2型糖尿病同型半胱氨酸與踝肱指數(shù)分析

沈小燕，柯文志，羅芳濤，林鷺平

（1.廈門市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建361021；2.廈門市第三醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，福建361100）

2型糖尿病同型半胱氨酸與踝肱指數(shù)分析

沈小燕1，柯文志2，羅芳濤1，林鷺平1

（1.廈門市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建361021；2.廈門市第三醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，福建361100）

目的探討血清同型半胱氨酸（Hcy）與踝肱指數(shù)（ABI）在評(píng)估糖尿病患者周圍動(dòng)脈病變（PAD）中的相關(guān)性。方法選擇2011年8月至2012年6月廈門市第二醫(yī)院收治的2型糖尿病患者204例，均測(cè)定血清Hcy及ABI，并根據(jù)Hcy水平分為A組（Hcy＜15 μmol/L，167例）和B組（Hcy≥15 μmol/L，37例）；根據(jù)ABI水平分為非PAD組（0.9＜ABI≤1.3，140例）、PAD組（ABI≤0.9，19例）和動(dòng)脈硬化組（ABI＞1.3，45例），比較不同組間Hcy和ABI水平的變化情況。結(jié)果動(dòng)脈硬化組患者血清Hcy最高，PAD組次之，非PAD組血清Hcy最低，三組兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B組患者異常ABI的比率明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論血清Hcy與2型糖尿病PAD關(guān)系密切，有望成為糖尿病PAD的血清標(biāo)志物。

糖尿病，2型；高半胱氨酸；血管疾??；踝肱指數(shù)；周圍動(dòng)脈病變；糖尿病并發(fā)癥

糖尿病下肢動(dòng)脈血管病變又稱為周圍動(dòng)脈病變（PAD）是導(dǎo)致糖尿病足部潰瘍和糖尿病下肢截肢的主要原因。糖尿病患者的PAD發(fā)病率較非糖尿病患者高20倍[1]，8％的患者在診斷糖尿病時(shí)即已存在PAD。因此，如何早期識(shí)別PAD并有效預(yù)防糖尿病足的發(fā)生尤為重要。目前，臨床上對(duì)PAD最為簡(jiǎn)便、客觀、有效、無創(chuàng)性的定量診斷方法還是踝肱指數(shù)（ABI）測(cè)定[2]。同型半胱氨酸（Hcy）是一種血管損傷性氨基酸，其血中濃度升高可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成。高同型半胱氨酸血癥是心腦血管等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近幾年來發(fā)現(xiàn)，Hcy與糖尿病也有關(guān)，高同型半胱氨酸血癥可能是糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因素，而下肢血管病變是2型糖尿病的常見大血管病變之一[3-4]。本文主要探討2型糖尿病患者血清Hcy、ABI與PAD的相關(guān)性，指導(dǎo)糖尿病PAD各種指標(biāo)的臨床應(yīng)用及分析。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料選擇2011年8月至2012年6月在廈門市第二醫(yī)院住院的2型糖尿病患者204例，其中男112例，女92例；年齡27～90歲，平均（55.40±14.02）歲；均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）有關(guān)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均排除以下情況：（1）其他可能影響血清Hcy水平的因素，如心肌梗死、肝腎功能不全等。（2）近2周服用葉酸、B族維生素及利尿劑者。研究對(duì)象均未患下肢靜脈曲張、下肢動(dòng)脈炎、下肢血栓性脈管炎、雷諾病及腫瘤、胰腺外分泌及內(nèi)分泌疾病、酮癥酸中毒及高滲非酮癥昏迷等疾病。所有入選對(duì)象均測(cè)定血清Hcy及ABI。患者入院后第1天清晨均空腹測(cè)量身高、體質(zhì)量，測(cè)定糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等。

1.1.2 分組入選患者按Hcy測(cè)定結(jié)果，分為A組（Hcy＜15 μmol/L，167例）和B組（Hcy≥15 μmol/L，37例）。按ABI水平分為非PAD組（0.9＜ABI≤1.3，140例）、PAD組（ABI≤0.9，19例）和動(dòng)脈硬化組（ABI＞1.3，45例）。其中，ABI異常者占31.37％，各組患者性別、年齡、病程以及血壓、糖化血紅蛋白、血脂水平等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組患者一般資料及入院后第1天血壓、糖化血紅蛋白、血脂水平比較

