高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后調(diào)強放療聯(lián)合替莫唑胺化療31例效果觀察

?

高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后調(diào)強放療聯(lián)合替莫唑胺化療31例效果觀察

薛峰1，楊燕光2*

（1啟東市第二人民醫(yī)院內(nèi)科，江蘇226241；2南通市腫瘤醫(yī)院放療科）

[摘要]目的：探討調(diào)強放射治療（IMRT）聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）治療高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后療效和不良反應(yīng)。方法：高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后59例，根據(jù)治療方案不同分兩組：A組31例（Ⅲ級18例，Ⅳ級13例），調(diào)強放療聯(lián)合替莫唑胺化療；B組28例（Ⅲ級16例，Ⅳ級12例），單純行調(diào)強放療，分析比較兩組的近期療效、生存率和不良反應(yīng)。結(jié)果：（1）A組PR8例，CR17例，有效率為80.6%。B組PR3例，CR10例，有效率為46.4%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（2）兩組1、2、3年生存率比較：近期療效同步放化療組分別為71.0%、32.3%、16.1%，中位生存時間為18個月。單純放療組分別為46.4%、17.8%、7.1%，中位生存時間為11個月。（3）手術(shù)切除1、2、3年生存率比較：全切分別為76.0%、44.0%、20.0%，中位生存時間29個月。部分切除分別為47.1%、11.8%、5.9%，中位生存時間為11個月，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.359，P=0.001）。（4）死亡原因：高級別腦膠質(zhì)瘤59例中，死亡42例，其中38例（90.5%）死于腫瘤復(fù)發(fā)或未控，心、腦血管意外死亡2例（4.8%），多臟器功能衰竭1例（2.4%），肺部疾病1例（2.4%）。結(jié)論：高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后同步TMZ放化療優(yōu)于單純放療，可提高治療的有效率和生存率，不良反應(yīng)較輕。

[關(guān)鍵詞]神經(jīng)膠質(zhì)瘤；調(diào)強放射治療；替莫唑胺；化學(xué)療法

* [通信作者]楊燕光，E-mail:yyg193@sina.com

腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，其中高級別腦膠質(zhì)瘤（WHO分級Ⅲ～Ⅳ級）占35.3%～61.0%。手術(shù)切除腫瘤是首選治療手段，但因腫瘤呈浸潤性生長，手術(shù)難以完整切除。術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，其5年生存率不足5%[1]，術(shù)后綜合治療對提高高級別腦膠質(zhì)瘤生存時間尤為重要。本文選擇兩家醫(yī)院2007年1月—2012年12月收治的高級別腦膠質(zhì)瘤59例，其中南通腫瘤醫(yī)院54例，啟東第二人民醫(yī)院5例，對調(diào)強放療聯(lián)合替莫唑胺化療，治療高級別腦膠質(zhì)瘤的療效和不良反應(yīng)進行分析，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料高級別腦膠質(zhì)瘤59例，其中男35例，女24例；年齡15～79歲，中位年齡50歲。術(shù)后病理確診：Ⅲ級34例，Ⅳ級25例（WHOⅢ級：間變型星形細胞瘤，間變性少突膠質(zhì)細胞瘤，間變性少突星形膠質(zhì)細胞瘤，間變性室管膜瘤等；WHOⅣ級：膠質(zhì)母細胞瘤[2]）。所有患者Karnofsky評分≥70分，心、肺、肝、腎等重要臟器和血液學(xué)檢測正常。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1　兩組高級別腦膠質(zhì)瘤患者一般資料比較（例）

