中低頻電刺激聯(lián)合普瑞巴林治療中樞性卒中后疼痛隨機(jī)對照研究

王 芳 吳 睿 劉合玉

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 1）碩士研究生 2）神經(jīng)康復(fù)科 鄭州 450014

中樞性卒中后疼痛（central Post-stroke Pain，CPSP）是一種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后神經(jīng)性疼痛綜合征，其特點(diǎn)是卒中后身體某一部位持續(xù)或間歇性疼痛伴感覺異常［1］。近年來，CPSP的立體多元化治療已越來越受廣大臨床醫(yī)生的關(guān)注。本文采用對照試驗(yàn)，以評價中低頻治療儀聯(lián)合普瑞巴林口服治療對中樞性疼痛病人的疼痛緩解、耐受性、健康狀況與生活質(zhì)量的情況。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2010-10—2014-10在我科住院的CPSP患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合卒中后中樞性疼痛的診斷，依據(jù)于Klit團(tuán)隊推薦的CPSP診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：（1）疼痛位于與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶相符的受累軀體部位；（2）有卒中史，疼痛在卒中發(fā)病時或卒中后發(fā)生；（3）臨床檢查發(fā)現(xiàn)有與病灶相符的感覺障礙體征；（4）神經(jīng)影像學(xué)顯示相關(guān)血管性病灶；（5）排除其他可能的疼痛原因。

1．2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計及隨機(jī)化方法 所有符合選入標(biāo)準(zhǔn)的患者根據(jù)性別、年齡（大于或小于55歲）、診斷（腦出血或腦梗死）、是否服用其他鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行分類。然后通過統(tǒng)計學(xué)軟件（SAS）自動分配系統(tǒng)進(jìn)行隨機(jī)化分組。2組均口服普瑞巴林150mg／d，2 次／d；聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上同時給予患處TENS治療：根據(jù)患者的耐受程度將治療電流強(qiáng)度在0～50mA 調(diào)整。20min／次，1次／d，5次／周，治療4周，共計20次。在治療前與治療開始后每周1次進(jìn)行實(shí)驗(yàn)效應(yīng)評估。

1．3 評定標(biāo)準(zhǔn) 治療前及治療后第1、2、3 及4 周分別評定：（1）視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）疼痛分級，評定疼痛強(qiáng)度變化，0分為無痛，10分為最劇烈疼痛；（2）睡眠質(zhì)量（Pittsburgh Sleep Quality Index，QSPI）評分，評估睡眠質(zhì)量。（3）SF-36問卷調(diào)查包含36個項目，共分為8個范疇包括：生理功能、生理職能、軀體疼痛、一般健康情況、精力、社會功能、情緒職能、心理健康。評估完成后，將各個維度轉(zhuǎn)化為一個從0到100的分值，分值越高表示健康狀況越好。（4）記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17．0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 病例特征 96例患者中67例隨機(jī)接受實(shí)驗(yàn)藥物，29例未能滿足準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)被排除。在實(shí)驗(yàn)開始之前隨機(jī)撤出一個病人，使其不包含在意向性分析人數(shù)之內(nèi)。3組（每組22例）間一般情況和疾病特征（病因、初始疼痛強(qiáng)度、其他鎮(zhèn)痛藥的使用）相似（P＞0．05）。

2．2 VAS評分 治療前，3組間VAS評分無明顯差異（P＞0．05）。TENS聯(lián)合普瑞巴林治療治療第3、4周后，VAS評分明顯低于其余2組（P＝0．00，0．00，均＞0．05）。見圖1。

圖1 不同治療時間各組VAS評分均值

2．3 QSPI評分 治療開始前，3組之間QSPI評分近似（P＞0．05）。普瑞巴林與TENS聯(lián)合普瑞巴林治療1周后，QSPI評分無明顯改善（P＝0．162，0．099；均＞0．05）；治療2周后，評分均明顯降低（P＜0．05）。在治療1、2、3、4周后，TENS組與普瑞巴林組的QSPI評分無明顯差別；治療后2周起，TENS聯(lián)合普瑞巴林組治療的QSPI評分要明顯低于其余2組（P＝0．014，0．004；均＜0．05）。見表1。

