超順磁性氧化鐵顆粒增強(qiáng)核磁共振結(jié)合C C T T淋巴造影技術(shù)在乳腺癌前哨淋巴結(jié)定位及性質(zhì)評(píng)估方面的研究進(jìn)展

孫矗 綜述 沈贊審校

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海200233

1 概述

隨著乳腺癌篩查和早期診斷技術(shù)的推廣，臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者的檢出率明顯升高。由于腋窩分期對(duì)乳腺癌患者診療流程具有重要指導(dǎo)作用。因此，此類患者的腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)評(píng)估顯得十分必要。

1.1 腋淋巴結(jié)切除術(shù)的不足

評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)最準(zhǔn)確的方法是傳統(tǒng)的乳腺癌腋淋巴結(jié)切除術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND），但這種手術(shù)對(duì)機(jī)體造成的創(chuàng)傷較大，術(shù)后會(huì)帶來很多并發(fā)癥，如上肢淋巴水腫、感覺異常、肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限等。近年的一些研究結(jié)果表明，前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）結(jié)果為陰性的乳腺癌患者是否接受ALND并不影響總生存率、無病生存率和局部疾病控制情況[1-3]。隨著大量研究的開展，ALND適應(yīng)證的范圍也在不斷變化。基于9項(xiàng)2005年之后發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2014年更新的指南[4]對(duì)ALND的適應(yīng)證做出了以下修訂：①前哨淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移的女性不需要接受腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)；②大多數(shù)僅有1～2枚前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且計(jì)劃接受保乳術(shù)和全乳放療的女性，不需接受腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)；③前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但仍接受乳房切除術(shù)的女性，可進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃。

1.2 前哨淋巴結(jié)活檢

由于并發(fā)癥和對(duì)疾病預(yù)后改善等方面存在爭(zhēng)議，ALND的應(yīng)用受限。同時(shí)，大量研究[5-10]報(bào)道，相對(duì)微創(chuàng)的SLNB可取代ALND，臨床上SLNB結(jié)果為陰性的乳腺癌患者應(yīng)接受腋窩分期。

與ALND相比，SLNB對(duì)機(jī)體的創(chuàng)傷更小、術(shù)后并發(fā)癥更少。隨著對(duì)該技術(shù)研究的深入，SLNB的適應(yīng)證也在不斷擴(kuò)大。2014年，ASCO的新指南[4]推薦：可手術(shù)的乳腺癌和多灶病變患者，和（或）將進(jìn)行乳房切除術(shù)的導(dǎo)管內(nèi)原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）患者，和（或）既往接受乳腺和（或）腋窩手術(shù)女性患者，和（或）有術(shù)前全身治療或新輔助全身治療的女性患者，均可予以SLNB。SLNB相較ALND有很大優(yōu)勢(shì)，但是此項(xiàng)技術(shù)也有弊端。

首先，假陽性率和假陰性率是SLNB目前亟須解決的問題。按照SLNB的標(biāo)準(zhǔn)操作流程，任何被染色的和（或）熱點(diǎn)結(jié)節(jié)都是前哨淋巴結(jié)，所以有時(shí)多個(gè)結(jié)節(jié)需被清除，但其中很多結(jié)節(jié)可能并非真正的前哨淋巴結(jié)[11]。Bleiweiss等[12]認(rèn)為，假陽性的發(fā)生和醫(yī)生的操作有關(guān)，術(shù)前活檢或輔助按摩可導(dǎo)致上皮細(xì)胞移位的增加，而通常認(rèn)為淋巴結(jié)中出現(xiàn)上皮細(xì)胞即意味著發(fā)生了轉(zhuǎn)移。

近來幾項(xiàng)研究[13-14]表明，SLNB假陰性率與機(jī)體組織結(jié)構(gòu)、腫瘤臨床病理學(xué)特征及活檢操作技術(shù)等因素密切相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析[15]顯示，SLNB假陰性率為0～29%，平均為8.4%。針對(duì)無法進(jìn)行此項(xiàng)檢查的一些患者，ASCO 2014年更新的指南[4]建議：腫塊大的或局部進(jìn)展期浸潤(rùn)性乳腺癌（T3/T4）患者，和（或）炎性乳腺癌患者，和（或）計(jì)劃行保乳手術(shù)的DCIS患者，和（或）孕期女性，均不應(yīng)該給予SLNB。

