216例輔助化學(xué)治療期乳腺癌患者中醫(yī)證候分布和演變規(guī)律研究

李欣榮，龔黎燕，包文龍

（1．嵊州市人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，浙江 嵊州 312400；2．浙江省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，浙江 杭州 310022）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，美國(guó)2012年新增232 340例女性乳腺癌患者［1］。2003—2007年中國(guó)32個(gè)腫瘤登記點(diǎn)中女性乳腺癌合計(jì)發(fā)病率為4．164／萬，居女性癌癥發(fā)病的第1位［2］。目前乳腺癌的治療方法共有手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療、心理治療及中醫(yī)藥治療等，其中中醫(yī)藥治療作為乳腺癌治療的重要組成部分，日益在癌前病變期、手術(shù)恢復(fù)期、術(shù)后輔助治療期、晚期姑息期［3］表現(xiàn)出其辨證論治、處方靈活、調(diào)補(bǔ)結(jié)合等優(yōu)勢(shì)［4］。

然而乳腺癌的中醫(yī)治療尚缺乏統(tǒng)一的診療標(biāo)準(zhǔn)，療效的穩(wěn)定性難以較好地把握［5］。故筆者通過前瞻性研究方式，制定臨床觀察量表及對(duì)臨床四診信息的采集、歸納及后續(xù)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)化學(xué)治療期乳腺癌的中醫(yī)證候及其變化規(guī)律開展探索研究，總結(jié)出輔助化學(xué)治療期乳腺癌患者的中醫(yī)證候及其變化規(guī)律，為中醫(yī)藥在化學(xué)治療期乳腺癌的治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 臨床資料

1．1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)常見惡性腫瘤 診 治 規(guī) 范》［7］。中 醫(yī) 辨 證 標(biāo) 準(zhǔn) 參 照 《GB／T 16751．2－1997中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（GB）》［8］進(jìn)行。

1．2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①病理確診為乳腺癌。②術(shù)后輔助化學(xué)治療方案為：“EC＊4序貫D＊4”［6］（表柔比星100mg／m2，環(huán)磷酰胺500mg／m2，均靜脈注射，第1天，21d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期；序貫：多西他賽100mg／m2，靜脈注射，第1天，21d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期），或FEC＊6［6］（5－FU 500mg／m2，靜脈注射，第1天和第8天；表柔比星60mg／m2，環(huán)磷酰胺500mg／m2，均靜脈注射，第1天，28d為1個(gè)周期，共6 個(gè)周期），或 TC＊4”［6］（多西他 賽 100 mg／m2，環(huán)磷酰胺600mg／m2，均靜脈注射，21d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期）。③同意參加本次臨床研究，并簽署知情同意書。

1．3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。②期間服中藥治療而影響證候判定。③中途更改化學(xué)治療方案。

1．4 樣本量要求 按照多因素分析所需樣本量至少是自變量數(shù)5～10倍［9］的要求設(shè)置樣本量?！癊C＊4序貫D＊4調(diào)查表”有17個(gè)癥狀（變量），入組90例病例；“FEC＊6調(diào)查表”有11個(gè)癥狀（變量），入組61例病例；“TC＊4”調(diào)查表有13個(gè)癥狀（變量），入組65例病例。

1．5 一般資料 本次調(diào)查所有病例均來源于2013年6月至2014年6月期間就診于浙江省腫瘤醫(yī)院，確診為乳腺癌，行術(shù)后輔助化學(xué)治療的女性患者。通過調(diào)查分析，本次研究最終共納入216例患者，年齡23～64歲，中位年齡為54歲。20～30歲8例，占3．70%；31～40歲54例，占25．00%；41～50歲91例，占42．13%；51～60歲60例，占27．78%；61～70歲3例，占1．39%。按照 TNM 分期［6］，局部浸潤(rùn)程度分期：以T2最多見（頻數(shù)是93，占43．06%），其余依次為 T3（頻數(shù)是58，占26．85%）、T1（頻數(shù)是 41，占 19．10%）、T4（頻數(shù)是 24，占11．11%）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分期：N1（頻數(shù)是100，占46．30%），其余依次為 N2（頻數(shù)是74，占34．26%）、N0（頻數(shù)是42，占19．44%）；臨床分期：Ⅱ期多見（頻數(shù)是122，占56．48%），其余依次為ⅢA期（頻數(shù)是61，占28．24%）、ⅢB期（頻數(shù)是19，占8．80%）、Ⅰ期（頻數(shù)是14，占6．48%）。

