LCZ696在心血管疾病中的研究進展

成哲 綜述 羅素新 夏勇 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

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LCZ696在心血管疾病中的研究進展

成哲 綜述 羅素新 夏勇 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

LCZ696是第一個腦啡肽酶與血管緊張素受體聯(lián)合阻滯的藥物，腦啡肽酶能降解具有生物活性的利鈉肽和其他幾種血管活性物質(zhì)，利鈉肽具有排鈉、舒張血管、阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)，降低交感張力、抗心肌細胞肥大等作用，腦啡肽酶阻滯劑可增加血漿利鈉肽水平，而單獨的腦啡肽酶阻滯劑并未帶來臨床獲益，它需要與腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑藥物聯(lián)用。多項臨床研究表明，在高血壓、心力衰竭的患者中使用LCZ696后，特別是在收縮性心力衰竭患者中，有顯著的臨床獲益，現(xiàn)對LCZ696的機制及臨床應用進展做一綜述。

LCZ696；利鈉肽；高血壓；收縮性心力衰竭

心血管疾病是目前全球患病人數(shù)最多，醫(yī)療支出最大、病死率最高的疾病。當前的治療措施尚不能顯著阻止該疾病的進展，也不能顯著減少不良臨床事件的發(fā)生，表明對疾病的發(fā)病機制不夠了解，有必要探索新的治療策略。高血壓、心力衰竭是最常見、最重要的兩種心血管疾病，其發(fā)病與神經(jīng)體液激素系統(tǒng)失調(diào)相關(guān)，尤其是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，因而阻斷RAS是當前高血壓、心力衰竭相對有效的治療手段。利鈉肽系統(tǒng)，它的主要功能是降低血壓以及其他有益的心血管作用。腦啡肽酶是一種中性肽鏈內(nèi)切酶，參與多種血管活性肽的分解，可水解利鈉肽，理論上腦啡肽酶阻滯可以增加血漿循環(huán)利鈉肽水平，但是單獨的腦啡肽酶阻滯不具有臨床獲益，然而新藥LCZ696(RAS、腦啡肽酶阻滯劑的聯(lián)合藥物)，通過RAS與腦啡肽酶的雙聯(lián)阻滯，具有一定的臨床療效和安全性?，F(xiàn)闡述LCZ696的作用機制及其在心血管疾病中的研究進展。

1 LCZ696的作用機制

LCZ696是一種首創(chuàng)藥，由腦啡肽酶抑制劑前體藥物AHU377的分子基團和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦組成，作用于利鈉肽、RAS雙重系統(tǒng)。利鈉肽是維持體內(nèi)水鈉平衡的一系列激素，它包括心房利鈉肽(ANP)、B型利鈉肽(BNP)、C型利鈉肽(CNP)[1]，這3種利鈉肽都具有心腎保護作用，同時伴隨著RAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的阻滯。1986年ANP首次被用作人類心血管疾病的標志物。由于充盈壓以及室壁壓力增高，導致ANP和BNP分別從心房、左心室釋放，其具有舒張血管、排鈉、利尿等作用(見圖1)[2]。在高血壓、肥胖的患者中，ANP和BNP均降低，提示在這種利鈉肽缺乏的情況下，增加利鈉肽可能是合理的[3-4]。ANP、BNP通過管理水平的平衡，從而避免水鈉潴留造成的心血管系統(tǒng)不良反應。利鈉肽也可以直接舒張血管，降低血管前負荷、血管阻力和動脈壓。同時，它可升高腎小球濾過率(eGFR)，進而排鈉、利尿。最近研究發(fā)現(xiàn)利鈉肽可以減少腎近球細胞分泌腎素，因此減少了血漿血管緊張素Ⅱ、醛固酮的生成，間接舒張血管，同時具有抗心肌細胞肥大及纖維化的作用。利鈉肽的水平還可以作為在無癥狀人群中，心血管風險分層用，以預測心源性病死率，而獨立于傳統(tǒng)的危險因素[5]，也可以被視作血流動力學改變、心源性水腫、心力衰竭嚴重程度的可靠標志物。腦啡肽酶最重要的作用是水解利鈉肽，因此腦啡肽酶阻滯后，利鈉肽水平升高，可以起到保護靶器官、控制血壓、維持理想的水鈉平衡、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。