其次，雖然SLNB是微創(chuàng)的，但也會(huì)帶來一些并發(fā)癥。例如，當(dāng)大量脂肪組織在活檢過程中被移除后，一些患者會(huì)出現(xiàn)淋巴水腫和神經(jīng)病變[16-17]。Purushotham等[18]報(bào)道，SLNB之后患者血清腫的發(fā)生率為14%，同時(shí)有關(guān)節(jié)活動(dòng)度的輕微降低，以及偶發(fā)的感覺異常和感覺喪失。Wernicke等[19]報(bào)道，SLNB后，患者慢性淋巴水腫的發(fā)生率為5.4%，感覺異常的發(fā)生率為10.8%。

鑒于SLNB存在諸多問題，前哨淋巴結(jié)的評(píng)估亟須新技術(shù)、新方法。通過檢索大量文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)，雖然沒有任何一種影像學(xué)技術(shù)可以獨(dú)立完成前哨淋巴結(jié)的定位和狀態(tài)評(píng)估，但是兩種以上影像學(xué)技術(shù)的聯(lián)合可以取得很好的效果。

2 C T淋巴造影術(shù)

大量研究表明，CT淋巴造影術(shù)（computed-tomography lymphgraphy，CT-LG）可精確定位前哨淋巴結(jié)。Suga等[20-23]自2003年即開始探索CT-LG在早期乳腺癌患者前哨淋巴結(jié)方面的應(yīng)用價(jià)值，并且獲得了不錯(cuò)的結(jié)果。隨后不斷有報(bào)道[24-25]證實(shí)，CT-LG可準(zhǔn)確定位乳腺癌患者的前哨淋巴結(jié)。CT-LG的過程簡(jiǎn)言之：局麻后，操作者在乳暈周圍或者腫瘤周圍局部予皮下注射碘帕醇，局部按摩后行CT掃描，隨后運(yùn)用CT激光引導(dǎo)系統(tǒng)進(jìn)行前哨淋巴結(jié)定位[26]。

CT-LG顯像的質(zhì)量與癌癥病灶的病理類型、對(duì)比劑注射部位及用量、患側(cè)乳房局部切除術(shù)的關(guān)系不大，這較SLNB更具優(yōu)勢(shì)。因?yàn)镾LNB檢出前哨淋巴結(jié)的準(zhǔn)確性受腫瘤部位、淋巴結(jié)受侵襲程度和患側(cè)手術(shù)史等諸多因素的影響。

但是，CT技術(shù)本身不足以評(píng)估前哨淋巴結(jié)的性質(zhì)[27]。因此，若要避免SLNB，只以影像學(xué)方法完成前哨淋巴結(jié)的定位和性質(zhì)判定，CT還需要與其他影像學(xué)技術(shù)相結(jié)合。

