尿酸腎損傷的分子機(jī)制研究進(jìn)展

鄒筱芳，巫冠中

(中國藥科大學(xué)藥理教研室，江蘇南京 210009)

尿酸(Uric acid，UA)，微溶于水的晶體結(jié)構(gòu)的陰離子有機(jī)酸，是嘌呤類物質(zhì)在人體內(nèi)經(jīng)黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase，XOD)作用代謝的終產(chǎn)物。正常人體內(nèi)約70%的尿酸通過腎臟排出，余下30%經(jīng)膽道和腸道排泄［1］。健康的人體內(nèi)尿酸的生成與排泄是動態(tài)平衡的，一旦這種平衡被打破，使尿酸的生成增加或排泄減少，造成尿酸在體內(nèi)的蓄積，就會導(dǎo)致高尿酸血癥。通常以空腹血尿酸水平＞420 mmol·L-1(男性)或 ＞ 360 mmol·L-1(女性)作為高尿酸血癥的標(biāo)準(zhǔn)，這個區(qū)別主要是與女性雌激素的促尿酸排泄作用相關(guān)。高尿酸血癥常伴發(fā)其他代謝疾病，是代謝綜合征、高血壓、心血管疾病、腎損傷等疾病的危險(xiǎn)因子，尿酸在其中的確切作用機(jī)制還不是很清楚;其中尿酸鹽易沉積于腎間質(zhì)，導(dǎo)致腎損傷。Helal等［2］研究發(fā)現(xiàn)常染色體顯性多囊腎病患者體內(nèi)升高的血尿酸濃度與高血壓的早期發(fā)展和腎臟體積增大相關(guān)，高尿酸促進(jìn)終末期腎臟疾病的發(fā)展。高尿酸易致腎臟血液動力學(xué)、組織學(xué)和功能學(xué)改變，引起腎小管間質(zhì)炎癥、腎結(jié)石、腎纖維化、多囊腎、慢性腎病等嚴(yán)重后果。早期研究認(rèn)為高尿酸對腎臟功能的影響是與尿酸鹽結(jié)晶的直接損傷、尿路結(jié)石、痛風(fēng)性腎炎等機(jī)制相關(guān)。目前已逐步認(rèn)識到高尿酸通過多種分子機(jī)制加重腎臟損傷，包括激活氧化應(yīng)激;激活RAAS系統(tǒng)及MAPKs通路;誘導(dǎo)TGF/smad信號通路的炎癥反應(yīng);激活核轉(zhuǎn)錄因子(Nuclear transcription factor kappa B，NF-κB)信號通路;激活酪氨酸激酶(Tyrosine kinase，SyK)和炎性小體/Toll樣受體(NOD-like receptor family，pyrin domain containing 3/Toll-like receptors，NLRP3/TLRs)信號通路;誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)等。由于尿酸與腎損傷發(fā)病機(jī)制有關(guān)的通路十分復(fù)雜且相互交叉，為了更好的將這些通路應(yīng)用于臨床和新藥研發(fā)中，很有必要對其進(jìn)行系統(tǒng)性的總結(jié)，現(xiàn)將近年來研究中涉及的可能機(jī)制總結(jié)如下。