1.2方法（1）按治療方式分：A組31例（Ⅲ級18例，Ⅳ級13例），調(diào)強放療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用替莫唑胺（江蘇天士力帝益藥業(yè)）化療；B組28例（Ⅲ級16例，Ⅳ級12例），單純行調(diào)強放療。（2）放射治療：手術(shù)全切25例，部分切除34例；手術(shù)后2～4周皮膚切口愈合后開始行放療，使用頭部熱塑模進行固定，在CT模擬機下定位，掃描范圍為頭頂至下頜下緣，層距3.0mm，均行增強掃描，并結(jié)合術(shù)后MRI或行MRI圖像融合確定靶區(qū)。靶區(qū)定義：大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV），為MRI T1增強圖像顯示的術(shù)后殘留灶和（或）術(shù)腔，臨床靶體積（clinical target volume，CTV），CTV1為GTV外放1.5～2.0cm，CTV2為GTV外放1.0cm，計劃靶體積（planningtaget volume，PTV），PTV1、PTV2分別為CTV1、CTV2外放0.3cm。給予3～5個照射野（共面或非共面），95%等劑量線包括PTV，PTV1照射劑量46～50Gy后，追加照射PTV2劑量10～14Gy，2Gy/f，5f/W。本組患者采用調(diào)強放療技術(shù)，放療劑量56～64Gy，中位劑量60Gy。（3）同步化療：A組在放療期間同步口服TMZ膠囊75mg/m2每日1次，每周5次。直至放療結(jié)束。休息4周后，繼續(xù)化療，口服TMZ150～200mg/m2，第1～5天，28天1周期，共3～6周期。（4）對癥治療：放療期間患者有頭痛、頭暈、惡心等腦水腫癥狀，在放療后給予20%甘露醇+地塞米松靜脈快速滴注，根據(jù)患者癥狀程度，可以每日給藥2～3次。如出現(xiàn)骨髓抑制及消化道癥狀可行對癥治療。（5）觀察指標：近期療效、生存率和不良反應(yīng)。近期療效，放療結(jié)束后3個月行MRI檢查，近期療效參照RECIST標準進行評價[3]，生存率觀察兩組1、2、3年生存率。不良反應(yīng)，觀察治療期間的血液毒性、胃腸道反應(yīng)，按RTOG分組標準分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS19.0軟件統(tǒng)計分析，近期有效率、不良反應(yīng)的比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier計算法繪制生存曲線，Logrank檢驗比較生存率，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1近期療效比較A組PR8例，CR17例，有效率為80.6%。B組PR3例，CR10例，有效率為46.4%，近期療效同步放化療組高于單純放療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2　兩組患者治療近期療效比較　例（%）

2.2生存率比較近期療效同步放化療組1、2、3年生存率分別為71.0%、32.3%、16.1%，中位生存時間為18個月。單純放療組1、2、3年生存率分別為46.4%、17.8%、7.1%，中位生存時間為11個月。生存曲線的Log-rank檢驗顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 5.133，P=0.023），如圖1。其中手術(shù)全部切除的1、2、3年生存率分別為76.0%、44.0%、20.0%，中位生存時間分別為29個月。部分切除亞組的1、2、3年生存率分別為47.1%、11.8%、5.9%，中位生存時間為11個月，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.359，P= 0.001）。

圖1　兩組生存曲線

2.3不良反應(yīng)兩組在治療期間出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制、消化道反應(yīng)和腦水腫表現(xiàn)，均未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級不良反應(yīng)，兩組的不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3　兩組患者治療后不良反應(yīng)比較（例，%）

2.4死亡原因從手術(shù)結(jié)束起開始計算隨訪時間，隨訪至2013年6月30日，失訪1例，隨訪率98.3%。高級別腦膠質(zhì)瘤59例中，死亡42例，其中38例（90.5%）死于腫瘤復(fù)發(fā)或未控，心、腦血管意外死亡2例（4.8%），多臟器功能衰竭1例（2.4%），肺部疾病1例（2.4%）。

3　討　論

腦膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。WHO分Ⅰ～Ⅳ級，其中Ⅲ、Ⅳ級為高級別腦膠質(zhì)瘤。由于其生物學(xué)特性呈浸潤性生長，且腫瘤倍增速度快[4]，手術(shù)不易完全切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。因此術(shù)后應(yīng)盡早輔以放化療[5]，本組近全切除25例（42.4%）。放射治療可消除術(shù)后殘留腫瘤，減少和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，延長生存時間。但由于顱內(nèi)正常腦組織和鄰近的視神經(jīng)、晶狀體等重要器官的限制，常規(guī)放療難以達到所需劑量。而研究表明放療劑量與療效密切相關(guān)，高劑量較常規(guī)劑量可使患者更多獲益[6]。適形調(diào)強放療可以提高靶區(qū)適形度，更好地保護正常組織同時提高腫瘤區(qū)域的照射劑量，改善腫瘤的治療增益比。尤其當腫瘤不規(guī)則時，調(diào)強放療的優(yōu)勢更為明顯。本組患者采用調(diào)強放療技術(shù)，高劑量區(qū)域的劑量分布與腫瘤區(qū)域適形度高，且劑量分布均勻，保護了周圍正常腦組織和器官。

