大腸癌現(xiàn)階段治療進(jìn)展

·綜述講座·

大腸癌現(xiàn)階段治療進(jìn)展

朱正杰李猛余昌俊歐陽歡龍騰云

[關(guān)鍵詞]大腸癌；診斷；治療

作者單位： 230032合肥安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸外科三病區(qū)(朱正杰，余昌俊，歐陽歡，龍滕云)

236000安徽省阜陽市第六人民醫(yī)院普外科(李猛)

大腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，包括結(jié)腸癌和直腸癌，它的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)僅低于肺癌和乳腺癌。隨著社會生活水平的提高和居民生活方式的改變，我國大腸癌的發(fā)病率和病死率居高不下，并呈逐漸上升的趨勢[1]，嚴(yán)重危害我國居民的健康。近二十年來，我國在大腸癌的診斷和治療方面掀起了研究的高潮，且取得了很大的進(jìn)步，新的診斷技術(shù)的開展和原有診斷方法的改進(jìn)，逐漸形成一套完整的診斷體系。治療方面也從單一的外科治療發(fā)展為化療、放療、中西藥治療、生物免疫學(xué)治療等一系列的綜合治療甚至多學(xué)科治療，大腸癌患者的生存質(zhì)量和生存率在逐年提高?，F(xiàn)就相關(guān)方面綜述如下。

1大腸癌的外科手術(shù)治療進(jìn)展

近年來，我國胃腸外科醫(yī)師不斷進(jìn)行術(shù)式創(chuàng)新和技術(shù)進(jìn)步，在結(jié)直腸癌的外科手術(shù)治療效果上已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步?，F(xiàn)階段，外科手術(shù)切除仍然是唯一有望治愈大腸癌的治療方式。除了傳統(tǒng)的大腸癌外科手術(shù)方式，微創(chuàng)手術(shù)憑借其創(chuàng)傷小、愈合快、術(shù)后生存質(zhì)量高等特點(diǎn)逐漸成為主流。大腸癌的微創(chuàng)手術(shù)包括腹腔鏡下大腸癌根治性切除術(shù)、內(nèi)鏡下腫瘤局部切除術(shù)、內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(EMR)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)、經(jīng)肛門內(nèi)窺鏡切除術(shù)(TEM)、腹腔鏡手術(shù)、機(jī)器人手術(shù)等。

1.1腹腔鏡手術(shù)和機(jī)器人手術(shù)治療大腸癌(LCR)自從1991年Schlinkert進(jìn)行了第1例腹腔鏡下右半結(jié)腸切除術(shù)以來，腹腔鏡手術(shù)下治療大腸癌的技術(shù)被逐漸推廣普及，腹腔鏡手術(shù)技術(shù)水平也已逐漸成熟。腹腔鏡手術(shù)可用于腫瘤未穿透漿膜層和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的大腸癌患者，不能用于廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或肥胖患者。通過開腹和腹腔鏡手術(shù)的近期療效比較，鞠海星等[2]發(fā)現(xiàn)腹腔鏡組平均手術(shù)出血量和平均手術(shù)時間均少于開腹組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),但是兩者的清掃淋巴結(jié)數(shù)目及陽性淋巴結(jié)數(shù)目差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Lujan等[3]通過對4 970例大腸癌患者進(jìn)行前瞻性非隨訪研究發(fā)現(xiàn)，由于腹腔鏡的放大作用獲得更好手術(shù)視野，腹腔鏡組TME的直腸系膜完整性優(yōu)于開腹組，腹腔鏡組的患者術(shù)后生活質(zhì)量明顯優(yōu)于開腹組。近年來，來自CLASICC研究的直腸癌患者術(shù)后5年隨訪，腹腔鏡組的生存率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、無瘤生存期、切口種植率和局部復(fù)發(fā)率無明顯差異[4]。機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)是腹腔鏡手術(shù)領(lǐng)域的一大進(jìn)步，具有視野寬廣、精細(xì)度高等優(yōu)點(diǎn)，主要由控制臺和操作臂兩部分組成，是一種新提出的主-仆式遠(yuǎn)距離操作模式，通過操作臂的可旋內(nèi)腕，能夠靈活的變換角度，同時其特有的三維立體成像系統(tǒng)能夠使手術(shù)視野放大15倍，大大提高了手術(shù)的安全性和精確度[5]，但由于價格昂貴以及在操作過程中無法感覺鉗夾的力量，限制了其發(fā)展。由上可知，腹腔鏡手術(shù)相對于開腹，具有手術(shù)時間短，術(shù)中出血量少，術(shù)后胃腸功能恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但淋巴結(jié)清掃數(shù)目、陽性淋巴結(jié)數(shù)目、術(shù)后5年生存率、切口種植率和局部復(fù)發(fā)率與開腹組無明顯差異。

