阿托伐他汀鈣治療腦梗死患者頸動脈粥樣硬化的機制探討

袁 彬 袁曉梅 趙建華 張黎軍 王超偉 陶勝波 李 青

新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 1）神經(jīng)內二科 2）呼吸內科 衛(wèi)輝 453100

腦梗死的常見原因是動脈粥樣硬化，腦血管病患者頸動脈斑塊的發(fā)展速度和性質可以反映腦血管病是否處于高危狀態(tài)［1］。他汀類藥物作為調脂藥物，其抑制動脈粥樣硬化發(fā)展的作用已得到公認。除脂質沉積外，炎癥反應在動脈粥樣硬化和腦梗死的發(fā)生發(fā)展過程中也起重要作用。脂聯(lián)素（adiponectin，APN）和內脂素是由脂肪組織分泌的兩種細胞活性因子，本研究旨在通過觀察阿托伐他汀對血清中APN、visfatin和細胞炎性因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）的影響，探討阿托伐他汀對腦梗死患者頸動脈粥樣硬化的作用機制。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2012-01—2012-12在新鄉(xiāng)醫(yī)學院一附院神經(jīng)內科首發(fā)腦梗死住院患者118例，入選患者均符合中華醫(yī)學會全國第4屆腦血管病學術會議診斷標準，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實。均經(jīng)頸動脈超聲診斷合并頸動脈粥樣硬化，病程2d以內。排除心臟來源或其他來源的栓子引發(fā)的腦栓塞，排除心、肺、肝、腎功能不全患者，排除肌病患者。14d內未服用降血脂藥物。

1.2 分組 入選患者隨機分為對照組和治療組（阿托伐他汀組）。對照組59例，男36例，女23例；年齡60～81歲，平均（69.1±7.6）歲。治療組59例，男40例，女19例；年齡60～76歲，平均（68.5±8.4）歲。2組年齡、性別等一般資料相比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 所有患者均給予阿司匹林腸溶片100mg，每晚1次口服，連續(xù)6個月；燈盞花素注射液50mg溶入500 mL 50g·L-1葡萄糖注射液中靜滴，1次／d，連續(xù)14d；另外根據(jù)患者具體病情適當給予降血壓等藥物。治療組加用阿托伐他汀片20mg，每晚1次口服，連續(xù)6個月。

2.2 血清指標檢測 所有患者均于治療前、治療28d、治療6個月抽取空腹肘靜脈血3mL。所有血液標本均于4℃3 500r／min離心15min，分離血清，置-20℃冰箱保存待測。血清中APN、Visfatin、TNF-α、IL-6水平檢測均采取酶聯(lián)免疫吸附試（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELASA）法測定，所用試劑盒均購于美國RD公司，按試劑盒說明書嚴格操作。

2.3 頸動脈IMT檢測 所有入選患者均于治療前、治療28 d、治療6個月行頸動脈超聲檢查（飛利浦彩色多普勒超聲儀，型號HDL5500）。頸動脈粥樣硬化程度根據(jù)頸動脈內膜-中層厚度（IMT）分為［2］：無病變（IMT＜1.0mm），內膜增厚（IMT 1.0～1.1mm）；斑塊形成（IMT 1.2～1.4mm）；管腔狹窄（頸動脈IMT＞1.4mm）。

2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件包進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內兩兩比較采用t檢驗，有序分組計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 2組治療前后APN、TNF-α、IL-6和Visfatin水平比較 2組治療28d和6個月APN水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；同時TNF-α、IL-6和Visfatin水平較治療前均下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組6個月較28dAPN水平升高，同時TNF-α、IL-6和Visfatin水平均下降，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療組6個月比28dAPN水平較升高，同時TNF-α、IL-6和Visfatin水平均有下降趨勢，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與對照組比較，6個月治療組APN水平升高，同時TNF-α、IL-6和Visfatin水平均下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組間各時間點APN、TNF-α、IL-6和Visfatin水平比較 （±s）

表1 2組間各時間點APN、TNF-α、IL-6和Visfatin水平比較 （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組28d比較，bP＞0.05；與治療組28d比較，cP＜0.05；與對照組6個月相比，dP＜0.05

組別 n 時間 APN（mg·L-1）TNF-α（μg·L-1）IL-6（μg·L-1）Visfatin（ng·L-1）對照組 59 治療前 4.83±1.02 405.29±128.36 137.26±29.85 310.85±87.85 28d 5.72±1.46a 318.74±87.59a 100.35±28.79a 255.04±59.31a 6個月 6.03±1.98ab 288.08±57.86ab 95.37±21.60ab 230.83±34.39ab治療組 59 治療前 5.09±1.27 396.43±98.01 143.55±38.09 307.72±82.94 28d 6.79±1.64a 247.92±81.24a 110.36±25.42a 196.48±55.87a 6個月 8.95±2.17acd 132.83±28.47acd 64.76±19.32acd 120.74±36.09 acd