1 氧化應(yīng)激

研究表明尿酸在內(nèi)皮功能障礙和血管重構(gòu)中起到重要作用［3-4］。Gersch 等［5］研究發(fā)現(xiàn)，尿酸在氧化應(yīng)激狀態(tài)下與過氧亞硝基反應(yīng)產(chǎn)生活性中間體，尿酸能烷基化包含羥基基團(tuán)和不穩(wěn)定氫的生物分子;尿酸與過氧亞硝基反應(yīng)產(chǎn)生活性中間體(包括潛在的烷基化產(chǎn)物)，這些活性中間體可能促進(jìn)尿酸引發(fā)機(jī)體損傷。尿酸氧化脂質(zhì)并通過降低一氧化氮(Nitric oxide，NO)在內(nèi)皮細(xì)胞的有效活性來發(fā)揮促氧化作用［6］。尿酸激活醛糖還原酶途徑，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶的亞單位NOX-4的表達(dá)，增加活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)生成，氧化應(yīng)激增加，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和低密度脂蛋白氧化，氧化型低密度脂蛋白可以促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，同時(shí)損傷內(nèi)皮細(xì)胞［7］;尿酸增加腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素-1(Endothelin 1，ET-1)生成，減少腎致密斑中的一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)的合成、抑制一氧化氮(NO)分泌、滅活NO活性、使NO2-/NO3-比例下降，引起血管硬化和阻力升高，血管舒張障礙，損傷內(nèi)皮功能，從而導(dǎo)致腎損傷［8］;高尿酸減少內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體量和線粒體內(nèi)三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)量、降低烏頭酸酶-2(Aconitase 2，ACO-2)活性和烯酰輔酶A水合酶-1(Enoyl Coenzyme A Hydratase-1，ECH-1)的表達(dá)，損害線粒體功能［9］;高尿酸導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞線粒體內(nèi)(Ca2)超負(fù)荷并升高線粒體內(nèi)超氧陰離子自由基(O-2)，并通過miR-155下調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá)，尿酸通過線粒體介導(dǎo)的氧化應(yīng)激信號通路直接參與細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞凋亡過程，引起內(nèi)皮功能障礙，加重腎損害［10-11］。

2 腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)

RAAS系統(tǒng)是血壓、組織灌注和細(xì)胞外容積的動態(tài)平衡的重要體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)［12］。RAAS在調(diào)節(jié)全身和局部的血液動力學(xué)方面起重要作用，RAAS同樣影響腎臟組織細(xì)胞浸潤和炎癥，RAAS異常會導(dǎo)致腎臟組織損傷。尿酸通過促進(jìn)ROS的大量產(chǎn)生、調(diào)節(jié)腎小管骨調(diào)素和腎小球旁腎素的表達(dá)、增加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)、增加血管緊張素Ⅱ(Angiotensin-Ⅱ，Ang-Ⅱ)的mRNA和蛋白表達(dá)、上調(diào)Ang-Ⅱ受體的水平，Ang-Ⅱ可致巨噬細(xì)胞浸潤和膠原沉積，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的衰老和凋亡，Ang-Ⅱ可促進(jìn)系膜基質(zhì)擴(kuò)張和細(xì)胞增殖，同時(shí)上調(diào)Rho-A，激活Rho/Rho激酶通路，加重腎病發(fā)生和發(fā)展，這種腎損傷能被RAAS抑制劑緩解［13］。尿酸激活RAAS導(dǎo)致血管收縮和血管平滑肌細(xì)胞增殖導(dǎo)致腎小動脈病，而RAAS反之也能增加尿酸水平［14］。實(shí)驗(yàn)研究表明，血尿酸水平與NO降低、血壓增高和腎臟的損傷程度有線性相關(guān)。

3 MAPKs級聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)

3.1 p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信號通路 p38MAPK是控制炎癥反應(yīng)最主要的MAPK家族成員之一，參與應(yīng)激條件下的免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及炎性反應(yīng)過程［15］。研究表明，p38的活性對正常的免疫和炎癥反應(yīng)至關(guān)重要，p38MAPK參與了多種腎病的發(fā)生和發(fā)展，如腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化、慢性腎病中纖維化發(fā)生和發(fā)展過程。有研究發(fā)現(xiàn)，尿酸通過激活蛋白激酶C/絲裂原激活蛋白激酶/胞漿型磷脂酶A2(PKC/MAPK/cPLA2)通路，刺激血管平滑肌增生，損傷內(nèi)皮功能［16］，尿酸首先通過血管平滑肌細(xì)胞上的陰離子通道進(jìn)入細(xì)胞，尿酸激活血管平滑肌細(xì)胞的激活蛋白-1(Activated Protein 1，AP-1)和 PKC，激活 MAPK的信號分子p38和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(Extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2)，激活磷脂酶A2(Phosphplipase A2，PLA2)，增加環(huán)氧酶-2(Cyclo oxygenase 2，COX-2)的 mRNA的表達(dá)，一方面COX-2刺激血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化因子-1(Monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)的 mRNA和促進(jìn)MCP-1蛋白分泌;另一方面COX-2增加血栓素(TXA)表達(dá)，并上調(diào)血小板源性生長因子(Platelet-derived growth factor，PDGF)的A 和C 鏈以及PDGF-受體mRNA，減少血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)來促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖［16］。PLA2表達(dá)于有核細(xì)胞，是一個脂溶性水解酶超家族，可以水解膜磷脂，產(chǎn)生的長鏈脂肪酸如花生四烯酸(Arachidonic acid，AA)能被COX-2進(jìn)一步氧化生成前列腺素E(Prostaglandin E，PGE)和白三烯(Leukotriene，LTs)等強(qiáng)效炎癥介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)［18］。而MCP-1和PDGF可直接誘導(dǎo)或加速腎臟損害的發(fā)展［19］。上述機(jī)制是導(dǎo)致腎血管硬化、腎功能惡化的原因。