2 方法

2．1 資料收集 本次研究首先對(duì)既往文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，再進(jìn)行小樣本的預(yù)調(diào)查，根據(jù)篩選結(jié)果制定《輔助化學(xué)治療期乳腺癌信息采集表》。表中包括一般資料（姓名、性別、年齡、婚育史）、中醫(yī)癥狀、舌象和脈象。在輔助化學(xué)治療開始前、2周期化學(xué)治療結(jié)束后、4周期化學(xué)治療結(jié)束后、6周期化學(xué)治療結(jié)束后4個(gè)時(shí)點(diǎn)分別進(jìn)行調(diào)查。

2．2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 將調(diào)查結(jié)果錄入計(jì)算機(jī)建立數(shù)據(jù)庫（有癥狀賦值為“1”，無癥狀賦值為“0”），先對(duì)癥狀進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，排除出現(xiàn)頻率＜5%的癥狀，再用SPSS 19．0對(duì)余下癥狀進(jìn)行層次聚類分析，得出具有內(nèi)在數(shù)理聯(lián)系的癥狀群。

對(duì)采集到的四診信息（包括舌象和脈象），請(qǐng)專家（浙江省中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任郭勇教授及浙江省嵊州市人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科朱均權(quán)主任中醫(yī)師）根據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)·證候部分》進(jìn)行辨證，確定證型。對(duì)接受同一化學(xué)治療方案處于不同化療階段的患者進(jìn)行縱向比較，以考察證候的演變規(guī)律；對(duì)接受不同化學(xué)治療方案處于同一化學(xué)治療階段的患者進(jìn)行橫向比較，以考察證候的異同。

3 結(jié)果

3．1 化學(xué)治療開始前中醫(yī)癥狀的聚類分析

3．1．1 接受EC＊4序貫D＊4方案化學(xué)治療患者的癥狀聚類 如圖1所示，6個(gè)癥狀（已剔除了低概率癥狀）被聚為2類。第一類：大便溏泄，乏力，口淡，情志抑郁，頭身困重；第二類：急躁易怒。專家結(jié)合舌脈，分別辨為脾虛痰濕證、肝郁證。90例患者中，脾虛痰濕者15例，肝郁證者21例，無證可辨者54例。

3．1．2 接受FEC＊6化學(xué)治療方案患者的癥狀聚類 如圖2所示，4個(gè)癥狀被聚為2類。第一類：乏力，情志抑郁；第二類：大便溏泄，納呆。專家結(jié)合舌脈，分別辨為肝郁脾氣虛證、脾氣虛證。61例患者中，肝郁脾氣虛證12例，脾氣虛證4例，無證可辨者45例。

3．1．3 接受TC＊4化學(xué)治療方案患者的癥狀聚類 如圖3所示，4個(gè)癥狀被聚為2類。第一類：納呆，情志抑郁，乏力；第二類：大便秘結(jié)。專家結(jié)合舌脈，均辨為肝郁脾虛證，65例患者中，肝郁脾虛證17例，無證可辨者48例。

3．2 第2周期化學(xué)治療結(jié)束后中醫(yī)癥狀的聚類分析

3．2．1 接受EC＊4序貫D＊4化學(xué)治療方案患者的癥狀聚類 如圖4所示，14個(gè)癥狀被聚為2類。第一類：口苦，口舌生瘡，口咽干，大便秘結(jié)，急躁易怒；第二類：納呆，口淡，惡心嘔吐，大便溏泄，乏力，情志抑郁。專家結(jié)合舌脈，分別辨為心肝實(shí)熱證、脾虛證。90例患者中，脾虛證34例，心肝實(shí)熱證28例，無證可辨者28例。