圖1 LCZ696作用機制示意圖[2]

RAS主要的效應肽鏈為：腎素、血管緊張素Ⅱ和醛固酮，調(diào)控心血管系統(tǒng)、腎臟的結(jié)構(gòu)及功能。當RAS過度活躍時，會出現(xiàn)相應的心血管組織不良反應，長時間的結(jié)果是有害的?；谄鋵π难芗膊〉闹匾±硇宰饔?，所以在心血管疾病的藥物治療中，它成為了最重要的治療靶點之一[6]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作為血管緊張素Ⅱ生物合成的關(guān)鍵酶，可以被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)阻滯。大量研究證實了ACEI可明顯降低心血管疾病的發(fā)病率、病死率。然而ACEI具有促緩激肽聚集作用，可能導致偶發(fā)皮疹、咳嗽、嚴重的血管神經(jīng)性水腫。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)目前被廣泛用來降低血壓以及保護腎臟。當不能耐受ACEI時，可用ARB替代。已有大量證據(jù)證明RAS阻滯是治療高血壓、心力衰竭最有效的方法[6-7]。

2 LCZ696的藥理學特點及安全性

LCZ696口服后解離成纈沙坦和AHU377[8]。在單劑量的藥代動力學研究中，服用LCZ696后，纈沙坦、AHU377被迅速吸收，最高峰值分別在1.7～2.2 h和0.5～1.1 h。在吸收3.5 h后，AHU377轉(zhuǎn)化成LBQ657這種活性物質(zhì)。LBQ657的最大峰值呈劑量和時間依賴性。LBQ657和纈沙坦的半衰期分別為12、14 h，故需每日給藥兩次[9]。

在多劑量研究中，LCZ696很快達到血漿峰值濃度，包括AHU377和LBQ657，這也意味著其快速分解及吸收。LCZ696中纈沙坦的生物利用度為40%～60%，比單用纈沙坦稍高。增加的生物利用度可能部分源于纈沙坦在LCZ696中是以陰離子形式存在的，反之則是以游離酸的形式存在。在一項關(guān)于LCZ696生物利用度的研究中，320 mg的纈沙坦和400 mg LCZ696的平均血藥濃度時間曲線十分相似，系統(tǒng)暴露的纈沙坦已經(jīng)達到了藥物生物等效性的標準。關(guān)于AHU377和LBQ657代謝方式的數(shù)據(jù)有限，它們的分解代謝產(chǎn)物是CYP450系統(tǒng)的作用底物。

LCZ696的口服活性成分之一為纈沙坦，ARB與ACEI相比，對緩激肽的代謝干擾沒有那么明顯，對于因ACEI不耐受出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫的患者，可以換用ARB而不會出現(xiàn)上述癥狀。因只阻斷一種降解緩激肽的酶，故LCZ696理論上可以減少血管神經(jīng)水腫的發(fā)生風險。

奧馬曲拉是ACEI與腦啡肽酶阻滯劑聯(lián)用的藥物，OVERTURE[10]和OVERTAVE[11]實驗分別驗證了在慢性心力衰竭、高血壓的患者中，其臨床效益未認為顯著優(yōu)于依那普利，且發(fā)生血管神經(jīng)性水腫的概率更高。故未能通過食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準，這樣的不良反應可能源于雙重阻滯后，緩激肽水平的進一步增加。

3 LCZ696與高血壓

有研究者認為可能是由于血液循環(huán)中的ANP、BNP減少而導致的血壓增高[3]，研究顯示與血壓正常的人群相比，臨界高血壓人群的BNP1-32和 N末端前腦利鈉肽(NT-proBNP )1-76顯著減少。大多數(shù)的利鈉肽在早期高血壓中是顯著減少的，高血壓后期則是增加的。