3.2 細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)ERK是MAPK家族的一個亞族，可被與腎纖維化密切相關(guān)的多種細(xì)胞因子激活。主要介導(dǎo)細(xì)胞生長、增殖、分化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可被多種細(xì)胞因子激活，而這些細(xì)胞因子都與腎纖維化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)［20］。尿酸刺激腎小球系膜細(xì)胞，激活NADPH氧化酶，產(chǎn)生大量的ROS，促進(jìn)ERK1/2磷酸化，使脯氨酸相鄰的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，激活MAPK的信號分子p38和ERK1/2誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的 C-反應(yīng)蛋白(C reaction protein，CRP)的mRNA及蛋白質(zhì)分泌增加，且CRP能減少NO合成并促進(jìn)黏附分子和細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和遷移［21］;CRP是促炎效應(yīng)的急性期蛋白，上調(diào)血管黏附分子-1(Vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)和細(xì)胞間黏附分子-1(Intercellular cell adhesion molecule 1，ICAM-1)、MCP-1，也降低 eNOS 的mRNA和蛋白表達(dá)，增加纖維蛋白的形成，加重內(nèi)皮損傷。尿酸通過激活NADPH/ROS/ERK1/2信號通路促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖，造成腎小球損傷［22］。

4 TGF/smad信號通路(TGFs)

研究發(fā)現(xiàn)給糖尿病小鼠灌胃別嘌呤醇后能減弱由轉(zhuǎn)化生長因子-β1誘導(dǎo)的腎臟小管間質(zhì)性纖維化，表明降低尿酸可能是阻止糖尿病腎病的有效途徑［23］。TGFs是一類能調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、黏附、遷移、凋亡等生理功能的分泌信號蛋白，同時(shí)還能調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular，ECM)的分泌和發(fā)育分化。研究表明，尿酸刺激腎臟腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、TGF-β、血紅素加氧酶-1(Heme oxygenase 1，HO-1)增加，TGF-β 信號直接從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，激活下游信號分子smad2/3磷酸化，使其與介導(dǎo)分子smad4相互作用形成異源三聚體，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)并激活靶基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)肌成纖維細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)錄，刺激成纖維細(xì)胞增殖并活化為肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致腎纖維化［24］;TGF-β誘導(dǎo)炎性細(xì)胞黏附，刺激腎小管上皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞過度合成ECM的主要成分透明質(zhì)酸、層黏連蛋白和膠原，而且 TGF-β促進(jìn)能抑制ECM降解的金屬蛋白酶組織抑制物-1(Tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP-1)和纖溶酶原激活物抑制因子-1(Plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)基因的表達(dá)，從而通過促進(jìn)ECM的分泌和減少ECM的降解兩方面的作用，使ECM過度積聚導(dǎo)致腎小球硬化［25］;TGF-β 也介導(dǎo) AngⅡ、PDGF、結(jié)締組織生長因子(Connective tissue growth factor，CTGF)等的致纖維化作用［26］，導(dǎo)致腎損傷;TGF-β 損傷腎足細(xì)胞，破壞腎小球?yàn)V過屏障的完整性，導(dǎo)致或者加重蛋白尿，導(dǎo)致腎病的發(fā)生和發(fā)展。TGF-β參與了腎臟疾病的病理生理調(diào)控過程，是腎臟炎癥和腎纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中的必需因子。因此，針對TGF-β靶點(diǎn)的通路也許能為腎損傷的預(yù)防和治療提供新的方法。

