系統(tǒng)性紅斑狼瘡腦病發(fā)生的相關危險因素分析

崔鈺杰，楊 敏(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院風濕免疫科，廣州 510000;通訊作者，E-mail:minyanggz@yahoo.com)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是全身結締組織病中比較常見的一種，其通過免疫細胞釋放大量自身抗體，并與自身抗原結合引起全身組織及器官的慢性炎癥及組織壞死［1］，其中神經(jīng)系統(tǒng)受累(又稱狼瘡腦病)時患者預后往往較差。狼瘡腦病是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最嚴重的一種并發(fā)癥之一，是狼瘡引起死亡的最重要原因，其發(fā)生率較高，國外文獻［2］報道約有20%-50%系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者可發(fā)生狼瘡腦病。一般系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者出現(xiàn)精神異常、癲癇、脊髓或大腦實質損害、甚至周圍神經(jīng)病變等癥狀，在排除高血壓腦病、糖尿病引起的中樞神經(jīng)病變等結合病史可以作出初步診斷。至今引發(fā)狼瘡腦病的危險因素尚未十分清楚，這給臨床醫(yī)生和患者對于防治狼瘡腦病帶來了很多盲目性，為給狼瘡腦病的防治提供幫助，現(xiàn)對138例患者的臨床指征進行回顧性分析，探討系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腦病發(fā)生的相關臨床危險因素。

1 臨床資料

1.1 研究對象

選取2002-03～2012-06南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院風濕免疫科住院治療的2 130例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，診斷標準為1982年美國風濕病學會制定的SLE診斷標準，隨訪時間至2014年1月。對臨床資料相對比較完整的138例SLE患者進行回顧性分析，其中男性8例，女性130例，年齡在11-71歲;發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的有50例(腦病組)，男性3例，女性47例，平均年齡(43.1±15.2)歲;未發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害的有88例(非腦病組)，男性5例，女性83例，平均年齡(45.1±13.2)歲。腦病組選入已排除合并高血壓性腦病、糖尿病、病毒性腦膜炎、乙型腦炎、老年癡呆、有腦部外傷史、先天性癲癇、腦腫瘤、急性腦出血等影響狼瘡腦病明確診斷的患者。統(tǒng)計顯示兩組所入選患者的性別和年齡的差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 研究內容

對138例系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腦病的患者，嚴格按照1982年美國風濕病協(xié)會公布的修訂標準分為腦病組和非腦病組。收集主要臨床指標，包括血紅蛋白、血白細胞、血紅細胞、病程、血小板、ALT、AST、總蛋白、白蛋白、球蛋白、A/G倒置、尿素氮、尿酸、肌酐、甘油三酯、LDL、HDL、尿紅細胞、24 h尿蛋白、尿白細胞、血沉、CRP、C3、C4、抗 dsDNA 陽性、抗JO-1陽性、抗U1-RNP陽性、抗SSB陽性、抗Sm陽性、抗ANA陽性、抗核糖體P蛋白抗體、抗增殖細胞原抗體陽性、抗線粒體抗體陽性、抗著絲點抗體陽性、抗組蛋白抗體陽性、抗核小體抗體陽性、抗SSA陽性及影像學資料，運用統(tǒng)計學方法探討狼瘡腦病的相關危險因素。

1.3 狼瘡腦病診斷

狼瘡性腦病癥狀復雜多樣，加上個體差異導致早期診斷較為困難，常常容易與尿毒癥及顱內感染、高血壓腦病及精神病等其他腦病相混淆。50例狼瘡腦病(NPSLE)患者診斷標準均參考1982年美國風濕學會SLE診斷標準［3］:SLE患者如出現(xiàn)如認知障礙、記憶力下降、嗜睡、譫妄、昏迷等經(jīng)精神異常情況，附加以下任何1項:①腦脊液異常(蛋白增高、糖和氯改變等);②頭部CT或MRI結果異常;③腦電圖異常。

1.4 統(tǒng)計學方法

對所有患者的37個臨床及實驗指標進行統(tǒng)計學分析，計量資料獨立樣本均數(shù)比較運用單因素方差分析及t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。對有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)的臨床及實驗指標進行多因素回歸(Logistic回歸)分析，檢驗水準為 α＜0.05(雙側)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，數(shù)據(jù)處理均用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行運算。

2 結果

2.1 NPSLE患者臨床表現(xiàn)

腦病組以注意力不集中、癡呆及譫妄，嗜睡、昏迷、認知障礙、記憶力下降等器質性病變?yōu)楸憩F(xiàn)者18例，占36.0%;以幻覺、妄想、行為失常等精神癥狀為表現(xiàn)者13例，占26.0%;以頭痛、嘔吐等腦膜刺激征為表現(xiàn)者11例，占22.0%;癥狀性癲癇8例，占 16.0%。

2.2 MRI檢查結果

腦病組頭顱 MRI顯示為:大腦異常信號影(100%)，主要表現(xiàn)為多發(fā)軟化灶伴周圍膠質增生、脫髓鞘、缺血灶、腦白質變性、腦萎縮、腦膜炎、篩竇炎及蝶竇炎，而非腦病組頭顱MRI結果一般無上述表現(xiàn)。

2.3 臨床指標分析結果

腦病組血白細胞、血紅細胞、病程、ALT、AST、尿素氮、肌酐、尿紅細胞、24 h尿蛋白、C3、C4、抗核糖體P蛋白抗體與非腦病組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。將上述12項臨床指征進行多因素回歸(Logistic回歸)分析(見表2)，結果顯示 AST、尿紅細胞、C3及抗核糖體 P蛋白抗體進入方程式(P ＜0.05)。