LCZ696的腦啡肽酶阻滯作用可增加血漿利鈉肽水平，一項納入1 328例18～75歲輕中度高血壓患者的研究中[12]，經(jīng)過4周的藥物引導期后，平均分配為LCZ696 100 mg、200 mg、400 mg組，纈沙坦 80 mg、160 mg、320 mg組，AHU377 200 mg、安慰劑組。經(jīng)過8周的治療后，結(jié)果顯示LCZ696組降低舒張壓[-2.17 mm Hg(1mmhg=0.1333kPa),P<0.000 1]較纈沙坦組、AHU377組更顯著。其中在LCZ696 200 mg(-2.97 mm Hg,P=0.002 3)、400 mg(-2.70 mm Hg,P=0.005 5)組降壓效果更明顯。不良事件在所有組中發(fā)生率均低且較溫和，不呈劑量依賴性，LCZ696在所有劑量組中是最安全、最易耐受的。LCZ696 200 mg、400 mg對腦啡肽酶提供了近乎最大化的阻滯，100 mg組阻滯效果相對較弱[9]。脈壓是高血壓和普通人群發(fā)生心血管事件的一個獨立預測因子，包括心肌梗死、充血性心力衰竭、心血管死亡。通過24小時動態(tài)血壓監(jiān)測，LCZ696降低收縮壓較舒張壓更明顯，故LCZ696降低脈壓更明顯。這個發(fā)現(xiàn)可能為收縮性高血壓引起的心血管疾病、血管硬化提供更多的保護，例如腦卒中、舒張性心力衰竭[13-14]。

上述研究對象歐美人群，另外一項關(guān)于亞洲人群LCZ696降壓效果的研究[15]，結(jié)果顯示收縮壓、舒張壓(P<0.000 1)、脈壓(P<0.001)，24 h、夜間和白天的動態(tài)收縮壓,舒張壓、脈壓均較安慰劑組顯著降低(P<0.000 1)。LCZ696組沒有血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生，在亞洲人群中，對治療高血壓而言也是安全有效的。24小時動態(tài)血壓、血壓波動幅度、晨峰血壓、非勺型血壓與亞洲老年高血壓患者發(fā)生無癥狀腦血管疾病關(guān)系密切[16]。根據(jù)流行病學調(diào)查，亞洲人群非勺型血壓有著更高的發(fā)生率，故LCZ696通過降低夜間血壓，可以降低高血壓人群腦卒中的風險，且在亞洲人群中降壓效果更顯著，這也意味著亞洲人群也適合LCZ696。除此之外，對于頑固性高血壓的患者而言，LCZ696可能是一種有效的藥物[17]。每日飲食鹽攝入量對于藥效的影響目前明確，需要進一步的研究。

3.1 LCZ696與舒張性心力衰竭

舒張性心力衰竭主要是由高血壓、冠狀動脈狹窄等導致心肌慢性缺血所致，占到心力衰竭患者中的50%。病理機制包括：舒張功能異常，延遲增加的左室充盈壓、血管硬化、心肌纖維化等?；疾÷始安∷缆矢撸珔s缺少有效的治療手段，常用的β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、ACEI、ARB均沒有明確的獲益[18-19]。LCZ696可能通過升高血漿利鈉肽水平，從而抗心肌纖維化來改善舒張性心力衰竭的結(jié)局。

PARAMOUNT研究[20]納入了266例舒張性心力衰竭的患者，納入標準為射血分數(shù)>45%，有心力衰竭的癥狀和體征，同時伴有NT-proBNP的升高。分為LCZ696 200 mg ，2次/d組和纈沙坦160 mg 2次/d組，主要終點是NTproBNP的改變。NT-proBNP不是腦啡肽酶作用底物，因此可以用來評價心力衰竭嚴重程度。經(jīng)過12周的治療后，LCZ696組NT-proBNP顯著降低(P=0.005)。經(jīng)過36周治療后，LCZ696組左心房體積減小(P=0.003)，紐約心功能分級改善(P=0.05)，這顯示了LCZ696可以降低左心室壓力，同時這些改善與收縮壓下降獨立相關(guān)[21]。在該研究中，高敏肌鈣蛋白T在大部分患者中是升高的，同時伴隨著心臟結(jié)構(gòu)、功能的異常、NT-proBNP升高。經(jīng)LCZ696治療后，高敏肌鈣蛋白T、NT-proBNP、左心室體積的降低，表明其能改善舒張性心力衰竭的心肌損傷[22]。