5 NF-κB 信號通路

腎炎的發(fā)生或致病過程均與NF-κB過度或持續(xù)激活密切相關(guān)。高尿酸會黏附在腎臟細(xì)胞誘導(dǎo)急性炎癥［27］，尿酸能激活 NF-κB信號通路引起一系列的酶促反應(yīng)，活化的NF-κB亞單位易位進(jìn)入細(xì)胞核，上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的賴氨酰氧化酶(Lysyl oxidase，LOX)和 ICAM-1的表達(dá)，上調(diào)MCP-1和基質(zhì)金屬蛋白酶-2(Matrix metalloproteinases 2，MMP-2)蛋白的表達(dá)［28］。增加細(xì)胞外基質(zhì)和纖連蛋白合成，促使基質(zhì)蛋白沉積，導(dǎo)致腎損害。尿酸激活NF-κB信號通路從而調(diào)控TNF-α和白介素(Interleukin，ILs)等基因的表達(dá)，而TNF-α和ILs又反過來激活NF-κB，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致腎臟單核細(xì)胞浸潤，損害腎功能［29］。同時(shí)，TNF-α和ILs炎癥因子可以抑制血管內(nèi)皮依賴性的舒張作用，引起腎小球血管收縮，使腎臟中血液動力學(xué)發(fā)生變化，腎小球?yàn)V過率下降，且TNF-α和ILs可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤導(dǎo)致腎間質(zhì)受損，加劇腎間質(zhì)的免疫炎癥反應(yīng)和腎纖維化，參與腎臟結(jié)構(gòu)功能變化。TNF-α是機(jī)體炎癥和免疫反應(yīng)重要調(diào)節(jié)因子，引起腎臟固有細(xì)胞增殖，刺激其表達(dá)黏附分子和過多的細(xì)胞外基質(zhì)和炎癥介質(zhì)直接導(dǎo)致腎臟系膜細(xì)胞的損傷，對腎臟疾病的最終發(fā)展起重要作用。

6 SyK和NLRP3/TLRs信號通路

炎癥在腎病發(fā)病過程中有重要的作用，SyK和NLRP3/TLRs兩條炎癥信號通路的激活參與了尿酸性腎病的發(fā)展過程。尿酸結(jié)晶通過與細(xì)胞膜特異結(jié)合，引起細(xì)胞內(nèi)信號改變，改變細(xì)胞膜脂質(zhì)排列，介導(dǎo)炎癥發(fā)生。尿酸結(jié)晶可強(qiáng)烈激活中性粒細(xì)胞中SyK的絡(luò)氨酸活化，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣的內(nèi)流及磷脂酶D(Phospholipase D，PLD)的活化，促進(jìn)過氧化物的生成，從而影響中性粒細(xì)胞活化，釋放炎癥因子如IL-1β，調(diào)控炎癥應(yīng)答。另外研究表明，遭受破壞的腎臟組織或細(xì)胞釋放的尿酸可激活NLRP3炎性小體，上調(diào)腎臟中NLRP3炎性小體的各組分NLRP3、細(xì)胞凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(Apoptosis associated speck like protein，ASC)、天冬氨酸特異性蛋白酶-1(Cysteinyl aspartate specific proteinase 1，Caspase-1)和TLRs信號通路關(guān)鍵因子TLR2、TLR24基因和蛋白表達(dá)，NLRP3與ASC相互作用后激活Caspase-1，進(jìn)而對IL-1β和IL-18等炎癥因子的前體形式進(jìn)行切割，使其成熟并釋放到細(xì)胞外，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，IL-1β通過促進(jìn)大量的嗜中性粒細(xì)胞浸潤和組織重構(gòu)激起系統(tǒng)炎癥［30］。有研究表明，在IL-1β生成的炎癥反應(yīng)中，SyK和NLRP3起了關(guān)鍵作用，抑制SyK后，ROS生成和細(xì)胞內(nèi)鉀外流明顯減少，NLRP3活性明顯下降，SyK和NLRP3兩條通路之間的聯(lián)系還需要進(jìn)一步的研究。因此，抑制SyK的活性和下調(diào)NLRP3炎信小體各組分及TLRs信號通路中關(guān)鍵分子基因和蛋白水平為治療尿酸性腎病提供了新的靶點(diǎn)。