表1 兩組相關臨床指征及實驗指標比較 例(%)Table 1 Com parison of clinical indications and laboratory indexes between two groups cases(%)

表2 狼瘡性腦病相關危險因素Logistic回歸分析結果Table 2 Logistic regression analysis of related risk factors of systemic lupus erythematosus encephalopathy

3 討論

隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術的進步和治療方法的改進，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者5年的生存率在90%以上［4］，但有內臟(腎、中樞神經(jīng))損害者預后較差，系統(tǒng)性紅斑狼瘡腦病為SLE的一種嚴重狀態(tài)，一般預后不良，生活質量低，對生命時刻構成威脅。系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腦病(NPSLE)是由SLE發(fā)展到一定程度而引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變，NPSLE患者的死亡率高達 20%［5，6］，值 得 相 關 臨 床 醫(yī) 師 提 高 警 惕。NPSLE的發(fā)病機制主要分為三點:①免疫復合物的沉積，抗原抗體結合后反復引起血管炎癥，最后血管腔狹窄甚至閉塞;②抗神經(jīng)抗體、抗心磷脂抗體、抗核抗體P蛋白等導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫損傷;③抗心磷脂抗體直接作用于血管內皮細胞和血小板的磷脂成分，使內皮細胞和血小板遭受損害，導致小血栓形成，造成微小梗死灶、出血、水腫和腦組織軟化［7-9］。

NPSLE的發(fā)病是多種危險因素共同作用的結果，其臨床表現(xiàn)多樣，國外文獻報道［10］，以認知障礙(55%-80%)最為多見，其次為頭痛(24%-72%)、情感障礙(14%-57%)、癲癇(6%-51%)、腦血管病變(5%-18%)。本研究中，認知障礙亦最為多見。

本研究收集系統(tǒng)性紅斑狼瘡腦病與非腦病患者的各項臨床指征及實驗室指標，利用相關統(tǒng)計軟件進行回顧性分析，研究與系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腦病發(fā)生相關的臨床危險因素，為臨床醫(yī)療工作者提供參考，盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療。

研究結果發(fā)現(xiàn)有12個臨床指征，分別為:血白細胞、血紅細胞、病程、ALT、AST、尿素氮、肌酐、尿紅細胞、24 h尿蛋白、C3、C4、抗核糖體P蛋白抗體這些指標均與SLE腦病的發(fā)生相關，將單因素分析有意義的12個臨床指征進行多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)AST、尿紅細胞、C3及抗核糖體P蛋白抗體進入多元回歸方程，說明這4個臨床指征對于狼瘡性腦病更為重要。

血白細胞下降是SLE的活動指征之一，本研究亦顯示腦病發(fā)生患者血白細胞下降，這可能與SLE腦病患者處于SLE的活動期有關。有研究［11-15］表明75%-90%患者血清補體下降，特別是在SLE活動期，C3及C4是人體內重要的補體，其參與并增強吞噬作用，增強吞噬細胞的趨化性、增加血管的通透性、中和病毒、有細胞溶解作用和對免疫反應的調節(jié)作用等，當補體下降可能會影響到機體正常的免疫調節(jié)，也有可能是因為機體的免疫系統(tǒng)疾病影響到補體的形成，因此補體下降也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情活動的指征之一，往往在急性期或終末期出現(xiàn)，C3、C4降低的病人發(fā)生SLE腦病的機會顯著增加，補體水平的低下引起病情活動的機制可能與細胞的凋亡有關［16］。

SLE是自身免疫系統(tǒng)性疾病，是累及多器官、多系統(tǒng)的疾病;其中累及肝、腎功能較為多見，特別是在SLE急性活動期加重肝、腎功能損害引起ALT、AST及尿素氮升高，因此ALT、AST及尿素氮升高也是SLE活動期的指征之一。

有研究認為抗核糖體P蛋白抗體是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的特異性抗體之一，相關研究顯示其特異性為99%［17-19］，常常在SLE活動期出現(xiàn)，在正常人群中和其他免疫性疾病中陽性率很低，并且與SLE患者的精神系統(tǒng)損害癥狀有很大聯(lián)系。有學者認為抗核糖體P蛋白抗體滴度與精神病、抑郁的嚴重程度、臨床病程相關［20］。也有學者認為約60%狼瘡腦病的精神異常者抗P蛋白抗體陽性，表明精神異常與抗P蛋白抗體相關［21，22］。本研究也證實抗核糖體P蛋白抗體確實與SLE腦病有很大關系，是SLE活動期的指征之一。

我們還發(fā)現(xiàn)肌酐、尿紅細胞及24 h尿蛋白與狼瘡性腦病的發(fā)生有相關性，更加提示系統(tǒng)性紅斑狼瘡是多器官多系統(tǒng)疾病。有研究表明狼瘡腦病患者的預后與患者發(fā)病年齡、出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀的時間、不同臨床表現(xiàn)、合并其他臟器的損害、不同影像學表現(xiàn)有關。病例越年輕，越早出現(xiàn)精神癥狀，合并越多臟器損害，其預后越差［23］。狼瘡性腦病的發(fā)生可能與多種危險因素共同作用有很大關系，作為臨床醫(yī)生了解和掌握引發(fā)狼瘡性腦病的危險因素，特別要關注AST、尿紅細胞、C3及抗核糖體P蛋白抗體這些臨床指標，盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療。

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