3．2．2 接受FEC＊6化學(xué)治療方案患者的癥狀聚類 如圖5所示，8個(gè)癥狀被聚為2類。第一類：納呆，口苦，乏力，大便秘結(jié)，情志抑郁；第二類：惡心嘔吐，大便溏泄，口淡。專家結(jié)合舌脈，均辨為肝郁脾虛證。61例患者中，肝郁脾虛證30例，無證可辨者31例。

唐玉煙主動(dòng)承擔(dān)起了天葬院一日三餐的任務(wù)。她很會(huì)做菜，那些普普通通的食材，到了她的手上，便好似被賦予了新的靈魂，都能變成珍饈美饌。一道道菜品色香味形齊全，令人欲罷不能。她又煲制各式各樣的鮮美湯鍋，營(yíng)養(yǎng)搭配，為天葬師滋補(bǔ)身體。

3．2．3 接受TC＊4化學(xué)治療方案患者的癥狀聚類 如圖6所示，9個(gè)癥狀被聚為2類。第一類：納呆，口淡，乏力，大便溏泄；第二類：大便秘結(jié)，情志抑郁，脫發(fā)，口咽干，口苦。專家結(jié)合舌脈，分別辨為脾氣虛證、肝郁化火證。65例患者中，脾氣虛證18例，肝郁化火證19例，無證可辨者28例。

3．3 第4周期化學(xué)治療結(jié)束后中醫(yī)癥狀的聚類分析3．3．1 接受EC＊4序貫D＊4化學(xué)治療方案患者的癥狀聚類 如圖7所示，14個(gè)癥狀被聚為3類。第一類：口舌生瘡，急躁易怒，口咽干；第二類：爪面不榮，羞明，潮熱，情志抑郁，脫發(fā)，大便秘結(jié)。第三類：惡心嘔吐，口淡，乏力，納呆，大便溏泄。專家結(jié)合舌脈，分別辨為心肝實(shí)熱證、陰虛內(nèi)熱證、脾氣虛證。90例患者中，心肝實(shí)熱證16例，陰虛內(nèi)熱證28例，脾氣虛證35例，無證可辨者11例。

3．3．2 接受FEC＊6化學(xué)治療方案患者的癥狀聚類 如圖8所示，9個(gè)癥狀被聚為2類。第一類：惡心嘔吐，口淡，乏力，納呆，大便溏泄；第二類：大便秘結(jié)，爪面不榮，情志抑郁，潮熱。專家結(jié)合舌脈，分別辨為脾氣虛證、肝胃陰虛證。61例患者中，脾氣虛證29例，肝胃陰虛證17例，無證可辨者15例。

3．3．3 接受TC＊4化學(xué)治療方案患者的癥狀聚類 如圖9所示，9個(gè)癥狀被聚為2類。第一類：情志抑郁，脫發(fā)，口咽干，潮熱，羞明；第二類：大便秘結(jié)，爪面不榮，口苦，肢體酸麻。專家結(jié)合舌脈，分別辨為肝郁陰虛證、陰虛內(nèi)熱證。65例患者中，肝郁陰虛證22例，陰虛內(nèi)熱證37例，無證可辨者6例。

3．4 第6周期化療結(jié)束后中醫(yī)癥狀的聚類分析

3．4．1 接受EC＊4序貫D＊4化學(xué)治療方案患者的癥狀聚類 如圖10所示，15個(gè)癥狀被聚為3類。第一類：惡心嘔吐，納呆，口淡，情志抑郁，大便溏泄；第二類：乏力，羞明，爪面不榮，大便秘結(jié)；第三類：潮熱，急躁易怒，口舌生瘡，肢體酸麻，口咽干，脫發(fā)。專家結(jié)合舌脈，分別辨為肝郁脾虛證、肝脾氣血兩虛證、陰虛內(nèi)熱證。90例患者中，肝郁脾虛證16例，肝脾氣血兩虛證24例，陰虛內(nèi)熱證43例，無證可辨者7例。

