不同劑量rhG-CSF預(yù)防晚期非小細(xì)胞肺癌化療后白細(xì)胞減少的臨床研究

汪曉潔， 壽 濤，胡 靜，李世武，劉 銳，繆

1.云南省第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院，云南 昆明 650032；

2.云南省第一人民醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650032

不同劑量rhG-CSF預(yù)防晚期非小細(xì)胞肺癌化療后白細(xì)胞減少的臨床研究

汪曉潔1， 壽 濤1，胡 靜1，李世武2，劉 銳1，繆1

1.云南省第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院，云南 昆明 650032；

2.云南省第一人民醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650032

背景與目的：腫瘤化療最常見(jiàn)的劑量限制性毒性是骨髓抑制，其中白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少最為常見(jiàn)。骨髓抑制不但使化療藥物的劑量提高受到限制，而且影響了化療的正常進(jìn)行?；蛑亟M人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)不僅具有刺激粒細(xì)胞集落形成的能力，也有促進(jìn)粒細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化的能力，對(duì)化療所致白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少具有明顯療效。本研究觀察晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者接受化療后預(yù)防性應(yīng)用低、中、高3種不同劑量的rhG-CSF升白效果及不良反應(yīng)，探討該藥合理的應(yīng)用策略。方法：126例經(jīng)病理證實(shí)為晚期NSCLC化療的患者，按數(shù)字隨機(jī)法分為A、B、C共3組。3組患者于化療結(jié)束后24 h給予rhG-CSF。其中A組(低劑量)：rhG-CSF 300 μg，皮下注射，每日1次，共1天；B組(中劑量)：rhG-CSF 300 μg，皮下注射，每日1次，共2天；C組(高劑量)：rhG-CSF 300 μg，皮下注射，每日1次，共3天。觀察患者用藥后出現(xiàn)的癥狀和體征以及rhG-CSF的不良反應(yīng)。結(jié)果：化療后預(yù)防性使用中、高劑量rhG-CSF可以使近60%的患者白細(xì)胞高于4.0×109個(gè)/L；對(duì)于Ⅲ級(jí)白細(xì)胞減少的患者，低劑量組白細(xì)胞水平回升天數(shù)更長(zhǎng)，高劑量組白細(xì)胞回升天數(shù)明顯縮短，高劑量組和低劑量組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；從中性粒細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化情況來(lái)看，化療后加用高劑量rhG-CSF可以提高中性粒細(xì)胞的平均水平，能明顯縮短化療引起中性粒細(xì)胞低下的持續(xù)時(shí)間。126 例患者中感染發(fā)生率為4.76%，其中低劑量組為9.52%，中劑量組為4.76%。rhG-CSF引起的不良反應(yīng)輕微，患者能耐受。結(jié)論：化療后預(yù)防性使用不同劑量rhG-CSF 均可促進(jìn)化療患者白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的恢復(fù)，降低感染發(fā)生率。在相同化療劑量下選用高劑量的rhG-CSF可使白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞水平快速上升，安全可靠。

基因重組人粒細(xì)胞集落刺激因子；中性粒細(xì)胞減少；腫瘤；化學(xué)治療

惡性腫瘤化療藥物絕大多數(shù)均可引起骨髓抑制，其中以白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少最為常見(jiàn)。它不但使化療藥物的劑量提高受到限制，而且影響化療的正常進(jìn)行及化療效果?；蛑亟M人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)已廣泛應(yīng)用于治療惡性腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥，療效確切，但選擇合適的給藥劑量一直是臨床探討的問(wèn)題。本研究采用不同劑量rhGCSF預(yù)防晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)化療后白細(xì)胞減少癥，探討該藥合理的應(yīng)用策略。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

收集2011年4月—2014年12月在云南省第一人民醫(yī)院初治，且經(jīng)病理證實(shí)的晚期NSCLC的患者資料，共126例。其中男性86例，女性40例；年齡23～68歲；PS評(píng)分0～2分?；颊咴谥委熐案?、腎功能及血常規(guī)檢查結(jié)果均正常，無(wú)化療禁忌證。

所有患者在化療第1個(gè)周期中出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，估計(jì)第2個(gè)周期化療可能出現(xiàn)骨髓抑制的高危情況。按數(shù)字隨機(jī)法將患者分為A、B、C 3組。對(duì)3組患者分別使用不同劑量的rhGCSF［惠爾血，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150007，協(xié)和發(fā)酵麒麟(中國(guó))制藥有限公司］。A組(低劑量)使用rhG-CSF總量為300 μg，B組(中劑量) 使用rhGCSF總量為600 μg，C組(高劑量)使用rhG-CSF總量為900 μg。患者一般情況見(jiàn)表1。

