二甲雙胍抗炎作用的研究進展

戴曉康　綜述，葉山東審校

◇綜述◇

二甲雙胍抗炎作用的研究進展

戴曉康綜述，葉山東審校

摘要二甲雙胍作為2型糖尿病治療的一線首選用藥，其除降低血糖外，尚可通過降低促炎因子水平表達、升高抗炎因子水平，激活腺苷酸活化蛋白激酶途徑，抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白合成通路，抑制氧化應激等機制發(fā)揮抗炎作用，可能對各種炎癥反應性疾病有一定治療作用，具有比較廣泛的應用前景。

關鍵詞二甲雙胍；炎癥；治療

二甲雙胍于1957年進入臨床使用，大量循證醫(yī)學證據［1］顯示其有良好的降糖作用和安全性，且具有突出的效價比，目前二甲雙胍已被許多權威糖尿病指南（包括美國糖尿病學會、歐洲糖尿病學會、國際糖尿病聯(lián)盟和中國糖尿病學會等）推薦為2型糖尿?。╰ype 2 diabetesmellitus，T2DM）治療的一線首選用藥。近年來一些研究［2－4］顯示其在降低血糖的同時具有抗炎作用且對糖尿病慢性并發(fā)癥及慢性炎癥反應性疾病等也有一定益處。該文就其降糖之外的抗炎機制及其在炎癥相關性疾病中的作用方面作

2015－05－08接收

1　抗炎作用機制

1．1降低促炎因子水平、升高抗炎因子水平

Isoda et al［2］通過體外培養(yǎng)血管內皮細胞，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過抑制蛋白激酶B、細胞外信號調節(jié)激酶1／2信號通路，進而抑制核轉錄因子（nuclear factor，NF）-κB活化，降低白細胞介素（interleukin，IL）-1β誘導的血管平滑肌細胞、內皮細胞及巨噬細胞促炎因子IL-6、IL-8的釋放，進而發(fā)揮其抗炎作用。Hyun et al［3］指出二甲雙胍不僅能降低巨噬細胞炎癥因子腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-1β、IL-6的分泌，還能升高抗炎因子IL-10的合成。范梅琳等［4］觀察二甲雙胍對脂多糖誘導的人急性單核細胞白血病細胞系（human acutemonocytic leukemia cell line，THP-1）相關炎癥因子分泌及凋亡影響的劑量效應關系的研究表明：二甲雙胍可劑量依賴性地降低血清IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的水平，并劑量依賴性地減少THP-1早期凋亡數目，提示其具有一定的直接抗炎作用，而并非完全依賴控制血糖、血脂、體重等的綜合作用。

1.2激活腺苷酸活化蛋白激（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）途徑

AMPK是一種絲氨酸／蘇氨酸蛋白酶，由3個亞基組成：催化亞基（α）和兩個調節(jié)亞基（β和γ），AMPK是巨噬細胞中一種強有力的炎癥信號通路的反向調節(jié)劑，可直接促使巨噬細胞分化成抗炎功能的表現(xiàn)型，從而發(fā)揮抑制炎癥反應的作用。Sag et al［5］認為二甲雙胍是AMPK的激活劑，二甲雙胍可通過直接和間接方式激活AMPK：二甲雙胍激活完整活細胞AMPKα亞單位第172位的蘇氨酸殘基促使AMPK磷酸化，從而直接激活AMPK，但不能激活無細胞游離狀態(tài)下的AMPK，因此認為二甲雙胍可能通過作用于AMPK上游的激酶激活胞內AMPK，也有可能作為一種前體藥物通過修飾作用促進AMPK形成活性形式；另外，二甲雙胍可以通過阻斷線粒體呼吸鏈復合體I的電子傳遞，減少ATP的合成，使胞內AMP的水平上升，AMP／ATP比例上升，從而間接激活AMPK。Hattori et al［6］認為二甲雙胍可劑量依賴地激活AMPK，進而抑制NF-κB抑制因子（inhibitory NF-κB，IκB）激酶（inhibitory NF-κB kinase，IKK）的活性，降低IκB的磷酸化和降解，降低促炎因子IL-1β和TNF-α以及依賴兩者的NF-κB的激活，抑制血管細胞黏附分子、E-選擇素、細胞間黏附分子等引發(fā)的炎癥反應和細胞聚集。李黛等［7］通過反轉錄聚合酶鏈反應技術，檢測在二甲雙胍及AMPK的阻斷劑復合物C干預下，脂多糖誘導的人單核細胞相關炎癥因子IL-1β、TNF-α基因水平的表達，結果顯示二甲雙胍在基因水平上有一定的抗炎作用，且其抗炎途徑與激活AMPK有關。