3 超順磁性氧化鐵顆粒增強(qiáng)核磁共振

近年的研究發(fā)現(xiàn)，超順磁性納米顆粒增強(qiáng)MRI有助于鑒別一些腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶。Stets等[28]開展了一項(xiàng)關(guān)于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究，運(yùn)用超小型超順磁性氧化鐵顆粒（ultra-small superparamagnetic particles of iron oxide，USPIO）增強(qiáng)MRI評(píng)估9例乳腺癌患者的52枚淋巴結(jié)，其敏感性為81%，特異性為92%。Harisinghani等[29]應(yīng)用USPIO增強(qiáng)MRI對(duì)80例前列腺癌患者的334枚淋巴結(jié)進(jìn)行分期；其敏感性為90.5%，明顯高于傳統(tǒng)方法35.4%的敏感性（不用造影劑，以圖像上結(jié)節(jié)大小判斷其性質(zhì)）。Rockall等[30]運(yùn)用USPIO增強(qiáng)MRI、傳統(tǒng)MRI（不使用對(duì)比劑）評(píng)估44例子宮內(nèi)膜癌或?qū)m頸癌患者的768枚淋巴結(jié)。結(jié)果顯示，兩種方法檢出淋巴結(jié)累及的敏感性分別為100%和27%，特異性均為94%。Will等[31]的一篇薈萃分析比較了超順磁性氧化鐵顆粒增強(qiáng)MRI與傳統(tǒng)MRI（不使用對(duì)比劑）用于不同腫瘤的評(píng)估情況；以病理活檢結(jié)果為參考，共分析了679例不同腫瘤患者的3004枚淋巴結(jié)。結(jié)果顯示：使用超順磁性氧化鐵顆粒作為造影劑時(shí)，鑒別轉(zhuǎn)移狀態(tài)總的敏感性和特異性分別為88%和96%；僅根據(jù)淋巴結(jié)大小作為標(biāo)準(zhǔn)而未予增強(qiáng)MRI檢查時(shí)，鑒別轉(zhuǎn)移狀態(tài)總的敏感性和特異性分別為63%和93%，提示超順磁性氧化鐵顆粒增強(qiáng)MRI具有改善傳統(tǒng)MRI評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)的能力。

3.1 超順磁性氧化鐵顆粒造影劑的特點(diǎn)

超順磁性氧化鐵顆粒（superparamagnetic particles of iron oxide，SPIO）造影劑是一種新型的MRI陰性造影劑。經(jīng)皮下間隙或靜脈注射后，在功能正常的淋巴組織中，SPIO顆粒被巨噬細(xì)胞吞噬，隨后通過磁化率效應(yīng)和縮短T2弛豫時(shí)間效應(yīng)，導(dǎo)致信號(hào)強(qiáng)度降低。而在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中，巨噬細(xì)胞被腫瘤組織全部或部分破壞，因此不能有效吞噬SPIO，所以不攝取或僅能攝取少量的SPIO。因此，在SE T2WI序列和GRE T2WI序列上，正常淋巴結(jié)的信號(hào)強(qiáng)度均一降低，而轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的信號(hào)強(qiáng)度保持不變或僅有輕度不均勻性的降低。

SPIO根據(jù)顆粒大小可被分為兩類：一類是普通型SPIO，直徑大于50 nm；另一類是USPIO，最大直徑不超過50 nm。SPIO主要被肝脾的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收。USPIO的顆粒直徑小，可以逃脫網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，進(jìn)入淋巴結(jié)和骨髓。SPIO的顆粒直徑比較大，靜脈用藥難以到達(dá)淋巴結(jié)；但經(jīng)組織間質(zhì)給藥后，SPIO可被毛細(xì)淋巴管吸收，通過淋巴通路回流至區(qū)域淋巴結(jié)。

另外，SPIO的靜脈用藥安全性很好。Onishi等[32]報(bào)道，在315例患者中，SPIO所致不良反應(yīng)的發(fā)生率為14.3%。常見不良反應(yīng)為惡心、眩暈、脹氣、腹瀉、胃灼熱，程度都很輕，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3.2 SPIO增強(qiáng)MRI結(jié)合CT-LGCT對(duì)前哨淋巴結(jié)的定位及性質(zhì)評(píng)估

受試者首先經(jīng)CT-LG技術(shù)定位前哨淋巴結(jié)，隨后被予以組織間質(zhì)注射SPIO；該過程類似于前哨淋巴結(jié)活檢時(shí)染料的注入。間隔一定時(shí)間后，受試者接受MRI掃描（使用SPIO前后均接受MRI檢查）。掃描序列為SE T1WI、SE T2WI和GRE T2*WI。然后，在同一層面，操作者將CT-LG圖像與T2*WI圖像進(jìn)行比對(duì)，如有必要，則進(jìn)行圖像合并；隨后將比對(duì)SPIO注入前后圖像上的結(jié)節(jié)。根據(jù)Anzai等[33]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估前哨淋巴結(jié)的性質(zhì)。其標(biāo)準(zhǔn)為：①非轉(zhuǎn)移：顯示均一低信號(hào)密度；②轉(zhuǎn)移：整個(gè)淋巴結(jié)或超過50%的淋巴結(jié)區(qū)域顯示高信號(hào)密度；③可能轉(zhuǎn)移：小于50%的淋巴結(jié)區(qū)域顯示高信號(hào)密度。