3.2 LCZ696與收縮性心力衰竭

PARADIGM-HF研究[23]比較了在射血分數(shù)降低的心力衰竭患者中，依那普利 10 mg，2次/d與LCZ696 200 mg， 2次/d相比，降低發(fā)病率、病死率是否更優(yōu)。納入標準為紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，射血分數(shù)≤40%，NT-proBNP≥600 ng/mL，或1年內(nèi)因心力衰竭住院而NT-proBNP≥400 ng/mL；在進行觀察前，患者需接受等同于10 mg 1次/ d依那普利的ACEI或者ARB四周的治療。依那普利是ACEI藥物中，唯一證實能在大部分收縮性心力衰竭患者中降低病死率的藥物，故被選作與LCZ696對照。LCZ696 200 mg，2次/d相當于160 mg， 2次/d的纈沙坦，已達到心力衰竭的治療劑量，其與依那普利10 mg，2次/d提供的RAS阻滯劑是相似的，前者同時也達到了腦啡肽酶的完全阻滯[24]。該試驗的新穎之處在于，采用了單盲試行期，從而確保患者能耐受上述兩種藥物。最終有8 442例患者納入了該試驗，在觀察研究的27個月里，LCZ696因其絕對的獲益，最終該試驗被提前終止。結(jié)果顯示LCZ696較依那普利相比能更有效地降低心源性死亡(P=0.000 08)、心力衰竭住院(P=0.000 08)、全因死亡的風險(P<0.000 2)，緩解心力衰竭的癥狀以及體力受限(KCCQ評分：1.64 分，P=0.001)，這些結(jié)論在所有亞組中也被觀察到。對各組數(shù)據(jù)進一步分析表明，LCZ696能更有效地阻止真實世界心力衰竭患者的病情進展，包括心力衰竭臨床惡化的多種表現(xiàn)；其對心力衰竭的鞏固作用，生活質(zhì)量的改善以及醫(yī)療資源的應用有著重要的影響[25]。

該研究與既往關(guān)于心力衰竭的大型臨床試驗不同的是，因在射血分數(shù)降低心力衰竭患者中停用ACEI、ARB是違背倫理的，故LCZ696不能直接與安慰劑比較，因此有研究者通過統(tǒng)計學方法將其與假想安慰劑做了非直接比較[26]，其結(jié)果有顯著統(tǒng)計學意義。比較顯示LCZ696能夠顯著降低心血管病(P=0.000 1)、全因死亡率(P=0.000 1)以及心力衰竭住院率(P=0.000 1)。這些獲益甚至是在聯(lián)用β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的基礎(chǔ)上獲得的。

一項最近的Meta分析顯示在慢性心力衰竭的患者中，LCZ696與單用ACEI、ARB相比，能夠更有效地保護腎功能[27]。上述研究均表明LCZ696有著明顯的優(yōu)勢，特別是與已證明能降低病死率的依那普利比較。這些發(fā)現(xiàn)為治療慢性心力衰竭中，RAS和腦啡肽酶雙聯(lián)阻滯優(yōu)于單一RAS阻滯提供了強有力的證據(jù)。

4 其他心血管作用

在一項關(guān)于LCZ696能否改善心肌梗死后左心室重構(gòu)的試驗中[28]，發(fā)現(xiàn)LCZ696在心肌梗死模型中，可以改善左心室重構(gòu)以及功能失調(diào)。這可能是源于LCZ696較單用ARB或腦啡肽酶阻滯劑能更有效的抗心肌纖維化、心肌細胞肥大作用，更確切的效果有待進一步研究。

有研究者認為長期使用腦啡肽酶阻滯劑可能影響腦內(nèi)β淀粉樣肽的降解，從而增加患阿爾茨海默病的風險[29]，但ARB的血管獲益可能抵消其不良反應[30]。對于在有輕度認知功能障礙的患者中使用LCZ696，則需要仔細權(quán)衡利弊。

