骨轉(zhuǎn)移癌分子靶向治療進(jìn)展

李洪濤 孫元玨 沈贊

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200233

1 骨轉(zhuǎn)移癌的發(fā)病情況及現(xiàn)狀

常見惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%～70%[1]，骨轉(zhuǎn)移所致的骨相關(guān)事件，如骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥及相關(guān)治療等，平均每3～6個(gè)月發(fā)生1次，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[2-3]。骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時(shí)即為全身性疾病，應(yīng)采取以全身治療為主的綜合治療方式，包括原發(fā)腫瘤的系統(tǒng)治療、放療、手術(shù)、止痛治療、雙膦酸鹽治療和心理支持治療等[2]。治療目標(biāo)是提高患者的生活質(zhì)量、延長生命、緩解癥狀及心理痛苦、預(yù)防或處理病理性骨折、解除神經(jīng)壓迫等骨相關(guān)事件[2]。

近年來，隨著骨轉(zhuǎn)移機(jī)制研究的深入，越來越多的臨床前或Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在驗(yàn)證針對骨轉(zhuǎn)移的靶向治療藥物的療效，但有關(guān)其有效性的報(bào)道不多。

2 骨轉(zhuǎn)移癌的治療現(xiàn)狀及地諾單抗的臨床研究

雙膦酸鹽是肺癌骨轉(zhuǎn)移全身治療的基礎(chǔ)用藥。作為第三代雙膦酸鹽，唑來膦酸抑制骨質(zhì)吸收的效應(yīng)最強(qiáng)，臨床應(yīng)用最廣，相對安慰劑能將首次SRE的中位時(shí)間平均延遲2～3個(gè)月[4-5]。盡管雙膦酸鹽能有效延長SRE時(shí)間，但其應(yīng)用前對腎功能的要求及其可能導(dǎo)致的腎毒性、下頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）在一定程度上限制了自身的臨床應(yīng)用。

地諾單抗（denosumab）是一種特異性靶向核因子-κB受體活化因子配體（ligand of receptor activator of NF-κB，RANKL）的、完全人源化的單克隆抗體（IgG2單抗），可阻止RANKL和其受體物質(zhì)結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度。Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，與唑來膦酸治療相比，地諾單抗將患者首次SRE中位時(shí)間延長3～4個(gè)月[4-5]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)此，繼2010年6月美國食品藥物管理局批準(zhǔn)其可用于治療絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松，之后半年，其又批準(zhǔn)了地諾單抗可用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的SRE。

3 地諾單抗在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究中，Stopeck等[6]入組2046例乳腺癌患者以驗(yàn)證地諾單抗的有效性。該研究按每4周1次的治療原則，將患者隨機(jī)分為地諾單抗組（120 mg，皮下注射聯(lián)合靜滴安慰劑）和唑來膦酸組（4 mg，靜滴聯(lián)合皮下注射安慰劑）?；颊咴谌虢M前的SRE發(fā)生情況、口服雙膦酸鹽、當(dāng)前化療方案及地區(qū)分布具有可比性，同時(shí)被推薦服用鈣劑和維生素D。結(jié)果顯示，地諾單抗組患者在延長首次SRE方面優(yōu)于唑來膦酸組（HR=0.82，95%CI：0.71～0.95；P非劣效性＜0.001，P優(yōu)效性=0.01），且骨代謝標(biāo)志物水平也較對照組明顯下降。兩組患者的總生存期、至疾病進(jìn)展時(shí)間及嚴(yán)重不良反應(yīng)均相當(dāng)。需要指出的是，唑來膦酸組患者急性期不良反應(yīng)和腎臟不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，而地諾單抗組患者低鈣血癥的發(fā)生率較高。在下頜骨壞死的發(fā)生率方面，兩組患者間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.39）；地諾單抗組患者發(fā)生率為2%，唑來膦酸組為1.4%。因此，在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中，地諾單抗在延長首次SRE方面優(yōu)于唑來膦酸，同時(shí)其安全性較好，且無需監(jiān)測腎功能。