1.2 化療方案

化療方案采用TP方案：紫杉醇(paclitaxel，PTX)150 mg/m2，靜脈滴注，第1天；順鉑(cisplatin，DDP)25 mg/m2，靜脈滴注，第2～4天。每21 d為1個(gè)周期。紫杉醇使用前12、6 h分別口服地塞米松10 mg，用藥前30 min時(shí)使用西咪替丁400 mg靜脈注射，苯海拉明40 mg肌注預(yù)處理，防止過(guò)敏反應(yīng)；化療前均給予5-羥色胺受體拮抗劑預(yù)防性鎮(zhèn)吐治療。

1.3 rhG-CSF給藥方法

A、B、C 3組患者于化療結(jié)束后24 h給予rhG-CSF。A組：rhG-CSF 300 μg，皮下注射，每日1次，共1天；B組：rhG-CSF 300 μg，皮下注射，每日1次，共2 d；C組：rhG-CSF 300 μg，皮下注射，每日1次，共3 d。預(yù)防給予rhG-CSF后當(dāng)白細(xì)胞小于4.0×109個(gè)/L或中性粒細(xì)胞小于2.0×109個(gè)/L后繼續(xù)給予rhG-CSF 300 μg，皮下注射，每日1次，直至中性粒細(xì)胞連續(xù)2次計(jì)數(shù)大于等于5.0×109個(gè)/L或白細(xì)胞連續(xù)2次計(jì)數(shù)大于等于10.0×109個(gè)/L時(shí)停藥。

1.4 觀察項(xiàng)目

全部病例于每個(gè)周期化療前及化療后48 h分別檢查外周血象及肝、腎功能。應(yīng)用rhG-CSF期間每日復(fù)查血常規(guī)1次，詳細(xì)觀察用藥后的癥狀和體征以及rhG-CSF的不良反應(yīng)。白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞下降的程度分級(jí)依據(jù) WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度。

表 1 患者一般情況Tab. 1 General information of patients

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腫瘤化療后rhG-CSF對(duì)白細(xì)胞的影響

低劑量組中有64.29%的患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少，中劑量組、高劑量組白細(xì)胞減少的比例分別則是40.48%、23.81%；低劑量組和中劑量組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029)，低劑量組和高劑量組之間差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，而中、高劑量組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.102)。按白細(xì)胞分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)衡量，Ⅲ級(jí)白細(xì)胞減少的比例在高劑量組和低劑量組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表2)。就白細(xì)胞回升天數(shù)而言，Ⅰ、Ⅱ級(jí)和Ⅳ級(jí)白細(xì)胞減少的患者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；Ⅲ級(jí)白細(xì)胞減少的患者，低劑量組和高劑量組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，低劑量組和中劑量組、中劑量組和高劑量組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。隨著rhG-CSF劑量增大，白細(xì)胞回升天數(shù)明顯縮短(表3)。

表 2 白細(xì)胞水平低于4.0×109個(gè)/L例數(shù)比較Tab. 2 Comparison of number of cases of white blood cell＜4.0×109/L

2.2 腫瘤化療后rhG-CSF對(duì)中性粒細(xì)胞的影響

rhG-CSF高劑量組患者的平均中性粒細(xì)胞最低值較低劑量組高，且差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)；中、高劑量組的中性粒細(xì)胞恢復(fù)所需時(shí)間均較低劑量組短，差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；但中、高劑量組的中性粒細(xì)胞恢復(fù)所需時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異議(P=0.137)。中性粒細(xì)胞小于0.5×109個(gè)/L的患者發(fā)生率比較，3組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.462，表4)。

2.3 rhG-CSF對(duì)感染的預(yù)防作用

本研究中當(dāng)患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞小于0.5×109個(gè)/L時(shí)，即采取相對(duì)隔離、加強(qiáng)防護(hù)、房間紫外線(xiàn)定時(shí)消毒等措施預(yù)防感染發(fā)生。126例患者中，有6例出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛癥狀，體溫為38.0～39.2°，感染發(fā)生率為4.76%，其中低劑量組為4例(9.52%)，中劑量組為2例(4.76%)，經(jīng)抗感染治療后體溫恢復(fù)正常，癥狀消失。高劑量組中無(wú)患者發(fā)生感染。

2.4 rhG-CSF引起的不良反應(yīng)

