表現(xiàn)之一，而出血失控被認(rèn)為是導(dǎo)致傷員現(xiàn)場(chǎng)死亡的首要原因[1]。如何在現(xiàn)場(chǎng)對(duì)傷員出血進(jìn)行有效控制，穩(wěn)定傷情，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件已經(jīng)成為擺在醫(yī)學(xué)工作者面前亟須解決的重要課題。目前，國(guó)內(nèi)外研究的止血材料主要包括蛋白質(zhì)類、多糖類等有機(jī)止血材料和沸石、高嶺土等無(wú)機(jī)止血材料。本文根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，著重對(duì)近期正在研究及已經(jīng)使用的止血材料進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1　有機(jī)止血材料

1.1蛋白質(zhì)類

1.1.1纖維蛋白膠（fibrin glue，F(xiàn)G）

纖維蛋白膠主要由人或哺乳動(dòng)物血漿制備的纖維蛋白原（含有凝血因子Ⅻ、纖維結(jié)合蛋白及適量的抑肽酶）和凝血酶濃縮物組成（如圖1（a）所示）。其止血機(jī)制是通過(guò)高濃度的纖維蛋白原和凝血因子模擬機(jī)體凝血的第3階段，形成一層纖維蛋白膜，黏附在創(chuàng)面上而達(dá)到止血作用。Agarwal等[2]研究了纖維蛋白膠對(duì)于大鼠大腦表面出血的止血作用，發(fā)現(xiàn)纖維蛋白膠所需止血時(shí)間較常規(guī)止血方法顯著縮短。纖維蛋白膠具有良好的止血效果，但由于其來(lái)源于血液制品，存在著資源匱乏、安全性不高等問(wèn)題。Carlson等[3]制備了重組人纖維蛋白膠并與人的纖維蛋白膠進(jìn)行止血功效的比較，發(fā)現(xiàn)重組人纖維蛋白膠的止血評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)相當(dāng)于或者高于人的纖維蛋白膠。重組人纖維蛋白膠成為能夠解決上述問(wèn)題最具前景的替代品。

1.1.2膠原蛋白（collagen）與明膠（gelatin）

膠原蛋白是一種來(lái)源廣泛、止血性能優(yōu)良的可降解生物材料，早在1953年就有報(bào)道用膠原蛋白來(lái)止血（如圖1（b）所示）。膠原蛋白的止血機(jī)理主要是通過(guò)引起血小板聚集來(lái)縮短血栓形成時(shí)間，從而達(dá)到止血目的。Qerimi等[4]通過(guò)對(duì)膠原蛋白和氧化纖維素在旁路動(dòng)脈心臟搭橋手術(shù)中止血作用的比較發(fā)現(xiàn)，膠原蛋白組止血時(shí)間短，出血量少。膠原蛋白海綿在臨床應(yīng)用取得了較好療效，但單獨(dú)應(yīng)用膠原蛋白還存在力學(xué)性能差、溶解速度太快等缺點(diǎn)，因此常與其他創(chuàng)面止血材料合用，比如殼聚糖。

明膠是膠原的一種水解產(chǎn)物，同樣具有良好的止血效果，廣泛應(yīng)用于臨床（如圖1（c）所示）。明膠按其形態(tài)分類主要有明膠海綿、明膠粉末及明膠顆粒3種形式。明膠海綿（gelatin sponge）的多孔結(jié)構(gòu)可吸收重于自身45倍的血液，并激活血小板，促進(jìn)凝血塊形成，達(dá)到止血目的。單獨(dú)使用明膠止血效果較差，與凝血酶合用后可明顯提高止血效果。Raga等[5]在利用明膠-凝血酶減少子宮肌瘤切除術(shù)的出血實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，明膠-凝血酶復(fù)合止血材料的使用能夠明顯減少術(shù)中及術(shù)后出血量。

