持續(xù)皮下胰島素輸注在多種胰島素制劑過敏患者脫敏治療中的應(yīng)用

曾憲忠

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）在多種胰島素制劑過敏患者脫敏治療中的應(yīng)用。 方法 對(duì)我院2010年6月～2014年12月收集的9例多胰島素制劑過敏患者采用CSII進(jìn)行脫敏治療，以0.01 U/h或0.001 U/h稀釋胰島素溶液為起始基礎(chǔ)率，逐步增加輸注速度和濃度至治療量，脫敏成功后，調(diào)整治療方案為短（速）效胰島素聯(lián)合口服降糖藥或聯(lián)合甘精胰島素治療。 結(jié)果 9例患者均脫敏成功，其中5例調(diào)整為餐前皮下注射賴脯胰島素聯(lián)合口服藥，2例調(diào)整為餐前皮下注射門冬胰島素聯(lián)合口服藥，1例調(diào)整為賴脯胰島素聯(lián)合甘精胰島素，1例調(diào)整為皮下注射短效人胰島素聯(lián)合口服藥；隨訪6個(gè)月～5年，血糖均控制良好，與治療前比較，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白均顯著下降，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；胰島功能部分恢復(fù)，C肽、胰島素升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；無過敏反應(yīng)出現(xiàn)。 結(jié)論 持續(xù)皮下輸注胰島素可用于多種胰島素制劑過敏患者的脫敏治療，且安全、簡便、有效，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 胰島素過敏；皮膚試驗(yàn)；持續(xù)皮下胰島素注射；脫敏治療

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）31-0019-04

Application of continuous subcutaneous insulin infusion in desensitization therapy for variety of insulin allergy

ZENG Xianzhong

Department of Endocrinology and Metabolism，Ganzhou People's Hospital in Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

[Abstract] Objective To evaluate the application value of continuous subcutaneous insulin infusion（CSII） in desensitization therapy for intradernal insulin allergy. Methods Nine patients allergic to variety of insulin received desensitization therapy by CSII in our hospital from June 2010 to December 2014. The diluted insulin was pumped in initial basal rate of 0.01 U/h or 0.001 U/h， and the infusion speed and insulin concentration were increased gradually to the clinically required insulin dosage. After that，the CSII was replaced by regimen of short （fast） insulin subcutaneous injection plus oral anti-diabetes drugs（OAD） or insulin Glargine subcutaneous injection. Results All of the 9 cases were successfully desensitized，which of 5 cases were replaced by regimen of insulin lispro subcutaneous injection plus OAD，2 cases by regimen of insulin aspart subcutaneous injection plus OAD，1 case by regimen of insulin lispro plus insulin glargine subcutaneous injection，1 case by human insulin subcutaneous injection plus oral drugs. During the follow-up 6 months to 5 years，the levels of fasting blood glucose， postprandial blood glucose and glycosylated hemoglobin were significantly decreased compared with pre-treatment（P<0.01）. Besides，serum levels of insulin and C-peptide were significantly increased（P<0.01）. They did not happen the allergic symptoms again. Conclusion The desensitization by CSII is a safe， effective， simple and easy to accept way to treat insulin allergy.

[Key words] Insulin allergy； Skin test； Continuous subcutaneous insulin infusion （CSII）； Desensitization therapy

隨著生活方式的改變，我國糖尿病患病率迅速增加，自胰島素應(yīng)用臨床以來，胰島素過敏的問題就一直存在，雖然少見，但隨著胰島素使用量迅速增加，胰島素過敏患者也將隨之增加。而胰島素是治療1 型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊類型糖尿病及部分2 型糖尿病患者的必用藥。部分患者存在胰島素過敏，從而不能耐受胰島素治療，糖尿病控制差易導(dǎo)致急慢性并發(fā)癥發(fā)生。近年來國內(nèi)外已應(yīng)用持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）行胰島素脫敏治療，但多為個(gè)案報(bào)道，也有失敗病例，對(duì)多種胰島素制劑過敏的脫敏治療鮮見。本研究回顧性分析9例多種胰島素制劑過敏患者使用CSII脫敏治療效果，旨在為臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對(duì)我院2010年6月～2014年12月收治的9 例多種胰島素制劑過敏糖尿病患者資料進(jìn)行分析，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中男4例，女5例，年齡38～65歲，平均（53.7±8.6）歲。糖尿病病程3～25年，平均（13.4±1.1） 年；3例既往有過敏史，6 例無過敏史。開始出現(xiàn)胰島素過敏反應(yīng)在注射胰島素后0.5～5個(gè)月，平均（1.9±0.3）個(gè)月；6例注射部位出現(xiàn)丘疹或風(fēng)團(tuán)伴有紅暈、瘙癢，3例局部反應(yīng)伴有全身瘙癢，無過敏性休克患者。

1.2 皮膚過敏試驗(yàn)