1.3抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（the mammalian target of rapamycin，m TOR）合成通路

mTOR是蛋白合成的關鍵調節(jié)器，并在細胞生長、增殖、分化和凋亡等多種生物功能中發(fā)揮作用。在單核細胞中，mTOR可抑制NF-κB介導的前炎癥細胞因子IL-12生成，增加信號傳導及轉錄激活因子3依賴性抗炎因子IL-10的產生，提示mTOR具有抗炎作用。二甲雙胍激活AMPK后，不僅可以抑制肝臟糖異生、降低乙酰輔酶A羧化酶的活性、促進脂肪酸氧化，而且可以抑制內皮細胞增生、降低mTOR活性以及mRNA和蛋白的合成。然而，Kalender et al［8］發(fā)現(xiàn)，在敲除了AMPK的細胞中，二甲雙胍可通過抑制重排活化基因鳥苷三磷酸酶下調mTOR，提示二甲雙胍對mTOR蛋白合成通路的抑制作用可獨立于AMPK之外。

1．4抑制氧化應激

研究［9］表明氧化應激與慢性炎癥反應有著密切的關系。活性氧簇可以通過IKK上調NF-κB水平，促進炎癥反應。崔玨等［10］對由長期高脂喂飼引發(fā)的小鼠機體氧化應激的研究表明長期高脂喂飼小鼠與正常小鼠比較，IFN-γ、TNF-α 和IL-6水平顯著升高，IL-10的含量顯著降低，說明長期的氧化應激可誘發(fā)機體形成慢性低水平炎癥。Alhaider et al［11］在轉錄水平證實二甲雙胍可顯著恢復氧化應激相關基因mRNA的表達，并抑制TNF-α 和IL-6等促炎基因的表達和分泌，對糖尿病大鼠腎臟發(fā)揮保護作用。

2　二甲雙胍抗炎作用及其與疾病的關系

2．1心血管保護作用

二甲雙胍是目前唯一被2013美國臨床內分泌醫(yī)師學會（AACE）指南推薦有心血管獲益證據的降糖藥物［12］。心血管疾病的病理基礎是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS），炎癥反應及炎癥因子在AS的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。Isoda et al［1］在體外培養(yǎng)人血管平滑肌細胞、巨噬細胞和內皮細胞時發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過抑制NF-κB表達，減少炎性反應因子釋放，對抗血管炎性反應。Sena et al［13］報告二甲雙胍可抑制巨噬細胞合成遷移抑制因子（前炎性反應因子，通過參與巨噬細胞激活AS斑塊的過程），減輕AS進程。炎癥標志物高敏C反應蛋白（C reactive protein，CRP）是心血管事件的獨立危險因子，研究［14］顯示二甲雙胍可顯著降低T2DM、葡萄糖耐量受損及多囊卵巢綜合征患者的血清CRP水平。Kim et al［15］發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過激活AMPK，進而調節(jié)血管平滑肌細胞中TNF-α介導的炎癥反應，且具有一定的劑量依賴效應。Yin et al［16］在糖尿病及非糖尿病大鼠心肌梗死動物模型中，觀察到二甲雙胍可降低心肌梗死缺血再灌注后的心肌損傷程度，其機制可能為二甲雙胍激活AMPK，磷酸化下游內皮型一氧化氮合酶通路，及激活過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子lα表達有關。

2．2腎臟保護作用

研究［17－18］表明二甲雙胍具有一定的腎臟保護作用。糖尿病腎病時各種炎性反應因子和免疫細胞在腎臟大量浸潤，其本質上也是一種炎性反應性疾病。楊小娟 等［17］發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可減輕代謝綜合征伴腎臟損害患者尿白蛋白排泄率，從而保護腎臟。致炎因子單核細胞趨化因子-1、細胞間黏附分子-1、TNF-α、IL-6等可通過介導單核巨噬細胞的粘附趨化等過程在糖尿病腎病早期病變過程中起重要作用，并與蛋白尿、腎小管間質損傷及病變進展有關。Louro et al［18］分別給予年輕T2DM大鼠胰島素、二甲雙胍和格列齊特治療，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在降低血糖的同時，明顯降低了血IL-1β、IL-6、TNF-α和轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β1水平，改善了腎功能，減輕了腎小球纖維化和腎臟炎癥參數，同時腎臟足細胞融合和間質纖維化也有所改善，提示二甲雙胍在腎臟局部存在抗炎和抗纖維化的效應。