4 地諾單抗在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

在一項(xiàng)納入1904例激素耐藥型進(jìn)展期前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）患者的隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床研究中，F(xiàn)izazi等[7]同樣對比了唑來膦酸和地諾單抗的有效性。該研究患者的藥物治療方案與上述Stopeck等乳腺癌研究的相同。結(jié)果顯示，地諾單抗組患者首次SRE的中位時(shí)間為20.7個(gè)月，唑來膦酸組為17.1個(gè)月（HR=0.82，95%CI：0.71～0.95；P非劣效性=0.0002，P優(yōu)效性=0.008）。對其中1888例患者進(jìn)行的安全性評估結(jié)果顯示，地諾單抗組患者嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率為63%，唑來膦酸組的為60%。在低鈣血癥方面，地諾單抗組患者的發(fā)生率較高（13%vs 6%，p＜0.0001）。特別需要指出的是，地諾單抗組和唑來膦酸組的患者下頜骨壞死的發(fā)生率分別為2%和1%（P=0.09）。因此，在治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移方面，地諾單抗也有一定優(yōu)越性。

5 地諾單抗治療其他實(shí)體腫瘤和多發(fā)性骨髓瘤的骨轉(zhuǎn)移

另有一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期研究比較了地諾單抗和唑來膦酸在多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體腫瘤（除外乳腺癌和前列腺癌）骨轉(zhuǎn)移患者中的療效[8]，該研究分組和藥物治療方案同上述。入組患者按肺癌、多發(fā)性骨髓瘤和其他腫瘤分層，其中多發(fā)性骨髓瘤患者占10%。所有患者均被推薦服用鈣劑和維生素D。結(jié)果表明，在延長首次SRE時(shí)間方面，地諾單抗不劣于唑來膦酸，且風(fēng)險(xiǎn)比為0.84（95%CI：0.71～0.98；P非劣效性=0.0007，P優(yōu)效性=0.06）。地諾單抗組和唑來膦酸組患者的首次SRE中位時(shí)間分別為20.6個(gè)月和16.2個(gè)月（P未校正=0.03，P校正=0.06），兩組患者的總生存期和至疾病進(jìn)展生存期相似。該研究針對多發(fā)性骨髓瘤的分析結(jié)果顯示，地諾單抗較唑來膦酸對患者總生存期影響的風(fēng)險(xiǎn)比為 2.26（95%CI：1.13～4.50），但地諾單抗并未因此被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤骨轉(zhuǎn)移。地諾單抗抑制骨代謝標(biāo)志物水平的作用明顯強(qiáng)于唑來膦酸；基線值和第13周時(shí)相比，uNTx水平分別下降了76%和65%（p＜0.001），骨特異性堿性磷酸酶水平分別下降了37%和29%（p＜0.001）。兩組患者的不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況相當(dāng)，其中地諾單抗組患者低鈣血癥的發(fā)生率高于唑來膦酸組（10.8 vs 5.8%），兩組患者下頜骨壞死發(fā)生率在治療的第1、2、3年均相當(dāng)（P=1）。

Henry等[9]同時(shí)對1597例實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的分析顯示，地諾單抗在延遲首次SRE發(fā)生時(shí)間方面優(yōu)于唑來膦酸（HR=0.81，95%CI：0.68～0.96；p＜0.020）；兩組患者在總生存期（HR=0.92，95%CI：0.81～1.05；P=0.21）、至疾病進(jìn)展生存期（HR=0.96，95%CI：0.85～1.08；P=0.5）方面均相當(dāng)。在不良反應(yīng)方面，唑來膦酸組患者有較高的腎臟毒性反應(yīng)（10.3%vs 7.1%），且急性期不良反應(yīng)發(fā)生率高于地諾單抗組患者（14.8%vs 7.1%），地諾單抗組患者3～4級低鈣血癥的發(fā)生率也較高（4.4%vs 1.8%），但兩組患者下頜骨壞死的發(fā)生率相當(dāng)（1.8%vs 1.3%）。

6 地諾單抗之外的潛在性藥物

通過上述對比研究我們可以發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)骨轉(zhuǎn)移全身治療里程碑式藥物顯著改善了患者的首次SRE時(shí)間，但仍然有一定的局限性。在療效方面，地諾單抗和唑來膦酸未能顯著改善患者的無進(jìn)展生存期和總生存期；即使兩藥不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，下頜骨壞死及嚴(yán)重的低鈣血癥也是臨床上不可忽視的問題。那么，是否存在其他治療方法既能避免上述不良反應(yīng)又能表現(xiàn)出更好的療效呢？