在使用rhG-CSF治療期間，126例患者中，有7例(5.56%)出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，但體溫不超過(guò)38.0 ℃；有31例(24.60%)出現(xiàn)肌肉、關(guān)節(jié)酸痛，與劑量強(qiáng)度有關(guān)，應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥后上述癥狀可緩解，無(wú)需停用 rhG-CSF，均未影響化療的進(jìn)行；少數(shù)患者出現(xiàn)肝酶升高(小于61 U/L)，經(jīng)保肝治療后很快恢復(fù)正常。

表 3 白細(xì)胞回升至4×109個(gè)/L時(shí)間比較Tab. 3 Comparison of number of days required for white blood cell recovery to 4×109/L

表 4 化療后rhG-CSF對(duì)中性粒細(xì)胞影響的變化情況Tab. 4 Changes in the effect of rhG-CSF on ANC after chemotherapy

3 討 論

化療是晚期惡性腫瘤的主要治療手段。提高化療強(qiáng)度可能提高晚期惡性腫瘤治療的療效。骨髓抑制是腫瘤化療最常見(jiàn)的劑量限制性毒性，化療后白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞下降程度及持續(xù)時(shí)間與嚴(yán)重感染機(jī)會(huì)呈正相關(guān)［1］。化療后骨髓抑制不僅影響化療劑量的提高和化療計(jì)劃的按時(shí)完成，降低化療效果，也使患者時(shí)常受到感染的危脅，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。

rhG-CSF作用于骨髓中的粒系祖細(xì)胞，促進(jìn)其向中性粒細(xì)胞分化和增殖，并促使成熟粒細(xì)胞向外周釋放和加強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化和吞噬功能［2］。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rhG-CSF可使中性粒系祖細(xì)胞的成熟時(shí)間由5 d縮短至1 d，并可使成熟中性粒細(xì)胞從骨髓進(jìn)入外周血的速度加快［3］。應(yīng)用rhG-CSF后白細(xì)胞升高迅速，通常在注射48～72 h內(nèi)迅速上升出現(xiàn)高峰，停藥后逐漸下降，但仍繼續(xù)維持在較高水平［4］。因此，對(duì)腫瘤化療所致中性粒細(xì)胞減少有明顯的預(yù)防和治療功能。

rhG-CSF對(duì)中性粒細(xì)胞增殖的刺激作用是劑量依賴(lài)性的，劑量過(guò)低達(dá)不到治療作用，過(guò)高則使粒細(xì)胞過(guò)度增殖，進(jìn)而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生潛在的不利影響［5］。本研究觀察了NSCLC患者接受化療后預(yù)防性應(yīng)用低、中、高劑量rhG-

CSF的升白細(xì)胞效果。就白細(xì)胞小于4.0×109個(gè)/L的患者例數(shù)而言，低劑量組和中劑量組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029)，低劑量組和高劑量組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；化療后預(yù)防性使用中、高劑量rhG-CSF可以使近60%的患者白細(xì)胞水平高于4.0×109個(gè)/L。就白細(xì)胞回升天數(shù)而言，低劑量組的回升天數(shù)更長(zhǎng)，尤其是Ⅲ級(jí)白細(xì)胞減少的患者，低劑量組和高劑量組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。就中性粒細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化情況而言，化療后加用高劑量rhG-CSF可以提高中性粒細(xì)胞的平均水平，明顯縮短化療引起中性粒細(xì)胞低下的持續(xù)時(shí)間，促進(jìn)中性粒細(xì)胞恢復(fù)。這說(shuō)明rhG-CSF的劑量和療效有明顯的相關(guān)性，這也符合rhG-CSF與外周血中性粒細(xì)胞升高有量效關(guān)系［6］。因此，推薦使用高劑量rhG-CSF預(yù)防腫瘤患者化療后出現(xiàn)骨髓抑制。本組126 例患者中僅有6例并發(fā)感染，發(fā)生率為4.76%，為中、低劑量組患者，經(jīng)抗感染治療后體溫恢復(fù)正常、癥狀消失。rhG-CSF引起的不良反應(yīng)輕微，僅少數(shù)患者有發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、肝酶升高等癥狀，均可控，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后均能很快地恢復(fù)正常。上述結(jié)果說(shuō)明使用中、高劑量rhG-CSF并未引起更嚴(yán)重的不良反應(yīng)，安全性好。

總之，化療后預(yù)防性使用rhG-CSF升白細(xì)胞作用顯著，可提高中性粒細(xì)胞最低值，縮短中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間，減少?lài)?yán)重骨髓抑制事件及感染的發(fā)生。在相同化療劑量強(qiáng)度下選用高劑量的rhG-CSF可能使白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增高作用更迅速 、更安全。

［1］ FRIBERG L E, HENNINGSSON A, MAAS H, et al. Model of chemotherapy-induced myelosuppression with parameter consistency across drugs［J］. J Clin Oncol, 2002, 20(24)：4713-4721.