1.2大腸癌經(jīng)肛門內(nèi)窺鏡切除術(shù)(TEM)自從1984年Buess在德國首次進(jìn)行經(jīng)肛門內(nèi)窺鏡微創(chuàng)手術(shù)后，經(jīng)肛門內(nèi)窺鏡技術(shù)發(fā)展迅速，幾乎成為大腸癌外科局部切除術(shù)的首選術(shù)式，避免了開腹手術(shù)產(chǎn)生的創(chuàng)傷和各種并發(fā)癥。主要適用于侵犯到黏膜層的早期大腸癌。近年來，我國TEM發(fā)展較迅速的有內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(EMR)和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(ESD)。①EMR：適用于病變范圍小于2 cm的早期大腸癌，鐘永鋒等[6]觀察了26例早期大腸癌患者行EMR術(shù)后的并發(fā)癥、術(shù)后病理及術(shù)后是否復(fù)發(fā)的隨訪情況，術(shù)后無出血及穿孔并發(fā)癥，術(shù)后通過結(jié)腸鏡隨訪3個月~2年無一例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。②ESD：于1996最先在日本應(yīng)用于早期胃癌的治療，適用于病變大于2 cm的早期大腸癌，Platell等[7]通過對232例直腸癌患者行ESD手術(shù)后隨訪2~6年發(fā)現(xiàn)，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率僅為8.5%，但術(shù)后穿孔率高，可能由于結(jié)腸壁相對于胃壁較薄。對于早期大腸癌，內(nèi)鏡切除可達(dá)到根治的目的，在臨床上，應(yīng)靈活合理的選用EMR和ESD，以達(dá)到腫瘤切除完整、術(shù)后并發(fā)癥少、少復(fù)發(fā)的目的。

1.3開腹手術(shù)治療大腸癌近年來，隨著吻合器特別是雙吻合器技術(shù)的廣泛應(yīng)用，超低位的直腸癌的切除吻合手術(shù)操作不再復(fù)雜，保肛率相對以前得到很大的提高。傳統(tǒng)的大腸癌的手術(shù)方式在這里不做詳細(xì)的闡述。在能切除的大腸癌中，現(xiàn)主要采用的手術(shù)方法有：①全直腸系膜切除術(shù)(TME)：1982年由英國人Heald[8]首先提出該概念，指出了傳統(tǒng)的手術(shù)沒有切除全部的直腸系膜，癌細(xì)胞可能會在手術(shù)野中遺留和種植，造成根治術(shù)后的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。完整的切除全直腸系膜，可減少癌細(xì)胞在手術(shù)野中的殘留，能有效的降低直腸癌的局部復(fù)發(fā)率，提高手術(shù)后直腸癌患者的生存率。翟彧[9]對108例直腸癌患者的臨床療效分析可知，54例行TME的患者的腫瘤局部復(fù)發(fā)率為5.56%，5年生存率為96.30%，而54例行傳統(tǒng)手術(shù)方法的局部復(fù)發(fā)率高達(dá)16.67%，5年生存率為83.33%。在TME手術(shù)中，由于保護(hù)了患者的盆腔神經(jīng)，患者術(shù)后的排尿排便控制以及性功能均有明顯改善。②完整結(jié)腸系膜切除術(shù)(CME)： CME是在全直腸系膜切除術(shù)取得很好進(jìn)展的基礎(chǔ)上，由德國人Hohenberger[10]在2009年提出的，主要是對完整的結(jié)腸系膜進(jìn)行切除，同樣能夠獲得低的局部復(fù)發(fā)率和較高的生存率，5年生存率達(dá)89.1%。

1.4大腸癌的化療

1.4.1新輔助化療即術(shù)前化療，由Frei在1982年提出，包括經(jīng)靜脈全身化療和口服化療。優(yōu)點(diǎn)：使腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶縮小甚至消失，便于手術(shù)切除，降低術(shù)后轉(zhuǎn)移發(fā)生率，增加保肛手術(shù)成功率；通過觀察新輔助化療的療效，幫助篩選術(shù)后的化療方案中的化療藥物?，F(xiàn)階段主要化療藥物及方案有：①5-氟尿嘧啶(5-Fu)+亞葉酸鈣(LV)：目前最基礎(chǔ)的治療晚期結(jié)直腸癌的化療方案，常會造成胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等毒副作用；②卡培他濱：是新一代的氟尿嘧啶抗腫瘤制劑，毒副作用較??；③奧沙利鉑：常會造成神經(jīng)系統(tǒng)毒性，與5-Fu+LV方案聯(lián)合效果明顯優(yōu)于單獨(dú)的5-Fu+LV方案；④伊立替康：與5-Fu+LV方案聯(lián)合被認(rèn)為是治療晚期大腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，容易引起膽堿能綜合征、遲發(fā)性腹瀉等；⑤其他：如生物靶向治療等。有研究[11]證實，有效的新輔助化療聯(lián)合手術(shù)能提高療效和術(shù)后生存率。