1.2 方法

1.2.1 ABI測(cè)定按心血管病和介入放射治療協(xié)會(huì)2002年的標(biāo)準(zhǔn)[5]，采用ES-100V3多功能外周血管檢查儀（北京天弘嘉德商貿(mào)有限公司產(chǎn)品），使用8 MHz探頭測(cè)定ABI。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)推薦ABI正常范圍為0.9～1.3，雙側(cè)ABI中有一項(xiàng)小于0.9，即選入PAD組。本研究中患者ABI最高值為1.56，最低值為0.48。

1.2.2 血清Hcy及其他指標(biāo)測(cè)定（1）測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）；（2）采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清Hcy，參考值范圍5～15 μmol/L，采用化學(xué)發(fā)光方法測(cè)定血清C肽；（3）采用離子交換高壓液相射譜法測(cè)定糖化血紅蛋白，糖化血紅蛋白正常值為4.5％～6.3％；（4）采用PPI全自動(dòng)生化分析儀（德國(guó)羅氏公司）檢測(cè)血脂等常規(guī)生化指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；三組間比較采用單因素方差分析；多個(gè)樣本均數(shù)的兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 非PAD組、PAD組、動(dòng)脈硬化組患者Hcy水平比較三組患者Hcy水平及方差齊性檢驗(yàn)提示，樣本所在總體方差齊。單因素方差分析結(jié)果，三組患者Hcy水平[動(dòng)脈硬化組為（16.19±2.23）μmol/L，非PAD組為（12.21± 1.87）μmol/L，PAD組為（11.21±2.05）μmol/L]不全相同，說明糖尿病患者血清Hcy與ABI存在一定關(guān)系。通過SNK檢驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，三組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明動(dòng)脈硬化組患者血清Hcy水平明顯增高，PAD組次之，非PAD組Hcy最低，并非以往研究發(fā)現(xiàn)的隨著ABI上升，Hcy水平下降，提示2型糖尿病患者血清Hcy水平升高，可能提示PAD或動(dòng)脈硬化，而并非以往研究?jī)H提示為PAD。

2.2 A、B組異常ABI比率比較A組中ABI異常（ABI＞1.3或ABI≤0.9）患者占23.95％，B組占56.77％。兩組異常ABI比率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.55，P＜0.01）。提示不同的血清Hcy水平組其異常ABI的患者數(shù)明顯不同，B組ABI異常患者數(shù)增多。表明高Hcy水平可能預(yù)示2型糖尿病發(fā)生PAD。見表2。

表2 A、B組異常ABI比率比較[n（％）]

3 討論

ABI是2型糖尿病發(fā)生PAD的有效初篩指標(biāo)。國(guó)外學(xué)者Fowkes[6]指出，ABI＜0.9與血管造影陽性相比，其診斷的敏感性為95％，特異性幾乎為100％。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)推薦對(duì)50歲及以上糖尿病患者，＜50歲有吸煙、高血壓、高脂血癥等PAD危險(xiǎn)因素以及糖尿病病史超過10年的糖尿病患者應(yīng)定期檢測(cè)ABI，以早期發(fā)現(xiàn)下肢缺血[7]。

目前研究顯示，高Hcy導(dǎo)致血管病變的機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：（1）損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使低密度脂蛋白膽固醇氧化，促進(jìn)血管平滑肌持續(xù)收縮，干擾谷胱甘肽的合成，減弱血管的保護(hù)作用；（2）使血小板黏附率和聚集率增加，加速血凝塊形成[8]。在糖尿病患者中，高Hcy與血管病變的關(guān)系更密切可能由于以下因素所致，即糖基化終末產(chǎn)物能增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)Hcy損傷的敏感性，高同型半胱氨酸血癥加劇葡萄糖的直接毒性作用及增加炎癥趨化因子的表達(dá)等[9-10]。