5 結(jié)語

現(xiàn)今因高血壓、心力衰竭有著巨大的疾病負擔，ACEI作為心力衰竭治療基石藥物迄今已接近25年時間，但這類藥物的生存率獲益仍然有限。PARADIGM試驗已展現(xiàn)了LCZ696在收縮性心力衰竭患者中，主要終點事件、心血管病的死亡、全因死亡率優(yōu)于ACEI，與常規(guī)治療相比，既有顯著主要終點療效，又能獨立改善病死率，且安全性良好，能阻止心力衰竭患者臨床癥狀的進一步惡化，提高生活質(zhì)量，降低對醫(yī)療資源的占用；自從1987年CONSENSUS試驗結(jié)果發(fā)布后，LCZ696成為第一種被證明療效優(yōu)于依那普利的藥物，這也預示著LCZ696一旦被批準用于臨床，有可能取代ACEI或ARB成為收縮性心力衰竭治療的首選藥物，或許能成為心力衰竭治療的新基石，但需要知道的是，PARADIGM-HF試驗干預患者的2年病死率仍高達20%，表明對抗心力衰竭的道路還需要走很長一段路；對于LCZ696是否適用于舒張性心力衰竭，可能需要樣本量更大、隨訪時間更長的臨床試驗。未來的研究需著重要闡明LCZ696在合并有糖尿病、慢性腎臟病、老年人、頑固性高血壓患者中的應用。

從19世紀80年代開始，心力衰竭的治療模式出現(xiàn)了多次轉(zhuǎn)變。曾經(jīng)的兩類一線藥物洋地黃、利尿劑被證實無明顯生存獲益，ACEI、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑依次成為心力衰竭治療的重要手段，在接下來的日子里，希望LCZ696在臨床得到更廣泛的應用，期待其可開創(chuàng)心力衰竭治療的新時代。

[1] Daniel LB,Maisel AS.Natriuretic peptides [J]. J Am Coll Cardiol,2007,50:2357-2368.

[2] Vardeny O, Miller R, Solomon SD. Combined neprilysin and renin-angiotensin system inhibition for the treatment of heart failure[J]. JACC Heart Fail,2014,2:663-670.

[3] Macheret F, Heublein D, Costello-Boerrigter LC, et al. Human hypertension is characterized by a lack of activation of the anti-hypertensive cardiac hormones ANP and BNP[J]. J Am Coll Cardiol,2011,57:1386-1395.

[4] Wang TJ, Larson MG, Levy D, et al. Impact of obesity on plasma natriuretic peptide levels[J]. Circulation,2004,109:594-600.

[5] McKie PM, Cataliotti A, Sangaralingham SJ, et al. Predictive utility of atrial, N-terminal pro-atrial, and N-terminal pro-B-type natriuretic peptides for mortality and cardiovascular events in the general community: a 9-year follow-up study[J]. Mayo Clin Proc,2011,86:1154-1160.

[6] von Lueder TG, Krum H.RASS inhibitors and cardiovascular protection in large scale trials[J].Cardiovasc Drugs Ther,2013,27:171-179.

[7] Bertrand M, Akkerhuis KM, Brugts JJ,et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients[J]. Eur Heart J,2013,33:2088-2097.

[8] Feng L, Karpinski PH, Sutton P, et al. LCZ696:a dual-acting sodium supramolecular complex[J]. Tetrahedron Lett,2012,53:275-276.

[9] Gu J, Noe A, Chandra P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor(ARNi) [J]. J Clin Pharmacol,2010,50:401-414.

[10]Packer M, Califf RM, Konstam MA, et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) [J]. Circulation,2002,106:920-926.

[11]Kostis JB, Packer M, Black HR, et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial[J].Am J Hypertens,2004,17(2):103-111.

[12]Ruilope LM, Dukat A, B?hm M, et al.Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin Ⅱ receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study[J]. Lancet,2010,375:1255-1266.

[13]Safar ME. Systolic blood pressure, pulse pressure and arterial stiffness as cardiovascular risk factors[J]. Curr Opin Nephrol Hypertens,2001,10:257-261.

[14]Haider AW, Larson MG, Franklin SS, et al. Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and pulse pressure as predictors of risk for congestive heart failure in the Framingham Heart Study[J]. Ann Intern Med,2003,138:10-16.

[15]Kario K, Sun N, Chiang FT.Efficacy and safety of LCZ696, a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in Asian patients with hypertension[J]. Hypertension,2014,63:698-705.

[16]Kario K, Pickering TG, Umeda Y, et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives: a prospective study[J].Circulation,2003,107(10):1401-1406.