在正常骨組織中，由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收和由成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成處于平衡狀態(tài)；骨轉(zhuǎn)移則破壞了這一平衡。體外研究表明，腫瘤細(xì)胞可分泌甲狀旁腺相關(guān)肽以刺激破骨細(xì)胞成熟，同時(shí)還分泌白細(xì)胞介素11、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1、前列腺素E2、腫瘤壞死因子和巨噬細(xì)胞集落刺激因子，這些因子刺激基質(zhì)細(xì)胞和破骨細(xì)胞表達(dá) RANK（receptor activator of NF-κB，RANK）和RANKL，以刺激骨吸收；而骨組織微環(huán)境所產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子，如胰島素樣生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子及血小板衍生生長因子又能刺激腫瘤細(xì)胞的生長[10-11]。

從癌癥骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制中可以看出，骨轉(zhuǎn)移的治療無非從抑制骨吸收、調(diào)節(jié)骨基質(zhì)成分以及刺激骨形成三方面入手。在抑制骨質(zhì)吸收方面，有RANK-Fc抗體[12]、護(hù)骨素 OPG-Fc抗體[13]、Src激酶抑制劑[10]和整合素抗體[14]；在調(diào)節(jié)骨基質(zhì)成分方面，有針對基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑[13]、調(diào)節(jié)尿激酶型纖溶酶原激活劑及其受體系統(tǒng)[13]、組織蛋白酶K抑制劑[15]和轉(zhuǎn)化生長因子β[10]等；在骨形成方面，有內(nèi)皮素受體抗體[13]。因此，如果能通過一定方式干預(yù)上述過程，那么研發(fā)出有效治療骨轉(zhuǎn)移的藥物將成為可能。下文將簡單介紹Src激酶抑制劑及組織蛋白酶K抑制劑在骨轉(zhuǎn)移方面中的臨床研究。

Src家族酪氨酸激酶調(diào)控bcr-abl信號級聯(lián)反應(yīng)的下游元件，抑制其活性可協(xié)同抑制bcr-abl，甚至阻斷成人慢性髓性白血病（chronic myelognous leukemia，CML）細(xì)胞在bcr-abl受到抑制后對其他存活通路的尋找。達(dá)沙替尼（dasatinib）于2006年6月通過美國FDA的優(yōu)先審批，用于既往治療失敗或?qū)χ委煵荒褪艿乃胁∑诘腃ML患者，為首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的能夠與ABL激酶多個(gè)構(gòu)象結(jié)合的口服酪氨酸激酶抑制劑。在骨轉(zhuǎn)移研究方面，有一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)正入組乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者（NCT00566618），目前尚未發(fā)表結(jié)果[16]。Saracatinib是另一種Src激酶抑制劑。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究入組乳腺癌和前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者（NCT00558272）[17]，旨在對比Saracatinib和唑來膦酸治療后第4周血清骨代謝標(biāo)志物的水平。結(jié)果顯示，Saracatinib組和唑來膦酸組患者血清CTXβ水平平均值分別下降了71.1%（65.4%～75.9%）和68.4%（63.2%～73.0%）。而對比首次SRE時(shí)間的臨床研究結(jié)果尚未見發(fā)表。

組織蛋白酶K是溶酶體半胱氨酸組織蛋白酶，在破骨細(xì)胞中高度表達(dá)，是唯一能夠降解膠原蛋白的半胱氨酸組織蛋白酶。研究表明，敲除組織蛋白酶K基因的小鼠會因破骨細(xì)胞功能缺陷而發(fā)生骨硬化病[18-19]，在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移動物模型中，組織蛋白酶K抑制劑可有效抑制骨質(zhì)破壞，因此組織蛋白酶K抑制劑可作為新的治療骨轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)[20]。目前，組織蛋白酶K抑制劑包括Balicatib和Odanacatib，雖未見骨轉(zhuǎn)移治療相關(guān)研究結(jié)果的報(bào)道，但有Ⅱ期臨床研究初步顯示Balicatib和Odanacatib用于治療骨質(zhì)疏松的可喜結(jié)果[15]。

此外，甲狀旁腺激素相關(guān)肽介導(dǎo)了骨轉(zhuǎn)移病灶的骨質(zhì)破壞過程，曾有研究者針對甲狀旁腺激素相關(guān)肽的人源化單克隆抗體開展過Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，但試驗(yàn)被終止[10]。

7 小結(jié)

綜上所述，靶向治療藥物用于骨轉(zhuǎn)移方面的研究方向很多，其中部分新藥有一定的療效，但獲得確切結(jié)果的臨床試驗(yàn)仍然較少。一方面，這是藥物本身的療效不理想，另一方面為研究結(jié)果尚未明確所致。隨著相關(guān)臨床研究的開展，療效更好、不良反應(yīng)更小的治療骨轉(zhuǎn)移的新藥將會陸續(xù)出現(xiàn)。

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