本文對(duì)2型糖尿病患者的血清Hcy水平與ABI的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，ABI＞1.3糖尿病患者（動(dòng)脈硬化組）Hcy水平明顯高于非PAD組，PAD組次之，非PAD組的Hcy水平最低，并非以往研究發(fā)現(xiàn)的隨著ABI上升，Hcy水平下降。分析原因首先可能與既往研究?jī)H比較0.9＜ABI≤1.3及ABI≤0.9的Hcy水平，而未進(jìn)一步研究ABI＞1.3時(shí)的Hcy水平，從而得出隨著ABI上升，Hcy水平下降的片面結(jié)論。其次，因非PAD組為0.9＜ABI≤1.3，而ABI過高或過低均提示PAD。而本研究恰好提示該兩組的Hcy水平較高，高Hcy與糖尿病PAD關(guān)系密切。作者認(rèn)為，忽略ABI＞1.3患者的Hcy水平而得出其與ABI的關(guān)系是片面，是不可取的，因?yàn)樵S多糖尿病患者存在彌漫性動(dòng)脈中層鈣化，使下肢動(dòng)脈收縮壓假性增高，測(cè)得的ABI＞1.3，而這些患者容易發(fā)生心腦血管事件，不容忽視。本研究結(jié)果提示，ABI＞1.3組的Hcy水平明顯高于其他組，提示高Hcy與心腦血管事件高發(fā)可能密切相關(guān)，而且具有重要臨床意義。本研究對(duì)三組不同ABI的2型糖尿病患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，血清Hcy水平與糖尿病患者的ABI存在密切關(guān)系，高Hcy是2型糖尿病動(dòng)脈硬化及PAD的共同特征，是糖尿病下肢血管病變發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。

目前有27項(xiàng)薈萃分析顯示，血清Hcy＞15 μmoL與PAD的發(fā)生率增高有關(guān)[11]。通過進(jìn)一步比較不同Hcy水平的兩組的異常ABI比率發(fā)現(xiàn)，B組的異常ABI比率明顯增高，提示高水平Hcy可能預(yù)示2型糖尿病PAD發(fā)生。高Hcy可以作為2型糖尿病PAD的預(yù)測(cè)因子。近年來，2型糖尿病患者Hcy與PAD關(guān)系的研究較少。Kuswardhani等[12]對(duì)60歲以上2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，Hcy≥10 μmol/L組的患者發(fā)生PAD的風(fēng)險(xiǎn)是Hcy＜10 μmol/L組的2.5倍。De等[13]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中Hcy≥15 μmol/L組的患者發(fā)生PAD的風(fēng)險(xiǎn)是Hcy＜15 μmol/L組的5.33倍。但目前鮮有如何通過Hcy水平鑒別2型糖尿病患者發(fā)生PAD或動(dòng)脈硬化的相關(guān)薈萃分析。本研究初步發(fā)現(xiàn)，ABI＞1.3（即動(dòng)脈硬化組）Hcy水平為（16.19±2.23）μmol/L，而Hcy水平為（12.21±1.89）μmol/L時(shí)PAD的可能性大。由于本研究樣本量較少，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量甚至進(jìn)行前瞻性觀察研究，為血清Hcy在糖尿病PAD中的價(jià)值提供有力依據(jù)。

總之，臨床上應(yīng)進(jìn)行大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，以明確糖尿病患者血清Hcy水平在下肢動(dòng)脈硬化或PAD中的臨床判斷價(jià)值，進(jìn)一步研究高Hcy導(dǎo)致糖尿病下肢血管病變的發(fā)病機(jī)制，找出干預(yù)靶點(diǎn)水平，降低血清Hcy進(jìn)而延緩其下肢血管病變的發(fā)生、發(fā)展，可能對(duì)PAD的預(yù)防和治療起到指導(dǎo)作用。

[1]Faghihimani E，Darakhshandeh A，F(xiàn)eizi A，et al.Evaluation of peripheral arterial disease in prediabetes[J].Int J Prev Med，2014，5（9）：1099-1105.

[2]Xu D，Zou L，Xing Y，et al.Diagnostic value of ankle-brachial index in peripheral arterial disease：a meta-analysis[J].Can J Cardiol，2013，29（4）：492-498.

[3]Karolczak K，Kamysz W，Karafova A，et al.Homocysteine is a novel risk factor for suboptimal response of blood platelets to acetylsalicylic acid in coronary artery disease：a randomized multicenter study[J].Pharmacol Res，2013，74：7-22.