3．4．2 接受FEC＊6化學(xué)治療方案患者的癥狀聚類 如圖11所示，10個(gè)癥狀聚為2類。第一類：惡心嘔吐，納呆，口淡，情志抑郁，大便秘結(jié)；第二類：乏力，爪面不榮，潮熱，口咽干，大便溏泄。專家結(jié)合舌脈，分別辨為肝郁脾氣虛證、心脾兩虛證。61例患者中，脾氣虛證34例，心脾兩虛證24例，無證可辨者3例。

4 討論

化學(xué)治療開始前，216例乳腺癌患者的中醫(yī)證型總體屬于脾虛與肝郁兩型。肝郁證的出現(xiàn)與女性感情細(xì)膩豐富，易受外界影響有關(guān)，此時(shí)更是多思多慮，易引發(fā)肝氣郁結(jié)。脾虛（痰濕）證的出現(xiàn)，主要是由于病中進(jìn)補(bǔ)的飲食習(xí)慣、南方多濕的氣候特點(diǎn)，致濕、食礙脾，阻其運(yùn)化所致。因?yàn)槠楦沃鶆?，故肝、脾常相須為病?/p>

第2周期化學(xué)治療結(jié)束后，接受3種化學(xué)治療方案過程中表現(xiàn)出的中醫(yī)證型，基本上是肝郁、脾虛的病機(jī)轉(zhuǎn)化，如脾氣虛證、肝郁化火證、心肝實(shí)熱證，但出現(xiàn)上述證候的病例數(shù)較前增加。這說明，從某種角度來看，化學(xué)治療作為一種殺滅腫瘤細(xì)胞的有效手段，同時(shí)也對(duì)乳腺癌的進(jìn)展起到促進(jìn)作用。具體而言，一方面，系由于“藥邪”引起的惡心、嘔吐等癥狀擾亂脾胃氣機(jī)升降，影響其運(yùn)化，故以脾氣虧虛為主要表現(xiàn)的病例數(shù)較前增加；另一方面乳腺癌患者原有肝氣郁結(jié)、氣郁化火證。故及時(shí)、有效的中藥干預(yù)是很有必要的。

第4周期化學(xué)治療結(jié)束后，在之前氣?。ㄆ馓摵透螝庥簦┑幕A(chǔ)上，開始出現(xiàn)陰不足的證候，如TC＊4、EC＊4序貫D＊4方案的陰虛內(nèi)熱、FEC＊6方案的肝胃陰虛。造成這種現(xiàn)象的原因，從總體來看主要是因?yàn)槠馓撝陆蛞夯蛔?、肝郁所化之火煎灼津液所致。分而論之，接受TC＊4、EC＊4序貫D＊4方案患者主要表現(xiàn)為肝腎陰虛的直接原因是：以紫杉醇類為主的化學(xué)治療藥物對(duì)卵巢功能的抑制較強(qiáng)［10］，又加上地塞米松等藥物的預(yù)處理，故易導(dǎo)致潮熱、羞明、口咽干等類似圍絕經(jīng)期綜合征的表現(xiàn)；接受FEC＊6方案患者以胃陰虛為主要表現(xiàn)的直接原因是：以5－FU為主的化學(xué)治療藥物易導(dǎo)致惡心嘔吐，結(jié)合“脾為太陰濕土而易氣病，胃為陽明燥土而陰易虧”的生理特性，故患者胃陰虛的癥狀相對(duì)較突出。通過進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，即使均以陰血虧虛為主證的化學(xué)治療方案（TC＊4與EC＊4序貫D＊4）之間亦有細(xì)微的區(qū)別。例如，EC＊4序貫D＊4方案包含有氣虛類的證候，而TC＊4方案更偏向陰虛類的證候，這可能與患者的體質(zhì)有關(guān)，因?yàn)門C＊4方案適用對(duì)象多為低風(fēng)險(xiǎn)者或者對(duì)蒽環(huán)類藥物不能耐受者（如老年人）［11］。在化學(xué)治療進(jìn)行4個(gè)周期后，主要表現(xiàn)為陰血虧虛的證候，這既是之前氣郁所化之火煎耗津液所致，也是與老年人易陰血不足的生理特征密切相關(guān)。這提示，在輔助化學(xué)治療期乳腺癌的治療過程中，需要結(jié)合患者的體質(zhì)差異等因素辨證論治。