7 上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型

EMT是指具有極性的上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有活動能力的間質(zhì)表型細(xì)胞并獲得侵襲和遷移能力的生物學(xué)過程，它存在于人體多個生理和病理過程中［31］。研究發(fā)現(xiàn)在高尿酸大鼠動物實(shí)驗(yàn)和腎小管細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，尿酸能通過增加腎小管細(xì)胞的Snail和Slug轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來減少細(xì)胞膜及細(xì)胞質(zhì)的 E-鈣黏素(E-cadherin，E-cad)的合成、通過泛素化作用使E-cad降解、尿酸增加腎小管細(xì)胞的 α-平滑肌肌動蛋白(α-Smooth muscle actin，α-SMA)的mRNA和蛋白的表達(dá)，增加波形蛋白(Vimentin，VIM)的表達(dá)，尿酸激活腎小管上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型［32］，丙磺舒阻斷尿酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而抑制尿酸誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型作用［32-33］。α-SMA是肌成纖維細(xì)胞的標(biāo)記蛋白，肌成纖維細(xì)胞被認(rèn)為是活化的成纖維細(xì)胞，廣泛見于臟器纖維化過程中。尿酸誘導(dǎo)的EMT是引起腎間質(zhì)和腎細(xì)胞纖維化而導(dǎo)致腎損傷的重要機(jī)制。

8 總結(jié)

盡管尿酸和腎臟疾病的的關(guān)系有大量的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)性的研究報(bào)道資料，但是潛在的病理機(jī)制仍然還需要進(jìn)一步的研究。無癥狀高尿酸血癥是臨床上沒有尿酸鹽沉積的任何癥狀和體征［34］，有專家認(rèn)為無癥狀的高尿酸血癥也是腎臟疾病的獨(dú)立預(yù)測因子［35］。盡管現(xiàn)有研究結(jié)果表明血尿酸升高與腎臟疾病等有潛在的因果作用的證據(jù)，但是仍然缺乏關(guān)于治療無癥狀高尿酸血癥的共識。因此有必要去進(jìn)行一些隨機(jī)控制實(shí)驗(yàn)來決定是否治療無癥狀高尿酸血癥來減緩腎臟疾病，特別是糖尿病腎病。

上述尿酸誘導(dǎo)腎損傷的機(jī)制存在著廣泛的交叉對話，在促進(jìn)腎臟病變發(fā)生、發(fā)展中起著復(fù)雜而重要的作用。關(guān)于高尿酸血癥與腎損傷的相互作用機(jī)制仍然需要進(jìn)一步探索。目前大多數(shù)分子機(jī)制方面的研究局限于實(shí)驗(yàn)室，如果把實(shí)驗(yàn)室分子水平的研究和基于前瞻性隊(duì)列的流行病學(xué)研究及遺傳易感基因方面的研究結(jié)合起來，將會對進(jìn)一步闡明高尿酸在腎臟疾病發(fā)展的不同階段的具體發(fā)病機(jī)制以及控制疾病提供科學(xué)依據(jù)，另外針對這些機(jī)制的關(guān)鍵潛在靶點(diǎn)的新型藥物研究也將是此領(lǐng)域的熱點(diǎn)，而減少降尿酸藥物的毒副作用和擴(kuò)大藥物應(yīng)用范圍是這方面藥物研究的主要方向。

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