圖1　蛋白質(zhì)類止血材料

1.2多糖類

1.2.1殼聚糖（chitosan，CS）

殼聚糖是一種特殊的堿性多糖，是甲殼質(zhì)脫乙?；某跫?jí)衍生物，具有良好的生物相容性和生物可降解性。殼聚糖止血機(jī)理較為復(fù)雜，至今仍沒(méi)有定論。通過(guò)促進(jìn)血液中紅細(xì)胞的聚集以及血小板的黏附和聚集，實(shí)現(xiàn)止血是目前較為公認(rèn)的止血機(jī)理。近年來(lái)，對(duì)殼聚糖止血性能的研究越來(lái)越多，以殼聚糖為原料生產(chǎn)的止血材料也被廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域（如圖2（a）所示）。Kunio等[6]研究了殼聚糖止血敷料Celox對(duì)豬不受控制出血模型的止血效果，結(jié)果顯示，Celox較Combat以及標(biāo)準(zhǔn)紗布能夠顯著縮短止血時(shí)間，減少失血量。Misgav等[7]評(píng)價(jià)了殼聚糖敷料對(duì)于兒科患者外部出血的治療效果，在對(duì)6個(gè)出血病例使用HemCon的殼聚糖止血敷料后，有4例出血迅速緩解并停止，除去敷料后，無(wú)再出血及皮膚局部不良反應(yīng)的發(fā)生。殼聚糖止血性能優(yōu)勢(shì)明顯，但隨著殼聚糖臨床應(yīng)用的不斷推廣，發(fā)現(xiàn)單純使用殼聚糖的止血效果有限，特別對(duì)于廣泛出血?jiǎng)?chuàng)面的止血效果不甚理想，改性殼聚糖、殼聚糖納米纖維材料以及殼聚糖復(fù)合止血材料逐漸引起人們的關(guān)注。

殼聚糖改性主要包括親水性、疏水性以及兩親性改性3個(gè)方面。CHEN等[8]在小鼠皮膚創(chuàng)傷模型中評(píng)價(jià)了親水性改性的殼聚糖（聚乙二醇（PEG）-殼聚糖水凝膠）止血敷料，結(jié)果顯示，該敷料能夠吸收或除去傷口滲出物，且具有良好的氣體交換能力，加速傷口愈合。de Castro等[9]利用豬的動(dòng)脈出血模型測(cè)定了疏水性改性的殼聚糖海綿的止血效果，結(jié)果顯示，改性的HM-殼聚糖海綿的止血效果優(yōu)于未改性的殼聚糖及標(biāo)準(zhǔn)紗布，具有控制動(dòng)脈活動(dòng)性出血的能力。Shelma等[10]利用硫代和月桂?；〈鷮?duì)殼聚糖進(jìn)行兩親性修飾得到月桂?；蛩崦撘阴ぞ厶牵↙SCS），顯著增強(qiáng)了殼聚糖的血液相容性。

殼聚糖納米纖維及殼聚糖復(fù)合止血材料近年來(lái)也有較多的研究。在對(duì)殼聚糖納米纖維的研究中，GU等[11]利用超聲增大殼聚糖納米纖維材料孔隙率，并探究其止血效能和促進(jìn)傷口愈合能力，結(jié)果顯示，超聲的殼聚糖納米纖維材料的血液凝固效率比Surgicel的可吸收止血紗布以及殼聚糖海綿的效率高1.35和3.41倍。殼聚糖復(fù)合止血材料種類較多，主要包括多孔硅-殼聚糖、中藥-殼聚糖、西藥-殼聚糖復(fù)合止血材料。Sambasivan等[12]研究了止血敷料對(duì)豬腹股溝損傷模型的止血效果，結(jié)果顯示，多孔硅-殼聚糖較ChitoFlex（HemCon繃帶）以及標(biāo)準(zhǔn)紗布能夠顯著減少治療后失血量，具有更優(yōu)的止血效果。Gopalakrishnan[13]、LI[14]等分別在殼聚糖中加入鞣花酸和氨甲環(huán)酸作為抗出血?jiǎng)?，均取得了較好的效果。