①用物準(zhǔn)備：注射器、生理鹽水、各類胰島素（動(dòng)物胰島素、短效人胰島素/諾和R、中效人胰島素/諾和N、門冬胰島素/諾和銳、賴脯胰島素/優(yōu)泌樂、甘精胰島素/來得時(shí)）、胰島素泵（丹納泵，R型泵）。②腹部皮下用7種制劑，分別抽取2 U胰島素或類似物及作為對(duì)照的生理鹽水0.1 mL，在1 min 內(nèi)完成注射完，各點(diǎn)間隔大于3.5 cm。并標(biāo)注各個(gè)注射點(diǎn)。③過敏反應(yīng)觀察：局部皮膚反應(yīng)、全身反應(yīng)、自我癥狀，以風(fēng)團(tuán)與紅暈大小衡量過敏反應(yīng)的程度。④選擇過敏最輕的胰島素進(jìn)行脫敏試驗(yàn)。

1.3 胰島素泵脫敏試驗(yàn)

①以0.01 U/h（儲(chǔ)藥器內(nèi)液體用生理鹽水將胰島素稀釋為原液的1%；即胰島素3 U加生理鹽水至3 mL）作為起始基礎(chǔ)率泵入；第1天胰島素泵速自0.01 U/h 逐漸增至0.24 U/h（每小時(shí)遞增0.01 U）；第2天用稀釋為10% 的胰島素溶液（類似上述方法），泵入胰島素速率由0.25 U/h 增至1.40 U/h（每小時(shí)遞增0.05 U）；第3天泵入選擇胰島素原液，基礎(chǔ)率設(shè)定為白天1.0 U/h，夜間0.5 U/h，在餐前設(shè)定一段臨時(shí)基礎(chǔ)率，每6 min調(diào)整1次，每次增加2 U，逐漸加量（注意低血糖發(fā)生）；第4天后啟用胰島素泵的餐前大劑量泵入功能，并逐漸加大餐前大劑量泵入的量至臨床治療用量。此后在基礎(chǔ)率不變的情況下，用皮下注射餐前胰島素代替餐前大劑量泵入。以0.001 U/h作為起始基礎(chǔ)率脫敏方法與上述類似，每小時(shí)遞增相對(duì)更快，時(shí)間延長2 d。血糖控制良好后，停用胰島素泵，皮下注射餐前胰島素聯(lián)合口服降血糖藥或長效胰島素，調(diào)整劑量達(dá)到控制良好血糖。②在此過程中注意觀察局部過敏反應(yīng)、全身反應(yīng)、患者自我癥狀；如加量后出現(xiàn)過敏反應(yīng)，則回到上一級(jí)劑量；根據(jù)患者具體情況，適當(dāng)調(diào)整胰島素濃度/劑量及實(shí)驗(yàn)時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)及胰島素制劑皮試過敏反應(yīng)情況

9例患者中8例診斷為2型糖尿病，1 例診斷為1型糖尿??；胰島素皮膚過敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)9 例對(duì)各種胰島素均有不同程度過敏，其中6例對(duì)賴脯胰島素過敏反應(yīng)最輕，2 例對(duì)門冬胰島素過敏最輕，1例對(duì)人胰島素過敏最輕，脫敏時(shí)使用過敏反應(yīng)最輕的胰島素進(jìn)行脫敏試驗(yàn)。9例患者皮膚過敏試驗(yàn)30 min后注射部位風(fēng)團(tuán)、紅暈直徑結(jié)果見表1。

2.2 不同程度過敏患者CSII脫敏治療的方案

9例患者中6 例患者僅注射部位出現(xiàn)癢性丘疹伴有紅暈，脫敏起始基礎(chǔ)率為0.01 U/h，4 d脫敏成功，2 例患者注射部位出現(xiàn)癢性丘疹伴有紅暈、硬結(jié)，脫敏起始基礎(chǔ)率為0.001 U/h，6 d脫敏成功，1 例患者注射部位出現(xiàn)癢性丘疹、紅暈、硬結(jié)，伴有全身癢性丘疹，脫敏起始基礎(chǔ)率為0.001 U/h，脫敏至第3 天出現(xiàn)局部癢性風(fēng)團(tuán)皮疹，返回上一濃度后繼續(xù)脫敏，8 d后脫敏成功。

2.3 治療效果

1例1型糖尿病患者對(duì)賴脯胰島素及甘精胰島素過敏相對(duì)更輕，使用賴脯胰島素脫敏治療成功后，逐漸加量皮下注射甘精胰島素至治療量，未出現(xiàn)過敏反應(yīng)。脫敏成功后5 例改用餐前皮下注射賴脯胰島素聯(lián)合格列美脲、二甲雙胍，2 例改為餐前皮下注射門冬胰島素聯(lián)合格列美脲、二甲雙胍，1 例改為賴脯胰島素聯(lián)合甘精胰島素，1 例改為皮下注射短效人胰島素聯(lián)合格列美脲、二甲雙胍。隨訪半年至5年后患者血糖控制良好，無過敏反應(yīng)，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白均顯著下降，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表2。治療后患者胰島功能部分恢復(fù)，空腹C-肽、胰島素及餐后2 hC-肽、胰島素水平升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表3。