[17]Kario K. Proposal of a new strategy for ambulatory blood pressure profile-based management of resistant hypertension in the era of renal denervation[J].Hypertens Res,2013,36:478-484.

[18]Lund LH, Benson L, Dahlstr?m U,et al.Association between use of β-blockers and outcomes in patients with heart failure and preserved ejection fraction[J]. JAMA,2014,312(19):2008-2018.

[19]Shah RV, Desai RS, Givertz MM. The effect of renin-angiotensin system inhibitors on mortality and heart failure hospitalizations in patients with heart failure and preserved ejection fraction: a systematic review and meta-analysis[J]. J Card Fail,2010,16:260-267.

[20]Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial[J].Lancet,2012,380:1387-1395.

[21]Jhund PS, Claggett B, Packer M ,et al. Independence of the blood pressure lowering effect and efficacy of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor, LCZ696, in patients with heart failure with preserved ejection fraction:an analysis of the PARAMOUNT trial[J].Eur J Heart Fail,2014,16:671-677.

[22]Jhund PS,Claqqett BL,Voors AA,et al. Elevation in high sensitivity troponin T in heart failure and preserved ejection fraction and influence of treatment with the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696[J].Circ Heart Fail, 2014,7(6):953-959.

[23]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J]. N Engl J Med,2014,371:993-1004.

[24]McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Baseline characteristics and treatment of patients in Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF) [J].Eur J Heart Fail,2014,16:817-825.

[25]Packer M, McMurray JJ, Desai AS, et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure[J].Circulation,2015,131(1):54-61.

[26]McMurray J, Packer M, Desai A, et al. A putative placebo analysis of the effects of LCZ696 on clinical outcomes in heart failure[J]. Eur Heart J,2015,36(7):434-439.

[27]Bodey F, Hopper I, Krum H. Neprilysin inhibitors preserve renal function in heart failure[J]. Int J Cardiol,2015,179:329-330.

[28]von Lueder TG, Wang BH, Kompa AR, et al. The angiotensin-receptor neprilysin inhibitor LCZ696 attenuates cardiac remodeling and dysfunction after myocardial infarction by reducing cardiac fibrosis and hypertrophy[J]. Circ Heart Fail,2015,8(1):71-78.

[29]Vodovar N, Paquet C, Mebazaa A, et al. Neprilysin, cardiovascular, and Alzheimer’s diseases: the therapeutic split?[J]. Eur Heart J,2015,36:902-905.

[30]Hajjar I, Rodgers K. Do angiotensin receptor blockers prevent Alzheimer’s disease?[J].Curr Opin Cardiol,2013,28:417-425.

Research Progress of LCZ696 in Cardiovascular Disease

CHENG Zhe, LUO Suxin, XIA Yong

(Department of Cardiology,The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China)

LCZ696 is a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor. Neprilysin is an enzyme that contributes to the breakdown of the biologically active natriuretic peptides and several other vasoactive compounds.Natriuretic peptides have potent natriuretic and vasodilator properties, inhibit the activity of the renin-angiotensin system, lower sympathetic drive, and have anti-proliferative and anti-hypertrophic effects. Neprilysin inhibitor can increase the level of the natriuretic peptides in the plasma. However, studies have shown that neprilysin inhibitor alone does not result in meaningful clinical benefits. Neprilysin inhibitor should been used in combination with a renin-angiotensin system inhibition drug. The treatment of LCZ696 in hypertension and heart failure results in clinical benefits. The review summarizes the mechanism and clinical application of LCZ696.

LCZ696; natriuretic peptides; hypertension; systolic heart failure

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(2014CB542400)；國家自然科學基金面上項目(81170112，81270210)；重慶市科委課題(CSTC2012JJA10143)；國家臨床重點?？平ㄔO項目經(jīng)費資助[財社(2011)170號]

成哲(1990—)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事心力衰竭、冠心病研究。Email:346196500@qq.com

羅素新，主任醫(yī)師，教授，博士，碩士生導師，主要從事高血壓、冠心病、心律失常、心力衰竭臨床研究。Email:luosuxin0204@163.com

R

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.021

2015-03-27

2015-05-05