圖2　多糖類止血材料

1.2.2海藻酸鈣（calcium alginate）

海藻酸鈣是一種從海草中分離提取的多糖，其止血機(jī)理主要在于海藻酸鈣纖維中的鈣與血液中的鈉離子發(fā)生離子交換，使水不溶性的海藻酸鈣轉(zhuǎn)變成水溶性的海藻酸鈉，吸收大量水分形成凝膠，發(fā)揮止血作用。Tak?n等[15]利用大鼠脾臟損傷模型對(duì)海藻酸鈣的止血能力進(jìn)行了評(píng)價(jià)，證實(shí)了海藻酸鈣良好的止血性能。目前，單獨(dú)使用海藻酸鈣大多是針對(duì)小面積的創(chuàng)傷出血，其對(duì)于大出血的控制能力較弱，需與其他止血材料合用。

1.2.3微孔多糖止血球（microporous polysaccharide hemospheres，MPH）

微孔多糖止血球是從植物淀粉中提取的經(jīng)交叉乳化處理制成的直徑大小一致、表面有許多球形顆粒的微孔多糖止血顆粒（如圖2（b）所示）。其止血機(jī)理是利用微孔多糖止血顆粒的分子篩，迅速吸收血液中的水分，并將血液中各種凝血成分聚集在顆粒表面，形成一種凝膠狀混合物，達(dá)到即刻止血的功效。因其止血效果顯著，且具有生物可吸收性與良好的生物相容性，近年來(lái)也成為研究的熱點(diǎn)。Antisdel等[16-17]分別在2009年和2011年2次研究了MPH在治療鼻竇手術(shù)（endoscopic sinus surgery，ESS）出血中的應(yīng)用。研究證實(shí)了MPH能夠顯著減少ESS中的出血，而且使用MPH后不會(huì)因形成組織粘連而影響傷口愈合。Nunez-Nateras等[18]在機(jī)器人輔助前列腺切除術(shù)（robot-assisted radical pr-ostatectomy，R AR P）中初步考察了MPH的止血效果。術(shù)后結(jié)果顯示，MPH組較non-MPH組出血量明顯減少。Emmez等[19]則利用兔大腦損傷模型對(duì)MPH的療效及安全性進(jìn)行了研究，并通過(guò)與氧化再生纖維素比較發(fā)現(xiàn)，MPH是一種對(duì)腦損傷模型出血的止血效果顯著、安全性好的高效止血?jiǎng)?，并且具有快速清除的?yōu)點(diǎn)，能夠減少手術(shù)區(qū)域成像時(shí)偽像的形成。

1.2.4氧化纖維素（oxidized cellulose，OC）與氧化再生纖維素（oxidized regenerated cellulose，ORC）

氧化纖維素和氧化再生纖維素是棉纖維經(jīng)一氧化氮氧化處理后而獲得的一種可吸收性的局部止血材料。二者止血機(jī)制相同，均為具有酸性的羧基與血紅蛋白中Fe3+結(jié)合后，形成棕色黏性膠塊，封閉破損的毛細(xì)血管而止血。WU等[20]通過(guò)對(duì)其微觀結(jié)構(gòu)的研究，證實(shí)了該機(jī)制。盡管2種止血材料來(lái)源及止血機(jī)理相同，但在止血效果中卻有所差異。Lewis等[21]利用非肝素化的豬肝臟磨損出血模型及肝素化兔股動(dòng)脈出血模型比較了氧化再生纖維素與氧化非再生纖維素的止血效果，研究結(jié)果顯示，氧化非再生纖維素的止血效果優(yōu)于氧化再生纖維素。