［2］ SOUZA L M, BOONE T C, GABRILOVE J, et al. Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor： effects on normal and leukemic myeloid cells［J］. Science, 1986, 332：61-65.

［3］ 鄧 滌, 戈 偉, 周云峰, 等. 化療后 48小時(shí)應(yīng)用惠爾血防治化療后中性粒細(xì)胞減少癥的臨床研究［J］ . 腫瘤防治研究, 1998, 25(5)： 397-399.

［4］ 胡毅樺, 朱婉貞. 吉粒芬和惠爾血治療惡性腫瘤化療后白細(xì)胞減少的成本-效果分析［J］. 中國(guó)藥業(yè), 2010, 19(21)：39-40.

［5］ 石遠(yuǎn)凱, 何小慧, 王子平. 低劑量格拉諾賽特(rhG-CSF)防治肺癌CE方案化療后中性粒細(xì)胞減少癥的臨床研究［J］. 中國(guó)腫瘤臨床, 1996, 23(12)： 873-876.

［6］ 樂(lè) 翔, 薛美玲. 惠爾血防治大劑量化療后的骨髓抑制［J］. 實(shí)用腫瘤雜志, 1996, 11(5)： 218-220.

A clinical study of rhG-CSF of different dosages in preventing leukopenia after chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer

WANG Xiaojie1, SHOU Tao1, HU Jing1, LI Shiwu2,

LIU Rui1, MIAO Kun1(1. Department of Medical Oncology, First People’s Hospital of Yunnan Province, Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology, Kunming 650032, Yunnan, China; 2. Department of Pharmacy, First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650032, Yunnan, China)

MIAO Kun E-mail: mkgp@163.com

Background and purpose: Myelosuppression is the most common dose-limiting toxicity of tumor chemotherapy in which leukocytopenia and neutropenia are the most common conditions. Not only are uptitrations of the doses of chemotherapeutic drugs limited, but also normal process of the chemotherapy is affected. Filgrastim-Recombinant Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor (rhG-CSF) has the activity of stimulating the formation of granulocyte colony and promoting the growth, proliferation and differentiation of granulocytes which can be significantly effective on leukocytopenia and neutropenia induced by chemotherapy. In this study, we observed the leukogenic effects, toxic and side effects of low, medium, and high doses of rhG-CSF used prophylactically after chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), to explore a rational application strategy for rhG-CSF.. Methods: One hundred and twenty six patients with pathologically proved advanced non-small cell lung

Recombinant human granulocyte-colony stimulating factor; Neutropenia; Tumor; Chemotherapy

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.10.012

R734.2

A

1007-3639(2015)10-0823-05

2015-05-26

2015-09-05）

繆堃 E-mail:mkgp@163.com

cancer (NSCLC) under chemotherapy were digitally randomized to A, B and C groups. Filgrastim was given to patients of the three groups 24h after the end of chemotherapy. The dosages are: Group A (low dose): 300 μg of Filgrastim, s.c., qd × 1 day; Group B (medium dose): 300 μg of Filgrastim, s.c., qd × 2 days; Group C (high dose): 300 μg of Filgrastim, s.c., qd × 3 days. Then the signs and symptoms as well as toxic and side effects of Filgrastim after medication were observed. Results: Prophylactic usage of medium and high dosages of rhG-CSF could maintain WBC count at no less than 4.0×109/L in nearly 60% of patients. In patients with Grade III leukopenia, more days were needed for recovery of white blood cell (WBC) count with the low dose, while significantly (P＜0.05) less days were needed with the high dose. In view of the dynamic changes of neutrophil(ANC), additioning of the high dose of rhG-CSF after chemotherapy could increase the average level of ANC, notably shortening the duration of low ANC caused by chemotherapy. The incidence of infections was 4.76% for the 126 patients as a whole, 9.52% for the low dose group, and 4.76% for the middle dose group. The patients could tolerate the slight side effects incurred during treatment with Filgrastim. Conclusion: All of the three doses (low, medium, and high) of prophylactic administration of Filgrastim after chemotherapy can promote recoveries of WBCs and neutrophil granulocytes and reduce opportunities of infections. High doses of rhG-CSF can be faster and safer in increasing WBCs and neutrophil granulocytes.