3.2 2組治療前后頸動脈IMT病變程度的變化 治療組治療6個月頸動脈IMT病變程度比治療前顯著減輕，與對照組相比亦明顯減輕，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。所有病例治療6個月頸動脈超聲檢查IMT無＜1.0mm者。見表2。

表2 2組治療前后頸動脈IMT病變程度變化比較 ［n（%）］

4 討論

他汀類藥物作為新一代調脂藥，通過抑制膽固醇的合成，從而降低LDL水平，抑制動脈粥樣硬化發(fā)展，已被廣泛應用于腦血管病的一級和二級預防。頸動脈IMT不僅能反映頸動脈局部動脈粥樣硬化的狀況，也是全身動脈粥樣硬化進展的標志，被公認為是心腦血管病的重要危險因素［3］。頸動脈彩色多普勒超聲檢測可直觀觀察頸動脈解剖結構、血管病變、頸動脈粥樣硬化斑塊位置和性質［4］。本研究顯示，阿托伐他汀能夠減輕腦梗死動脈粥樣硬化患者頸動脈IMT，與文獻［3］報道一致。結果表明，用藥6個月，阿托伐他汀能夠控制甚至減輕動脈粥樣硬化的進展，而對照組動脈粥樣硬化程度無顯著變化。阿托伐他汀對頸動脈粥樣硬化的治療作用需要長期用藥才逐漸顯現(xiàn)，短期用藥無明顯效果。

他汀類藥物除作為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑來抑制動脈粥樣硬化的進展外，與導致動脈硬化的炎癥反應是否相關，目前尚無充分的證據(jù)。

研究表明［5］，阿托伐他汀對降低Visfatin水平有一定的效果。Visfatin是脂肪組織中的白色脂肪細胞衍生而成的巨噬細胞分泌，可促使血漿中的葡萄糖向甘油三酯轉化，誘使甘油三酯集聚在前脂肪細胞，并誘使脂肪標記物的基因表達，提示內脂素可經(jīng)由旁分泌途徑促使脂肪分解、合成及集聚。TNF-α、IL-6等炎性因子在外周血單核細胞中可誘導Visfatin的高表達，而反過來Visfatin也能夠誘導TNF-α、IL-6等炎性因子在外周血單核細胞高表達。Rus等［6］研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化管壁中IL-6的蛋白和基因表達都比正常管壁中高。由此可見，Visfatin和TNF-α、IL-6這些炎性因子在動脈粥樣硬化形成進程中具有相互作用。

APN屬于膠原蛋白超家族，與TNF家族有結構同源性，可以抑制TNF-α和白細胞介素-6在脂肪細胞的合成和分泌［7］，從而抑制Visfatin的表達來調控動脈粥樣硬化的進程。另一方面，TNF-α也能夠通過抑制APN基因啟動因子的活性反過來抑制APN基因的表達，從而降低脂肪細胞對APN的分泌［7］。隨著動脈粥樣硬化程度逐漸加重，血管受損產生的炎性反應程度也隨之加重，細胞炎性因子分泌增多，其對APN的調節(jié)作用也逐漸顯著。

本研究結果顯示，阿托伐他汀應用28d，血清中Visfatin和TNF-α、IL-6水平開始下降，APN水平開始升高。在6個月時，這種變化趨勢更為明顯，且此時腦梗死患者頸動脈IMT明顯減輕，提示頸動脈粥樣硬化程度得到控制并有減輕趨勢。頸動脈IMT的變化晚于血清APN、Visfatin、TNF-α和IL-6的變化。由此推論，阿托伐他汀可能通過抑制血管炎性因子TNF-α和IL-6的分泌抑制血管炎癥，上調APN的表達，下調Visfatin的過表達，減少脂肪沉積，最終抑制了動脈粥樣硬化的進程。

綜上所述，阿托伐他汀長期用藥能夠降低頸動脈IMT，不僅通過調脂作用穩(wěn)定脂質斑塊，可能還通過抗炎作用減少脂肪沉積，從而達到治療頸動脈粥樣硬化的作用。

［1］王寧群，黃小波，陳文強，等.頸動脈斑塊穩(wěn)定性對腦梗死炎癥因子及神經(jīng)功能缺損的影響研究［J］.中國實用內科雜志，2012，32（6）：458-460.

［2］馬紅玲，黃帆，徐雪，等.急性腦梗死患者血清甲殼質酶蛋白40水平與頸動脈粥樣硬化的關系［J］.臨床神經(jīng)病學雜志，2012，5（5）：335-337.

［3］陳霓紅，周俊山，蔣伏平，等.阿托伐他汀對腦梗死患者血脂、頸動脈內-中膜厚度及復發(fā)率的影響［J］.臨床神經(jīng)病學雜志，2013，26（2）：127-129.

［4］史海宏.彩色多普勒超聲對糖尿病患者頸動脈檢查的應用價值［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（15）：82-83.

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［7］陳明，袁宇.阿托伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血清脂聯(lián)素、內脂素和腫瘤壞死因子-α水平的影響［J］.新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報，2013，30（6）：470-472.