第6周期化學(xué)治療結(jié)束后，接受FEC＊6方案患者除了之前表現(xiàn)出的肝、脾、胃三臟的病變，主要特征是心的證候開始出現(xiàn)。這一方面是臟腑之間的傳變所致，如肝為心之母，肝氣郁易化火，火氣通于心，故可見心肝火旺；脾為心之子，脾化生津液不足，不能濡養(yǎng)心脈，可致心脾兩虛。另一方面可能與阿霉素造成的劑量相關(guān)性心臟毒性有關(guān)，故而乏力（短氣）、脈結(jié)代等癥狀出現(xiàn)。接受EC＊4序貫D＊4方案患者主要表現(xiàn)為氣陰（血）兩虛、以陰血不足為主的表現(xiàn)。陰虛類證候病例數(shù)的增加可再次佐證化學(xué)治療是造成這種證候轉(zhuǎn)歸的主要原因，因?yàn)檫@種證候轉(zhuǎn)歸是隨著化學(xué)治療頻次的增加而愈加明顯的。

綜上所述，在輔助化學(xué)治療期，總體以虛證為主。在前期，主要為肝脾兩臟的氣病，隨著化學(xué)治療的延續(xù)，逐漸表現(xiàn)為心、肝、脾、胃等臟陰血不足的證候。而隨著化學(xué)治療方案的不同，這種大同亦存在小異，這主要與不同的化學(xué)治療藥物、輔助用藥、體質(zhì)有關(guān)，亦與疾病所處的階段、之前手術(shù)方式等因素相關(guān)，這些問題可在進(jìn)一步的研究中，作為亞組分而論之。

這個(gè)證候演變過程說明，在治療上應(yīng)當(dāng)注意三點(diǎn)。①全程重視肝脾同治。肝脾同病為貫穿化學(xué)治療期乳腺癌的全程病機(jī)演變的關(guān)鍵因素，具體表現(xiàn)為脾氣虛與肝氣郁。針對(duì)脾氣虛，主要運(yùn)用補(bǔ)脾、健脾之品，如黨參、山藥、薏苡仁、陳皮；針對(duì)肝氣郁，主要運(yùn)用疏肝、清肝之品，如柴胡、郁金、青蒿、夏枯草。②隨著化學(xué)治療的延續(xù)，逐漸出現(xiàn)胃、肝、腎三臟陰虛的證候。針對(duì)胃陰虛，主要予清補(bǔ)胃陰之品，如麥冬、沙參；針對(duì)肝腎陰虛，可選枸杞子、白芍等。③至化學(xué)治療后期，出現(xiàn)類似五臟羸弱的病理變化，治療上應(yīng)以顧護(hù)脾胃運(yùn)化為第一要?jiǎng)?wù)，在此基礎(chǔ)上酌加益氣養(yǎng)陰、尤其是養(yǎng)陰生津之品，可選用黃精、生地黃、熟地黃、山茱萸等藥物。在應(yīng)用上述補(bǔ)陰藥物的同時(shí)，可考慮加用羌活、砂仁等通（腎）絡(luò)之品，以加強(qiáng)藥物的流動(dòng)之性。

（浙江省中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任郭勇教授提供了總體研究思路，浙江省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科孔祥鳴主任在采集病例資料過程中給予了幫助，張永軍醫(yī)師在數(shù)據(jù)處理過程中提供了幫助，謹(jǐn)致謝忱?。?/p>

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