2．3抗腫瘤作用

慢性炎性反應可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。自2005年Evans etal［19］首次發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能明顯地降低T2DM患者腫瘤的發(fā)病率以來，流行病學研究［20］顯示二甲雙胍能降低T2DM患者的胰腺癌、肝癌、結腸癌、乳腺癌、尿道癌、子宮內膜癌等腫瘤的發(fā)病率，但機制尚不明確。最近，Hirsch et al［21］發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對腫瘤干細胞生長的抑制作用，可能與二甲雙胍抑制了與細胞轉化相關的炎性通路有關。研究［22］報告二甲雙胍可激活AMPK從而抑制mTOR，導致mTOR下游的靶分子解磷酸化，進而下調細胞周期蛋白D1，將腫瘤細胞阻滯于G0期／G1期。二甲雙胍能抑制腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSCs）的轉化，CSCs炎癥基因表達升高與NF-κB／IκB復合體的解離有關［21］。NF-κB與IκB解離后進入細胞核，激活炎癥相關基因，使TNF-α、IL-α、IL-1β、IL-6、IL-10等炎癥基因表達增多［23］，二甲雙胍能抑制NF-κB的活性以及抑制NF-κB下游分子IκB的磷酸化，從而抑制了NF-κB／IκB復合體的解離，CSCs的轉化受到抑制。

2．4骨關節(jié)保護作用

研究［24］表明，二甲雙胍可通過AMPK信號通路影響骨代謝，調節(jié)成骨細胞的細胞因子的產生以抑制破骨細胞的生成，刺激護骨素的表達分泌，并可抑制NF-κB的表達分泌，進而減少破骨細胞的分化，從而起到骨關節(jié)保護作用。Son etal［25］研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對膠原誘導的類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）有抗炎作用，該抗炎作用與其抑制輔助性T細胞（helper T cells，Th）-17細胞分化，促進調節(jié)性T細胞分化，同時抑制破骨細胞分化有關。TNF-α是在RA的發(fā)病機制中居于中心地位的炎癥因子，其可促使滑膜細胞、纖維母細胞、巨噬細胞等產生多種炎癥因子，并通過NF-κB、酪氨酸激酶／信號轉導子和轉錄激活子等通路介導RA的炎癥及關節(jié)破壞反應。郭強等［26］分別給予Ⅱ型膠原誘導的RA大鼠模型高劑量二甲雙胍、低劑量二甲雙胍、甲氨蝶呤灌胃干預治療，發(fā)現(xiàn)高劑量二甲雙胍可顯著保留關節(jié)結構并使其免受侵蝕，且能顯著降低大鼠血清中炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平，升高抗炎因子IL-10水平，提示二甲雙胍對于Ⅱ型膠原誘導的RA大鼠模型有顯著的抗炎及關節(jié)保護的作用。

2．5減重作用

肥胖是一種慢性低度炎癥性疾病，并可導致胰島素抵抗。肥胖患者體內有大量脂肪組織，脂肪細胞是脂肪組織發(fā)揮作用的主體，能夠分泌瘦素、抵抗素、TNF-α、IL-6等多種因子。脂肪組織中還包含多種免疫細胞，如脂肪細胞、前脂肪細胞、巨噬細胞及淋巴細胞等，巨噬細胞在脂肪組織中過度表達是肥胖的一個特征，巨噬細胞激活后，可分泌IL-6和TGF-α等多種炎性因子。2005年Cochrane上發(fā)表了一篇關于二甲雙胍對體重影響的綜述和Meta分析［27］，結果表明，短期單藥二甲雙胍治療能夠有效調節(jié)肥胖T2DM患者糖脂代謝紊亂，同時存在一定的減重作用。研究［28］表明二甲雙胍能降低肥胖和代謝綜合征大鼠模型子代的炎癥水平。Souza-Mello et al［29］予肥胖小鼠二甲雙胍干預6周，小鼠體重降低，脂肪細胞肥大減輕，且脂肪細胞體積的減小與TNF-α水平降低呈正相關性。岳杉等［30］對二甲雙胍干預分化成熟的脂肪細胞，觀察瘦素、TNF-α表達與分泌量的變化，提出二甲雙胍抗肥胖、改善脂代謝的作用可能與改善瘦素、TNF-α抵抗狀態(tài)有關。

綜上所述，二甲雙胍通過一些機制發(fā)揮了降糖作用以外的抗炎效應，可能對各種炎癥反應性疾病有一定治療作用，具有廣泛的應用前景，但尚需大樣本的臨床研究予以證實并探討其機制。

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中圖分類號R 587．1

文獻標志碼A

文章編號1000－1492（2015）10－1521－04

基金項目：安徽省自然科學基金（編號：11040606M159）；安徽高校省級自然科學研究項目（編號：KJ2011A157）

作者單位：安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院內分泌科，合肥230001

作者簡介：戴曉康，女，碩士研究生；葉山東，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，責任作者，E-mail：ysd196406＠163．com簡要綜述。