[4]TODAY Study Group.Lipid and inflammatory cardiovascular risk worsens over 3 years in youth with type 2 diabetes：the TODAY clinical trial[J]. Diabetes Care，2013，36（6）：1758-1764.

[5]Sacks D，Bakal CW，Beatty PT，et al.Position statement on the use of the ankle brachial index in the evaluation of patients with peripheral vascular disease.A consensus statement developed by the Standards Division of the Society of Interventional Radiology[J].J Vasc Interv Radiol，2002，14（9 Pt 2）：S389.

[6]Fowkes FG.The measurement of atherosclerotic peripheral arterial disease and epidemiological surveys[J].Int J Epidemiol，1988，17（2）：248-254.

[7]American diabetes association.Peripheral arterial disease in people with diabetes[J].Diabetes Care，2003，26（12）：3331-3341.

[8]Herrmann M，Whiting MJ，Veillard AS，et al.Plasma homocysteine and the risk of venous thromboembolism：insights from the FIELD study[J]. Clin Chem Lab Med，2012，50（12）：2213-2219.

[9]Zhang D，F(xiàn)ang P，Jiang X，et al.Severe hyperhomocysteinemia promotes bone marrow-derived and resident inflammatory monocyte differentiation and atherosclerosis in LDLr/CBS-deficient mice[J].Circ Res，2012，111（1）：37-49.

[10]Fang P，Zhang D，Cheng Z，et al.Hyperhomocysteinemia potentiates hyperglycemia-induced Inflammatory Monocyte Differentiation and Atherosclerosis[J].Diabetes，2014，63（12）：4275-4290.

[11]Ma SG，Wei CL，Hong B，et al.Ischemia-modified albumin in type 2 diabetic patients with and without peripheral arterial disease[J].Clinics（Sao Paulo），2011，66（10）：1677-1680.

[12]Kuswardhani RA，Suastika K.Age and homocystein were risk factor for peripheral arterial disease in elderly with type 2 diabetes mellitus[J].Acta Med Indones，2010，42（2）：94-99.

[13]De Luis DA，F(xiàn)ernandez N，Arranz ML，et al.Total homocysteine levels relation with chronic complications of diabetes，body composition，and other cardiovascular risk factors in a population of patients with diabetes mellitus type 2[J].J Diabetes Complications，2005，19（1）：42-46.

Relation of plasma homocysteine levels and ankle brachial index in type 2 diabetic patients

Shen Xiaoyan1，Ke Wenzhi2，Luo Fangtao1，Lin Luping1

（1.Department of Endocrinology，Xiamen No.2 Hospital，Xiamen，F(xiàn)ujian 361021，China；2.Department of Intensive Care Unit，Xiamen No.3 Hospital，F(xiàn)ujian 361100，China）

Objective To investigate the correlation of homocysteine（Hcy）and ankle brachial index（ABI）in evaluation of diabetic peripheral artery disease.Methods ABI and homocysteine were measured in 204 Type 2 diabetic patients from Auguest 2011 to June 2012 in Xiamen No.2 Hospital.According to serum Hcy concentrations，the patients were divided into group A（Hcy＜15 μmol/L，167 cases），and group B（Hcy≥15 μmol/L，37 cases）.According to ABI，the patients were divided into non-PAD（0.9＜ABI≤1.30，140 cases），PAD group（ABI≤0.9，19 cases），and the atherosclerosis group（ABI＞1.3，45 cases）.Results The plasma serum Hcy concentrations in the atherosclerosis group was the highest，followed by PAD group，non-PAD group with the lowest plasma serum Hcy.The were statistical significance in difference（P＜0.05）.The incidence rate of abnormal ABI of group B were obviously higher that of the group A，whose difference had stastical significance（P＜0.01）.Conclusion The plasma Hcy is closely related to diabetic peripheral artery disease（PAD），which may be a serum marker for predicting diabetic PAD.

Diabetes mellitus，type 2；Homocysteine；Vascular diseases；Ankle brachial pressure index；Peripheral arterial disease；Diabetes complications

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.02.002

A

1009-5519（2015）02-0164-03

2014-08-15）

沈小燕（1980-），女，福建龍海人，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事糖尿病慢性并發(fā)癥診療工作；E-mail：57963317@qq.com。