1.3α-氰基丙烯酸酯類組織膠（cyanoacrylate）

α-氰基丙烯酸酯是一種單組分、低黏度、透明、常溫快速固化膠粘劑。早期臨床使用時(shí)，某些α-氰基丙烯酸酯類不同程度存在組織毒性、刺激性等副作用，但通過(guò)加長(zhǎng)側(cè)鏈的辦法改進(jìn)此類化合物后，安全性顯著提高。目前，國(guó)內(nèi)外臨床使用較多的n-氰基丙烯酸乙酯、α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯，已被證實(shí)無(wú)毒、無(wú)致癌性、組織相容性好且止血效果顯著，成為介入栓塞治療中的首選材料。Morishita[22]、Yata[23]等利用 N-丁基氰基丙烯酸酯（NBCA）經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞對(duì)內(nèi)窺鏡無(wú)法控制的消化道出血進(jìn)行止血。結(jié)果顯示，NBCA栓塞全部成功，沒(méi)有出現(xiàn)反復(fù)出血或需進(jìn)一步治療，可見NBCA動(dòng)脈栓塞能夠大大提高止血率，降低再出血發(fā)生率。

圖3　無(wú)機(jī)止血材料（沸石）

2　無(wú)機(jī)止血材料

2.1沸石（zeolite）

沸石是由硅氧化物、鋁、鈉、鎂及少量石英組成的一種人工合成惰性顆粒狀礦物質(zhì)（如圖3所示）。其止血機(jī)理與微孔多糖止血球相似，利用分子篩的作用，吸收血液中的水分。但最近有研究表明沸石的止血作用與Ca2+釋放有關(guān)。LI等[24]對(duì)基于沸石制成的QuikClot止血敷料進(jìn)行了Ca2+釋放研究，結(jié)果顯示，在人血液中加入QuikClot后，血液中的Ca2+濃度顯著提高，而Na+、K+濃度顯著降低，并從實(shí)驗(yàn)中得到結(jié)論：沸石是通過(guò)向血液中釋放Ca2+，從而加速血凝的內(nèi)源性途徑，縮短血凝塊形成時(shí)間，達(dá)到快速止血的目的。Johnson等[25]研究了血液稀釋以及低體溫情況對(duì)QuikClot控制出血能力的影響。結(jié)果顯示，QuikClot組較對(duì)照組出血明顯減少，并且能夠有效控制血液稀釋情況下的出血。Gegel等[26]利用豬的不受控制出血模型研究了靜止及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下QuikClot的止血效果，數(shù)據(jù)表明，QuikClot較對(duì)照組具有更好的控制出血的能力，同時(shí)還能夠促進(jìn)產(chǎn)生牢固的血凝塊，對(duì)一定程度的運(yùn)動(dòng)具有耐受性。目前，QuikClot是臨床上應(yīng)用最多的以沸石為原料制成的止血材料，止血效果好，但易產(chǎn)熱導(dǎo)致組織熱損傷。LI等[27]則通過(guò)加入藻酸鹽對(duì)沸石進(jìn)行了改性，在保證止血效果的前提下，顯著降低了其放熱反應(yīng)，減輕了組織熱損傷。

2.2高嶺土（kaolin）

高嶺土是一種以高嶺石族黏土礦物為主的黏土和黏土巖。近年來(lái)，美國(guó)為解決特殊受傷部位無(wú)法正常使用普通止血帶的問(wèn)題，發(fā)明了一種被稱為“作戰(zhàn)紗布”（Combat Gauze）的新型止血帶，其中就含有高嶺土粉末，用來(lái)刺激血液凝結(jié)。高嶺土作為一種新型的高效止血材料，開始進(jìn)入人們的視野。Chávez-Delgado等[28]研究了高嶺土浸漬紗布在扁桃體切除術(shù)中作為止血敷料的應(yīng)用。初步研究結(jié)果表明，高嶺土浸漬的紗布對(duì)控制扁桃體切除術(shù)的出血安全有效，有望成為耳鼻喉外科的止血利器。Sena等[29]利用低溫凝血障礙豬的高級(jí)肝損傷模型對(duì)高嶺土浸漬紗布進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，與普通開腹手術(shù)墊相比，高嶺土浸漬紗布能夠顯著減少出血量。高嶺土浸漬紗布可能會(huì)逐漸應(yīng)用于嚴(yán)重肝臟損傷，且安全有效。