Motomura等[34]采用CT-LG鑒別102例臨床淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的前哨淋巴結(jié)，以腋窩SPIO增強(qiáng)MRI評(píng)估前哨淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀況。影像學(xué)與組織病理學(xué)的對(duì)比結(jié)果顯示：SPIO增強(qiáng)MRI診斷前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性和精確性分別為84.0%、90.9%和89.2%。2013年，Motomura等在進(jìn)一步的研究[35]中嘗試確立SPIO增強(qiáng)MRI評(píng)估前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的具體預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。該研究入組150例T1～2期乳腺癌患者，以50%為界值將前哨淋巴結(jié)陽性患者的SPIO攝取類型分成三種，即均一高信號(hào)密度、部分高信號(hào)密度（累及超過50%的淋巴結(jié)）和部分高信號(hào)密度（累及小于50%淋巴結(jié)）。結(jié)果顯示，高信號(hào)密度類型（均一型或者累及超過50%的淋巴結(jié)）是大轉(zhuǎn)移灶（macro-metastases）淋巴結(jié)的特征。這項(xiàng)研究為SPIO增強(qiáng)MRI診斷前哨淋巴結(jié)性質(zhì)提供了更為具體的標(biāo)準(zhǔn)。但是，該研究存在一定的局限性。首先，由于入組患者為臨床淋巴結(jié)陰性的T1～2期乳腺癌患者，此類患者已發(fā)生轉(zhuǎn)移的腋窩淋巴結(jié)通常不多，這導(dǎo)致該研究的樣本量不足。其次，50%界值的選取也并非公認(rèn)，所以尚需進(jìn)一步研究確定最適界值。

3.3 SPIO技術(shù)優(yōu)缺點(diǎn)的討論

SPIO增強(qiáng)MRI結(jié)合CT-LG對(duì)前哨淋巴結(jié)進(jìn)行定位和狀態(tài)評(píng)估，展示出很好的前景，但這項(xiàng)技術(shù)并不完善，仍有以下問題需要解決。

33..3.1假陰性的問題 高濃度SPIO可能掩蓋小的轉(zhuǎn)移灶，可降低整個(gè)前哨淋巴結(jié)的信號(hào)密度。在這種條件下，2 mm及以下的微小轉(zhuǎn)移灶很難被檢測(cè)出來。Michel等[36]的研究表明，USPIO增強(qiáng)MRI不能檢測(cè)出2 mm及以下的小轉(zhuǎn)移灶。當(dāng)然，關(guān)于微小轉(zhuǎn)移灶對(duì)于預(yù)后的影響，目前尚無定論。Hansen等[37]報(bào)道，前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移（小于等于2 mm）患者的生存預(yù)期并不劣于淋巴結(jié)陰性的患者。但是，de Boer等[38]指出，發(fā)生微轉(zhuǎn)移患者的無病生存期和總生存期都更短。

33..3.2假陽性的問題 該問題或?yàn)榱馨徒Y(jié)門部脂肪組織與轉(zhuǎn)移病灶共存造成轉(zhuǎn)移性沉積的假象所致，或?yàn)镾PIO在前哨淋巴結(jié)內(nèi)擴(kuò)散不充分所致[39]。

4 前景展望

在前哨淋巴結(jié)的定位和性質(zhì)判定領(lǐng)域，傳統(tǒng)ALND及其替代者SLNB的地位已經(jīng)受到新興影像學(xué)技術(shù)的挑戰(zhàn)。目前，在所有檢查手段都向微創(chuàng)和無創(chuàng)方向發(fā)展的時(shí)代背景下，影像學(xué)創(chuàng)新技術(shù)在該領(lǐng)域中的應(yīng)用將值得憧憬。

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