2．4 36-SF評分 36-SF 評分的各個維度在治療開始前均無明顯差別（P＜0．05）。治療4周后，軀體疼痛維度的評分，3組均明顯高于治療前（P＝0．027，0．00，0．00，均＞0．05）；除此之外，TENS聯(lián)合普瑞巴林組在一般健康情況維度評分也高于治療前（P＝0．002）。另外，在軀體疼痛維度，3 組間也顯示出明顯差別（P＝0．00）。其余觀察指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2．5 不良反應(yīng)治療期間，TENS組出現(xiàn)頭昏2 例（9．1%），嗜 睡2 例（9．1%），乏 力1 例（4．5%），惡 心2 例（9．1%）；普瑞巴林治療組分別為2 例（9．1%）、3 例（13．6%）、2例（9．1%）及l(fā)例（4．5%）；TENS聯(lián)合普瑞巴林治療組出現(xiàn)頭昏1 例（4．5%），嗜睡2 例（9．1%），乏力2 例（9．1%），惡心1例（4．5%）；未發(fā)現(xiàn)外周水腫、高血壓及其他神經(jīng)損傷并發(fā)癥。3組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 3組治療前后QSPI評分情況比較 （±s）

表1 3組治療前后QSPI評分情況比較 （±s）

組別 n 治療前 治療后1周 2周 3周 4周TENS組 22 10．14±4．99 9．41±4．72 8．64±4．27 7．45±3．71 6．45±3．29普瑞巴林組 22 10．05±5．19 7．91±4．53 6．73±3．72 5．64±3．08 4．95±2．48普瑞巴林＋TENS組 22 10．14±5．38 8．05±4．85 6．14±3．94 4．95±3．27 3．95±2．59

表2 3組治療前與治療4周后36-SF評分情況比較 （±s）

表2 3組治療前與治療4周后36-SF評分情況比較 （±s）

維度 TENS組普瑞巴林組 TENS＋普瑞巴林組治療前 治療4周后 治療前 治療4周后 治療前 治療4周后 P值生理功能 28．35±9．43 31．19±7．31 29．3±9．57 31．47±8．43 28．65±6．36 32．88±7．59 0．74生理職能 13．75±5．01 15．35±5．12 14．20±5．75 15．00±4．40 13．91±5．61 15．92±9．44 0．82軀體疼痛 28．47±9．07 34．59±8．77 29．3±10．89 42．13±10．67 31．37±9．935 49．12±13．00 0．00一般健康情況 36．54±13．99 43．32±13．79 35．04±13．56 42．70±13．31 35．31±11．87 47．54±13．24 0．43精力 43．32±13．79 48．96±12．52 42．7±13．31 49．70±12．63 47．54±13．24 44．68±11．95 0．35社會功能 55．28±13．82 57．51±11．51 57．50±16．47 62．61±10．02 55．87±14．29 56．14±14．28 0．18情緒職能 64．25±29．02 54．61±26．13 63．71±25．54 58．52±27．62 65．67±30．53 51．58±23．74 0．67心理健康 66．15±14．05 68．25±11．50 61．77±11．91 68．17±11．9 64．35±14．36 64．69±12．59 0．54

3 討論

目前CPSP治療為困擾臨床神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生的難題之一，常用的治療方法主要包括：藥物治療、手術(shù)治療、中醫(yī)治療、心理治療和電刺激。其中藥物治療通常使用抗癲癇藥、抗抑郁藥、NMDA 受體拮抗藥或GABA 受體激動藥等，但多數(shù)研究證實(shí)治療效果不佳［4］。康復(fù)治療、心理治療是作為支持治療的手段，有一定療效。手術(shù)治療有脊髓前外側(cè)柱切斷術(shù)（cordotomy）、破壞后根傳入?yún)^(qū) （dorsalroot entry zone，DREZ）、腦立體定向止痛手術(shù)等，雖有良好的療效報道，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后有可能出現(xiàn)其他的神經(jīng)功能損害，不能應(yīng)用為常規(guī)治療［5］。近期有嗅細(xì)胞移植治療方法，但花費(fèi)巨大，且無長期追蹤療效，臨床應(yīng)用困難。流行病學(xué)研究表明，CPSP的發(fā)生率為1%～12%，與年齡、性別無顯著相關(guān)性，但與病灶部位明顯有關(guān)，其中腦卒中發(fā)生在延髓外側(cè)或丘腦腹后部的患者發(fā)生率較高。CPSP 機(jī)制不清，通常繼發(fā)與丘腦紋狀體動脈或丘腦膝狀動脈供血區(qū)的出血或缺血性腦卒中。普瑞巴林［4］（Pregabalin），是具有藥理活性的3-氨甲基-5-甲基己酸的s型異構(gòu)體，是γ-氨基丁酸（GABA）的三位異丁基取代物，有抗癲癇、止痛及抗焦慮作用。它被用于治療癲癇、廣泛性焦慮癥、社交恐怖癥及糖尿病和皰疹后的神經(jīng)痛［6］。經(jīng)皮神經(jīng)電刺激（Transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS），是通過皮膚將特定頻率的脈沖電流輸入人體來治療疼痛的方法。因此，設(shè)計隨機(jī)對照試驗(yàn)，對經(jīng)皮電刺激聯(lián)合普瑞巴林治療對卒中后中樞性疼痛病人對疼痛緩解、睡眠狀況、生活質(zhì)量及耐受性方面進(jìn)行評估。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，治療4周后TENS聯(lián)合普瑞巴林治療中樞性疼痛較單獨(dú)使用TENS或普瑞巴林相比，患者的疼痛緩解更加顯著。所以，電刺激聯(lián)合藥物治療，如要發(fā)揮其優(yōu)勢，需要一個足夠長的治療時間。聯(lián)合治療的緩解率最為明顯，平均緩解率為44．7%。