1.4.2腹腔化療即術(shù)中化療，手術(shù)過程中難以避免癌細(xì)胞的腹腔播散是造成大腸癌術(shù)后腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移的主要原因。術(shù)中化療主要是在體外把化療藥物按照一定的要求配置完畢，注入腹腔，使藥物與癌細(xì)胞直接作用，殺死癌細(xì)胞，減少癌細(xì)胞在腹腔內(nèi)的播散，減少術(shù)后腹腔轉(zhuǎn)移。腹腔化療中化療藥物由于與腹腔腫瘤微小轉(zhuǎn)移灶接觸更加充分，且藥物濃度恒定，進(jìn)入體循環(huán)的藥物少，化療藥物的毒副作用小，現(xiàn)被廣泛應(yīng)用。主要包括單純腹腔化療和腹腔灌注化療，袁波等[12]對大腸癌患者采用不同的術(shù)中化療方案研究顯示，腹腔灌注化療與單純腹腔化療在吻合口愈合情況、切口感染率方面未見明顯差異，但后者的5年生存率高于前者。

1.4.3術(shù)后化療術(shù)后化療能抑制和殺死腫瘤的轉(zhuǎn)移灶，從而延長患者術(shù)后的生存期。術(shù)后化療的適應(yīng)證為有高危因素的Ⅱ期及以上的大腸癌患者，主要的化療方案有：5-Fu+LV、口服卡培他濱、5-Fu+LV聯(lián)合奧沙利鉑、奧沙利鉑+卡培他濱等，現(xiàn)階段5-Fu+Lv仍然是最基礎(chǔ)的晚期結(jié)直腸癌的化療方案，療程一般為6個月。

1.5大腸癌的放療分為術(shù)前放療和術(shù)后放療，術(shù)中放療較少應(yīng)用。術(shù)前放療能夠使癌腫體積縮小，降低癌腫分期，提高手術(shù)根治切除率，增加保肛率，減少術(shù)中出血。由于術(shù)后放療敏感性低且放射性腸炎等并發(fā)癥發(fā)生率高，故近來人們多采用術(shù)前新輔助放療。

1.6中西醫(yī)結(jié)合治療中醫(yī)在疾病的診斷和治療上起到重要作用，中醫(yī)認(rèn)為，結(jié)直腸癌是一種由正虛邪戀導(dǎo)致的全身性疾病的局部表現(xiàn)。治療大腸癌的主要方法是扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施，扶正強(qiáng)調(diào)“健脾”，祛邪注重“濕、熱、淤、毒”。唐勤富等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥不但可以縮小瘤體，還可以提高患者生活質(zhì)量、減輕患者痛苦、減毒增效以及延長患者生存期等?，F(xiàn)階段中醫(yī)主要用于減輕放化療的不良反應(yīng)，增強(qiáng)腫瘤患者免疫力等。

1.7大腸癌的生物免疫學(xué)治療主要包括生物靶向治療和基因治療。常用的靶向藥物主要有西妥昔單抗、貝伐單抗和ABX-EGF，分別以表皮生長因子受體和血管內(nèi)皮生長因子受體為靶點(diǎn)。生物靶向藥物具有提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存周期、預(yù)防新生血管的形成，抑制腫瘤生長等優(yōu)點(diǎn)，但近年來用于根治性手術(shù)后靶向治療均未得到陽性結(jié)果[14]，所以靶向治療暫不推薦用于根治性大腸癌的手術(shù)。目前，西妥昔單抗聯(lián)用伊立替康的方案已成為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線藥物，相信通過對靶向治療藥物的深入研究，能更好的為大腸癌的治療提供幫助。

1.8多學(xué)科綜合治療結(jié)直腸癌(MDT)MDT是指針對某特定疾病，多個相關(guān)學(xué)科醫(yī)師組成一個團(tuán)隊，為患者明確診斷，并制定規(guī)范化的治療方案。結(jié)直腸癌的治療涉及多個學(xué)科，病理科醫(yī)師和影像學(xué)醫(yī)師可以為患者提供準(zhǔn)確的病情評估依據(jù)，肛腸外科醫(yī)師為患者制定手術(shù)方案和進(jìn)行手術(shù)操作，腫瘤內(nèi)科和腫瘤放療科為患者提供更多的治療方案選擇。MDT會議需要多學(xué)科共同參與，能夠?qū)颊叩牟∏?、診斷、治療等做出詳細(xì)的規(guī)劃，但由于我國的新發(fā)惡性腫瘤較多，且相應(yīng)的MDT也剛起步，醫(yī)務(wù)工作者有限，很難滿足所有患者的要求，為了合理的利用資源，保證討論質(zhì)量，這就需要我們對病例進(jìn)行篩選。MDT治療模式的優(yōu)勢十分顯著，建立我國的MDT治療模式勢在必行。

2展望

現(xiàn)階段，大腸癌的治療主要采用手術(shù)結(jié)合相應(yīng)的輔助治療的綜合治療方案，隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，大腸癌的各種治療方案不斷涌現(xiàn)，大腸癌的治療效果將得到較大的提高，患者的生存質(zhì)量將得到進(jìn)一步改善，生存時間明顯延長。但是，面對新的診斷技術(shù)和治療方法，我們不能盲目跟風(fēng)，也不能盲目拒絕，要以患者病情需要為中心，權(quán)衡利弊，嚴(yán)格把握適應(yīng)證。

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(2014-10-09收稿2015-01-07修回)

通信作者：余昌俊，yuchangjun321@163.com

doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.04.040