β-欖香烯主要抗腫瘤機(jī)制及在非腫瘤性疾病中的研究進(jìn)展

李 雪，周 赟，陳 蕾

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，遼寧沈陽(yáng) 110000)

欖香烯是以β-欖香烯為主要成分，結(jié)合δ-欖香烯和γ-欖香烯的一種類倍半萜烯混合物，是20世紀(jì)80年代從姜科植物溫郁金的根莖中提取的具有抗癌活性的中藥。20世紀(jì)后對(duì)于欖香烯的藥理作用主要在于β-欖香烯，因?yàn)槠湓跈煜阆┲姓?0% ～72%［1]。β-欖香烯的化學(xué)名為 1-甲基-1-乙烯基-2，4-二異丙基環(huán)己烷，其分子式為C15H24，相對(duì)分子量為204［2]。研究證實(shí)β-欖香烯具有廣譜的抗癌作用，對(duì)許多的癌細(xì)胞都有一定的療效，如喉癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、卵巢癌等。并且β-欖香烯的抗癌作用優(yōu)于一些傳統(tǒng)的化療藥物，對(duì)于正常細(xì)胞表現(xiàn)低毒性［3]。同時(shí)，科研工作者也發(fā)現(xiàn)了β-欖香烯治療的非腫瘤性疾病的潛在作用，如抗凝血抗血栓形成，抑制角膜及視網(wǎng)膜新生血管的形成等。本文就β-欖香烯的主要抗腫瘤機(jī)制及在非腫瘤疾病中的研究綜述如下。

1 抗腫瘤主要機(jī)制

1．1 阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 目前大量研究結(jié)果顯示抗腫瘤的機(jī)制是細(xì)胞周期阻滯及細(xì)胞凋亡，經(jīng)典的凋亡通路有兩條，即死亡受體通路(細(xì)胞外)和線粒體通路(細(xì)胞內(nèi))。與細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因分為促凋亡基因與抗凋亡基因兩大類。Li等［4]在研究β-欖香烯對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞作用時(shí)，得出β-欖香烯能夠誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，G2/M期細(xì)胞明顯下降，并且通過(guò)激活膜表面受體Fas及配體Fasl，上調(diào)Caspase-3，bax蛋白表達(dá)，下調(diào)bcl-2蛋白表達(dá)，從而誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞凋亡。史曉光等［5]研究的β-欖香烯抑制甲狀腺癌細(xì)胞增殖及其作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)表明，β-欖香烯抑制甲狀腺癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用主要是通過(guò)抑制細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白E、CDK2、CDK6的表達(dá)，提高細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白Caspases-3活性，降低bcl-2的表達(dá)，使細(xì)胞周期停滯在G1期，誘導(dǎo)甲狀腺癌細(xì)胞凋亡，說(shuō)明β-欖香烯抑制甲狀腺癌細(xì)胞增殖作用是通過(guò)細(xì)胞周期阻滯和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)的。近年來(lái)也有研究成果顯示，一些凋亡相關(guān)基因產(chǎn)物存在于細(xì)胞線粒體，由線粒體釋放入細(xì)胞質(zhì)，如細(xì)胞色素C，進(jìn)入細(xì)胞漿引起一系列反應(yīng)，以致細(xì)胞凋亡。Li等［6]研究顯示，β-欖香烯能夠增加細(xì)胞色素C的釋放，細(xì)胞質(zhì)中的細(xì)胞色素C與凋亡蛋白酶形成復(fù)合物，激活Caspase-9進(jìn)而激活Caspase-3，7，10誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞DU145和PC-3的凋亡。

1．2 抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是上皮細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過(guò)程是由許多刺激因素引起，包括TGF-β。Zhang 等［7]的研究認(rèn)為 β-欖香烯有可能通過(guò)下調(diào)Smad3mRNA及蛋白表達(dá)，阻礙Smad3磷酸化，進(jìn)而終止 TGF-β1信號(hào)通路，下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子SNAI1，SNAI2，TWIST，SIP1 的表達(dá)，抑制人乳腺癌細(xì)胞系 MCF-7 的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。Shi等［8－9]在 β-欖香烯抗黑色素瘤的研究中得出，β-欖香烯可以通過(guò)下調(diào)uPA，uPAR，MMP-2及MMP-9mRNA及蛋白的表達(dá)，抑制黑色素瘤B16F10細(xì)胞遷移和侵襲的能力。Zhang等［10]的研究顯示 β-欖香烯下調(diào) Ras/MAPK信號(hào)通路，上調(diào)ERα表達(dá)，隨著ERα表達(dá)增多，SNAIL表達(dá)下降，進(jìn)而下調(diào)鈣黏蛋白E-cadherin的表達(dá)，抑制耐三苯氧胺細(xì)胞系人乳腺癌細(xì)胞MCF-7/TAM細(xì)胞的遷移和侵襲。Mao等［11]的研究得出β-欖香烯注射液誘導(dǎo)肝癌HepG-2細(xì)胞細(xì)胞周期阻滯于S期，并能隨著藥物劑量的增加，下調(diào)微管蛋白的表達(dá)，抑制微管的聚合，進(jìn)而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