3 討論

動(dòng)物胰島素過敏是其與人胰島素的個(gè)別氨基酸的組成差異所造成，發(fā)生過敏相對(duì)更多[2]，外源性基因重組人胰島素與內(nèi)源性胰島素的氨基酸序列完全一致，但仍時(shí)有發(fā)生，發(fā)生可能是因?yàn)橐葝u素為六聚體，在注射部位可發(fā)生聚合物大分子，從而產(chǎn)生免疫原性發(fā)生過敏，也可能是胰島素制劑中添加成分導(dǎo)致[3]，類似物胰島素過敏明顯減少，可能是其皮下胰島素的單體狀態(tài)和吸收快有關(guān)[4]，也有學(xué)者認(rèn)為胰島素制劑過敏與遺傳因素有關(guān)[5]。胰島素制劑發(fā)生過敏的機(jī)制不完全清楚，可能與細(xì)胞及體液免疫有關(guān)，多屬于Ⅰ型超敏反應(yīng)[6]，也有Ⅲ型超敏反應(yīng)的報(bào)道[4]?；颊咦⑸湟葝u素后間隔一段時(shí)間出現(xiàn)過敏反應(yīng)，可能與誘導(dǎo)免疫耐受有關(guān)[7]，但其具體機(jī)制不詳。胰島素過敏多表現(xiàn)為注射部位出現(xiàn)丘疹、風(fēng)團(tuán)、硬結(jié)伴有瘙癢，少數(shù)引起全身反應(yīng)，發(fā)生過敏性休克罕見[8]。

胰島素制劑過敏的診斷[9]為：①胰島素注射與過敏反應(yīng)癥狀、體征的時(shí)間相關(guān)；②胰島素特性IgE抗體的存在；③皮膚實(shí)驗(yàn)陽性。但由于胰島素特性IgE抗體檢測昂貴、費(fèi)時(shí)，而胰島素治療常不易中斷，故實(shí)際工作中多以①、③做出診斷。本研究中9例患者均可診斷多種胰島素制劑過敏。常規(guī)脫敏、加用抗組胺藥等方案存在依從性差、療效差等問題，CSII能精確微量釋放胰島素使其比傳統(tǒng)單次注射胰島素脫敏治療更加穩(wěn)定緩慢地增加胰島素劑量，近年來CSII脫敏治療胰島素過敏逐漸增多[10]，但對(duì)多種胰島素制劑過敏患者進(jìn)行脫敏鮮見[11]，CSII脫敏治療的機(jī)制尚不清楚，可能與小劑量胰島素持續(xù)刺激誘導(dǎo)免疫耐受有關(guān)[12]。本研究9例患者均存在多種胰島素制劑過敏，因此對(duì)胰島素過敏患者更改胰島素或在進(jìn)行脫敏治療之前需進(jìn)行胰島素皮膚過敏試驗(yàn)，選擇過敏最輕的胰島素進(jìn)行脫敏治療，以達(dá)到脫敏成功效果，選擇無過敏的胰島素制劑治療，以避免錯(cuò)誤選用發(fā)生意外。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)賴脯胰島素發(fā)生過敏反應(yīng)相對(duì)更輕，門冬胰島素、甘精胰島素次之，動(dòng)物胰島素更明顯，因此對(duì)胰島素過敏患者賴脯胰島素可能是更佳選擇。CSII脫敏治療的方案多樣，起始基礎(chǔ)率各異，脫敏時(shí)間不同，可能與患者胰島素過敏程度有關(guān)[13]，本研究發(fā)現(xiàn)過敏較重和或伴有較明顯硬結(jié)過敏患者起始劑量宜偏小，且脫敏時(shí)間更長可能更有利于脫敏成功。本研究中1例患者使用賴脯胰島素脫敏成功后，使用相對(duì)過敏反應(yīng)較輕的甘精胰島素，未發(fā)生過敏反應(yīng)，Hiroki等[14]報(bào)道1例動(dòng)物及人胰島素均過敏患者，使用甘精胰島素治療后未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，并在使用一段時(shí)間后再換用重組人胰島素也未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，有研究認(rèn)為與中性魚精蛋白鋅胰島素（NPH）相比，甘精胰島素不會(huì)使抗體滴度升高[15]，但其機(jī)制仍不詳。脫敏治療后不宜中途停用胰島素，以免再次使用胰島素時(shí)又出現(xiàn)過敏反應(yīng)[16]。本研究9例多種胰島素制劑過敏患者均脫敏成功，使用過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。同時(shí)，使用胰島素泵脫敏成功后，患者能耐受胰島素降血糖，血糖控制良好能解除高血糖毒性，從而改善胰島素抵抗，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，也為今后良好血糖控制奠定基礎(chǔ)，因此，CSII可用于胰島素過敏患者的脫敏治療，且是一種安全、簡便、有效方案，值得推廣。

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（收稿日期：2015-08-12）