中樞性卒中后疼痛是多種機(jī)制導(dǎo)致的。包括中樞神經(jīng)過度興奮、脊髓下行抑制控制機(jī)制消失、對傳入傷害性和非傷害性刺激的處理的改變。然而誘導(dǎo)和維持神經(jīng)性疼痛的一個關(guān)鍵的神經(jīng)過程是電壓敏感性鈣離子通道的參與。普瑞巴林在慢性疼痛綜合征和各種外周神經(jīng)性疼痛綜合征具有鎮(zhèn)痛活性，其可以與一個電壓敏感性鈣離子通道相關(guān)聯(lián)的輔助蛋白—thea2d亞基結(jié)合。此外，普瑞巴林也能有效緩解患者的脊髓損傷引起的神經(jīng)性疼痛［7］。治療前后，患者QSPI評分也顯示出與疼痛評分近似的結(jié)果（觀察組平均緩解率為36．4%）。這種結(jié)果產(chǎn)生的原因往往是由于疼痛緩解后，患者的睡眠狀況得到了明顯改善。從而進(jìn)一步加強(qiáng)了對TENS聯(lián)合普瑞巴林治療中樞性疼痛患者的療效肯定。

由于患有卒中后中樞神經(jīng)性疼痛的病人，往往同時具有身體和心理功能的障礙。病人的痛苦也同時由其他因素導(dǎo)致而不僅僅是疼痛，這些增加了痛苦包括有：情緒的改變，由于卒中導(dǎo)致不可逆的殘疾，身體感知、職業(yè)和社會功能改變等。所以盡管控制了疼痛，這些問題對患者的生活質(zhì)量的改善也可能會產(chǎn)生較為深遠(yuǎn)的負(fù)面影響。因此，普瑞巴林聯(lián)合TENS治療中樞性疼痛的療效仍然是值得肯定的。

總之，普瑞巴林聯(lián)合中低頻治療儀對臨床上患有嚴(yán)重中樞神經(jīng)性疼痛的患者，可顯著減少疼痛以及改善健康狀況，為CPSP患者降低了痛苦，獲得了良好的社會和經(jīng)濟(jì)效益。作為治療中央神經(jīng)病理性疼痛的治療手段具有廣闊的應(yīng)用前景。

［1］Andersen G，Vestergaard K，et al．Incidence of central Poststroke Pain［J］．Pain，1995，61（2）：187-193

［2］Klit H，F(xiàn)inneruP NB，Jensen TS，et al．Central Post-stroke Pain：clinical characteristics，PathoPhysiology，and management［J］．Lancet，2009，8（9）：857-868．

［3］陳寶泉，李彩文，史艷萍，等．普瑞巴林的藥理作用及臨床評價［J］．中國新藥與臨床雜志，2010，29（1）：11-13．

［4］Murray Flaster，Edwin Meresh．Central Poststroke Pain：Current Diagnosis and Treatment［J］．ToP Stroke Rehabil，2013，20（1）：116-123

［5］Cruccu G，Aziz TZ．EFNS guidelines on neurostimulation theraPy for neuroPathic Pain［J］．EuroPean Journal of Neurology，2009，14（9）：952-970

［6］神經(jīng)病理性疼痛診治專家組．神經(jīng)病理性疼痛診治專家共識［J］．中華內(nèi)科雜志，2009，48（6）：526-528．

［7］Gilron I，F(xiàn)latters SJ．GabaPentin and Pregabalin for the treatment of neuroPathic Pain：a review of laboratory and clinical evidence［J］．Pain Res Manag，2006，11（11suppla）：16-29．