1．3 抑制腫瘤血管生成 李悅等［12]研究證明 β-欖香烯在體外可明顯抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞ECV-304的增殖，阻滯細(xì)胞周期于G1期，并能明顯減少ECV-304細(xì)胞形成管腔數(shù)目，抑制血管生成能力，從而通過(guò)抑制腫瘤的血管生成，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Chen等［13]的研究表明β-欖香烯不僅能抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖，還能抑制VEGF蛋白的表達(dá)，從而通過(guò)微血管密度(MVD)的檢查得出β-欖香烯有抑制血管再生能力。Tao等［14－15]的研究也顯示在體外實(shí)驗(yàn)中，欖香烯抑制Hep-2細(xì)胞的生長(zhǎng)，具有量效作用和時(shí)間作用。欖香烯能夠激活Caspase-3，進(jìn)而抑制 eIFs(4E，4G)，bFGF，VEGF的表達(dá)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，欖香烯腹腔內(nèi)注射，抑制裸鼠Hep-2細(xì)胞轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)，微血管密度(MVD)明顯下降，從而控制腫瘤血管的形成。曹麗萍等［16]研究證實(shí)β-欖香烯通過(guò)抑制COX-2的表達(dá)，進(jìn)而抑制其下游產(chǎn)物PGE2表達(dá)，使VEGF表達(dá)下調(diào)發(fā)揮抗腫瘤作用。

1．4 逆轉(zhuǎn)耐藥及增敏作用 癌細(xì)胞的多藥耐藥形成是腫瘤細(xì)胞免除藥物攻擊最有效防御機(jī)制，P-糖蛋白(P-gp)是產(chǎn)生耐藥的經(jīng)典蛋白。Xu等［17]研究顯示β-欖香烯通過(guò)抑制P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)，下調(diào)P-gp蛋白表達(dá)，增加耐藥乳腺癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞外阿霉素和羅丹明的積累，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性。β-欖香烯能夠提高耐藥性肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549/DDP對(duì)順鉑的敏感性，逆轉(zhuǎn)耐藥作用。β-欖香烯下調(diào)線粒體膜電位，增加細(xì)胞外活性氧含量，減少細(xì)胞質(zhì)谷胱甘肽含量，聯(lián)合β-欖香烯和順鉑，能夠提高細(xì)胞色素C，Caspase-3和bad表達(dá)，下調(diào)bcl-2和Procaspase-3表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)耐藥性肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549/DDP 的凋亡［18]。Zhao等［19]研究表明 β-欖香烯增強(qiáng)多西紫杉對(duì)H460和A549細(xì)胞抗癌活性的作用可能與誘導(dǎo)上調(diào)p53蛋白的表達(dá)有關(guān)。β-欖香烯誘導(dǎo)細(xì)胞滲透性的改變，這可能導(dǎo)致增強(qiáng)紫杉烷類在細(xì)胞的富集，從而有助于發(fā)揮藥物增敏作用。同時(shí)，Jiang等［20]研究得出β-欖香烯對(duì)肺腺癌A549細(xì)胞有放射增敏作用。通過(guò)上調(diào)p53基因，下調(diào)bcl-2基因，降低G2/M期細(xì)胞比率，細(xì)胞克隆形成率及細(xì)胞分裂指數(shù)，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。樊輝等［21]在研究 β-欖香烯對(duì)人肺腺癌 A549細(xì)胞株裸鼠移植瘤的放射增敏效應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組較放療組VEGF和CD43表達(dá)明顯減弱，也說(shuō)明β-欖香烯和放療有協(xié)同作用，可能是通過(guò)抑制VEGF表達(dá)，改善血管形成情況，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。

1．5 其他機(jī)制 Li等［22]研究發(fā)現(xiàn) β-欖香烯不僅能下調(diào)順鉑誘導(dǎo)的XIAP蛋白表達(dá)及JNK的磷酸化水平，而且能夠通過(guò)ERCC-1表達(dá)，彌補(bǔ)ERCC-1帶來(lái)的DNA損傷，起到DNA修復(fù)作用，增強(qiáng)耐藥細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性。端粒酶是一種核糖核蛋白酶，位于真核細(xì)胞染色體末端，以維持染色體的穩(wěn)定性，目前研究認(rèn)為端粒酶的活性可作為腫瘤組織特異表現(xiàn)之一，王一等［23]研究得出β-欖香烯可以下調(diào)人白血病K562細(xì)胞的端粒酶活性，抑制作用呈藥物濃度，時(shí)間依賴性，可能是抗腫瘤的機(jī)制之一。大量研究表明膠質(zhì)瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞(GSCs)是腫瘤發(fā)生、發(fā)展、耐藥的重要因素。Zhu等［24－25]研究發(fā)現(xiàn)β-欖香烯可協(xié)同替莫唑胺，通過(guò)下調(diào)CD33，ABCG2表達(dá)，上調(diào)GFAP表達(dá)，抑制干細(xì)胞樣細(xì)胞聚集，增生，有潛在的通過(guò)免疫抑制對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的作用。