高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后單純放療效果并不理想，可能與膠質(zhì)瘤干細胞（glioma stem cells，GCSs）具有多向分化、自我更新、放療抗拒等有關(guān)。為提高療效，臨床上不斷探索更有效的綜合治療方法，傳統(tǒng)的化療藥物不良反應(yīng)重，患者耐受性差，限制了臨床應(yīng)用。替莫唑胺是第二代烷化劑類藥物，其分子量小，具有良好的親脂性，容易通過血腦屏障，通過口服給藥，吸收速度快。Stupp等[7]報道大型多中心隨機對照研究首次證實了同步放療聯(lián)合TMZ可顯著提高高級別腦膠質(zhì)瘤的療效，改善生存期。鄭偉等[8]報道放療聯(lián)合TMZ較單純放療的有效率提高了近2.5倍，而不良反應(yīng)輕。康勛等[9]報道也證實TMZ在腦膠質(zhì)瘤的同步放化療中的應(yīng)用是安全的。2012年中國膠質(zhì)瘤指南，強烈推薦TMZ作為高級別腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后同步放化療的藥物。本研究調(diào)強放療聯(lián)合TMZ組與單純放療組1、2、3年生存率和中位生存時間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且TMZ聯(lián)合放療同步治療是安全的。本研究中手術(shù)全切和部分切除兩組的1、2、3年生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明手術(shù)切除程度是影響預(yù)后的重要因素。

本研究顯示，調(diào)強放療聯(lián)合替莫唑胺同步化療近期療效較好。但高級別腦膠質(zhì)瘤的遠期生存仍不理想，本組42例中38例（90.5%）死于腫瘤復(fù)發(fā)或未控，因此如何進一步提高生存率是今后研究的熱點和難點。調(diào)強放療技術(shù)使放療同步加量（SIB-IMRT）成為可能[10]，縮短療程，改變時間劑量分割能否進一步提高生存獲益，有待臨床研究。

[參考文獻]

[1]高翔.顱腦腫瘤治療趨勢［J］.現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2012，24 （10）：1084-1087.

[2]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科分會腫瘤專業(yè)組.中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識（簡化版）［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2009，89（43）：3028-3030.

[3]程志祥，王科明.腫瘤療效評價研究進展［J］.中國腫瘤，2009，18（7）：548-553.

[4] Asthagiri AR，Pouratian N，Sherman J，et al. Advances in brain tumor surgery［J］. Neurol Clin，2007，25（4）：975-1003.

[5]汪洋，盛曉芳，高晶，等.高分級神經(jīng)膠質(zhì)瘤112例術(shù)后放、化療療效及其預(yù)后分析［J］.腫瘤，2009，29（7）：668-672.

[6] Pirtoli L，Rubino G，Marsili S，et al. Three-dimensional conformal radiotherapy，temozolomide chemotherapy，and high -dose fractionated stereotactic boost in a protocol-driven，postoperative treatment schedule for hign-grade gliomas［J］. Tumori，2009，95（3）：329-337.

[7] Stupp R，Mason WP，Van Den Bent MJ，et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma ［J］. N Engl J Med，2005，352（10）：987-996.

[8]鄭偉，聶青，康靜波，等.高級別腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后同步放化療的臨床療效研究［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10 （9）：900-904.

[9]康勛，李珊，謝錚錚，等.惡性腦膠質(zhì)瘤同步放化療中替莫唑胺化療的不良反應(yīng)及對策［J］.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，33（5）：589-593.

[10] Cho KH，Kim JY，Lee SH，et al. Simultaneous integrated boost intensity -modulated radiotherapy in patients with high-grade gliomas［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78（2）：390-397.

[收稿日期]2014-08-08

[文章編號]1006-2440（2015）01-0063-03

[文獻標志碼]B

[中圖分類號]R730.264