2.3蒙脫土（montmorillonite）

天然蒙脫土是一種層狀結(jié)構(gòu)、片狀結(jié)晶的含水鋁硅酸鹽的土狀礦物。它的主要成分為氧化硅和氧化鋁，因其特殊的晶體結(jié)構(gòu)，蒙脫土具有較大的表面活性、較高的陽(yáng)離子交換能力、異常含水特征的層間表面、強(qiáng)烈改變液體流動(dòng)特性的能力等特殊性質(zhì)，逐漸被用于止血。浙江大學(xué)申請(qǐng)了外用天然蒙脫土緊急救生止血?jiǎng)┑闹苽浞椒ǖ膶＠鸞30]。但由于天然蒙脫土具有親水疏油性，生物相容性較差，因此，目前主要研究改性蒙脫土及其復(fù)合納米材料。Hsu等[31]對(duì)蒙脫土/殼聚糖復(fù)合納米材料的生物相容性及抗菌活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，該復(fù)合納米材料具有良好的生物相容性和抗菌活性，能夠應(yīng)用于止血。

3　展望

近年來(lái)，隨著對(duì)止血敷料研究的不斷深入，依賴于凝血因子、凝血酶等機(jī)體凝血物質(zhì)的止血敷料，由于其存在生物安全性較差、資源匱乏等問(wèn)題，逐漸淡出了人們的視線，具有良好生物相容性和生物可降解性的高分子止血敷料越來(lái)越受到研究者的青睞。殼聚糖最具代表性，對(duì)其的研究包括親水性、疏水性和雙親性改性以及與其他材料合用等諸多形式。目前，更多研究者希望能夠從此類價(jià)格低廉、資源豐富、生物安全的高分子材料中篩選出具有止血性能的優(yōu)勢(shì)材料，并通過(guò)進(jìn)一步的優(yōu)化改進(jìn)以及與其他材料聯(lián)合應(yīng)用等方式開發(fā)出實(shí)用、高效的止血敷料，以滿足社會(huì)與部隊(duì)的需求。

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（收稿：2014-10-19修回：2015-02-15）

New progress in topical hemostatic agent

LI Zheng-chao1,LIU Lu2,ZHANG Juan3,LI Ling-zhi4
（1.Affiliated Hospital of Logistics University of PAP,Tianjin 300162,China;2.Department of Chemistry,Logistics University of PAP,Tianjin 300309,China;3.Tianjin Municipal Corps Hospital of PAP,Tianjin 300162,China; 4.Department of Pharmacochemistry,Logistics University of PAP,Tianjin 300309,China）

The representative topical hemostatic agents were reviewed,with the mechanism,performance,advantages and disadvantages focused on.It's pointed out that the biopolymer materials might be an research emphasis of hemostasis. Surgeons and pharmaceutical researchers may find references for hemostatic agent.[Chinese Medical Equipment Journal，2015，36（10）：109-112]

hemostatic agent;trauma;chitosan;zeolite

[中國(guó)圖書資料分類號(hào)]R318.08A

1003-8868（2015）10-0109-04

10.7687/J.ISSN1003-8868.2015.10.109

武警總部后勤部項(xiàng)目（WHKL-17）；武警后勤學(xué)院創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（WHTD201307）

李正超（1989—），男，主要研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué)，E-mail：lzc80251989@126.com。

300162天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院（李正超）；300309天津，武警后勤學(xué)院化學(xué)教研室（劉璐），藥物化學(xué)教研室（李靈芝）；300162天津，武警天津總隊(duì)醫(yī)院（張娟）

李靈芝，E-mail：13682196000@163.com