2 在非腫瘤性疾病中的研究

2．1 抗凝血及抗血栓形成作用 唐舒棠等［26]在β-欖香烯防治血管再狹窄作用的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究中得出實(shí)驗(yàn)組于模型組相比，最大內(nèi)膜厚度明顯減少，新生內(nèi)膜厚度，新生內(nèi)膜面積也明顯減小，管腔面積明顯增大，再狹窄率顯著降低。實(shí)驗(yàn)組未發(fā)現(xiàn)有血栓形成，未發(fā)生血管重構(gòu)現(xiàn)象。β-欖香烯抗內(nèi)膜增殖的治療效果不亞于陽(yáng)性對(duì)照組雷帕霉素。丁麗等［27]在β-欖香烯抗凝血作用及不同劑量阿司匹林的影響的實(shí)驗(yàn)研究中表明，β-欖香烯可延長(zhǎng)凝血時(shí)間，具有抗凝血作用，可引起小鼠胃腸道出血，且與劑量成正相關(guān)。有研究表明β-欖香烯有間接抗心肌缺血的作用，其保護(hù)心肌缺血的機(jī)制可能是，β-欖香烯與增加Na+-K+-A1RIse活性、抗凝血作用途徑有關(guān)［28]。

2．2 抗氧化損傷作用 Wu等［29]在研究 β-欖香烯保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)膜增生的實(shí)驗(yàn)中得出，β-欖香烯可以有效的保護(hù)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞，提高細(xì)胞生存率，是通過(guò)上調(diào)超氧化物歧化酶(SOD)，還原性谷胱甘肽(GSH-Px)和過(guò)氧化氫酶(CAT)的表達(dá)，從而提高血管內(nèi)皮細(xì)胞的總抗氧化能力(T-AOC)。毛利飛等［30]利用內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷模型和鵪鶉餌食性高脂血癥模型，不僅得出β-欖香烯能夠保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，同時(shí)能夠通過(guò)升高鵪鶉血清中SOD活性和NO含量，降低MDA水平，對(duì)高脂血癥模型起到一定的保護(hù)作用，從而為臨床高脂血癥的治療提供新思路。

2．3 在治療眼部疾病的應(yīng)用 李瑩［31]在欖香烯抑制角膜新生血管的實(shí)驗(yàn)研究中采用欖香烯結(jié)膜下注射治療堿燒傷誘導(dǎo)的角膜新生血管動(dòng)物模型，結(jié)果顯示，欖香烯可明顯抑制角膜新生血管。耿金等［32]在建立高氧誘導(dǎo)小鼠視網(wǎng)膜新生血管模型的基礎(chǔ)上，局部給予β-欖香烯注射乳干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)β-欖香烯可以抑制視網(wǎng)膜新生血管的發(fā)生及進(jìn)展;與球后注射給藥方式相比，玻璃體內(nèi)注射β-欖香烯的治療效果更加明顯。此外，有研究顯示欖香烯能有效的抑制人晶狀體上皮細(xì)胞的增殖，抑制率為24．9%，阻滯細(xì)胞周期于 G1期，下調(diào) HLE-B3內(nèi)PKC或PKG表達(dá)，干預(yù)細(xì)胞內(nèi)PKC或PKG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途經(jīng)，這說(shuō)明欖香烯可能對(duì)延緩白內(nèi)障的進(jìn)展和治療后發(fā)性白內(nèi)障有一定作用［33－34]。

綜上所述，β-欖香烯作為我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一種毒副作用小的中藥提取物，其在抗腫瘤的臨床應(yīng)用上日益廣泛，結(jié)合不同的化療藥物達(dá)到治療的目的。其抑制腫瘤的主要作用機(jī)制有阻滯腫瘤細(xì)胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及血管生成，逆轉(zhuǎn)耐藥及放化療增敏等。但其對(duì)癌基因，抑癌基因及作用靶點(diǎn)，作用通路的研究尚不明確，仍需深入。此外，近幾年β-欖香烯治療非腫瘤性疾病逐漸成為熱點(diǎn)，如抗凝血抗血栓形成，抑制角膜及視網(wǎng)膜新生血管的形成等，但尚處于起步階段，展望未來(lái)，相信對(duì)β-欖香烯應(yīng)用于腫瘤之外的治療及機(jī)制的研究將成為其研究的核心內(nèi)容和主流趨勢(shì)。作為尋求新的安全有效的防治方法，β-欖香烯的研究意義重大。

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