消皮素D在肝臟疾病病理進展中的作用

李飛燕 王明剛 毛德文 桂雄斌

摘要：消皮素D（GSDMD）在免疫炎癥反應(yīng)效能放大及細(xì)胞焦亡過程中扮演重要角色。其被caspase-1切割活化后，GSDMD-N端快速釋放，錨定在細(xì)胞膜上并形成孔隙，隨即引發(fā)細(xì)胞焦亡，同時伴隨強促炎因子IL-1β和IL-18大量釋放。急/慢性肝臟炎癥反應(yīng)、細(xì)胞死亡是病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝衰竭及肝細(xì)胞癌等肝臟疾病的共有病理特征。本文在概述GSDMD基本結(jié)構(gòu)特點后，詳細(xì)分析了其在多種肝臟疾病病理進展所扮演的重要角色。此外，提出了針對GSDMD為潛在治療靶點的防治策略，可為肝臟疾病臨床防治下一步研究的重點方向提供新的思路。

關(guān)鍵詞：肝疾病; 消皮素D; 病理過程; 細(xì)胞死亡

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（82274434， 81774236）； 國家自然科學(xué)基金（81960841）； 廣西自然科學(xué)基金（2018GXNSFGA281002）

Role of gasdermin D in the pathological progression of liver diseases

LI Feiyan1，2a， WANG Minggang2b， MAO Dewen2b， GUI Xiongbin2b. （1. Graduate School， Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530200， China; 2. a. Department of Scientific Research， b. Department of Hepatology， The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530023， China）

Corresponding author：

GUI Xiongbin， Guixb2008@163.com （ORCID：0000-0002-6417-497X）

Abstract：

As a novel star molecule， gasdermin D （GSDMD） plays an important role in the amplification of immune inflammatory response and the process of pyroptosis. After being cleaved and activated by caspase-1， the N-terminal of GSDMD is rapidly released， which anchors on the cell membrane and forms pores， thereby leading to pyroptosis， accompanied by the release of a large amount of the strong proinflammatory factors IL-1β and IL-18. Acute/chronic liver inflammatory response and cell death are the common pathological features of liver diseases such as viral hepatitis， alcoholic liver disease， nonalcoholic fatty liver disease， autoimmune liver disease， liver failure， and hepatocellular carcinoma. This article summarizes the basic structural characteristics of GSDMD and elaborates on its important role in the pathological progression of various liver diseases. In addition， it is proposed that prevention and treatment strategies with GSDMD as a potential therapeutic target can provide new ideas for further studies on the clinical prevention and treatment of liver diseases.

Key words：

Liver Diseases; Gasdermin D; Pathologic Processes; Cell Death

Research funding：

National Natural Science Foundation of China（82274434， 81774236）； National Natural Science Foundation of China（81960841）； Guangxi Natural Science Foundation（2018GXNSFGA281002）

病毒性肝炎、酒精性肝?。ˋLD）、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝?。ˋILD）、肝衰竭及肝細(xì)胞癌（HCC）是我國常見的肝臟疾病。在這些疾病發(fā)生發(fā)展過程中，急/慢性肝臟炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞死亡基本伴隨了從肝臟疾病形成到惡性進展，最終形成終末期肝臟疾病的全周期過程。病理改變直觀表現(xiàn)為：肝實質(zhì)內(nèi)炎性反應(yīng)、肝細(xì)胞變性死亡、膽汁淤滯、間質(zhì)纖維組織增生、肝占位性病變、肝血管系統(tǒng)損害等。最早，學(xué)術(shù)界認(rèn)為肝臟急/慢性炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞死亡是2個獨立的病理學(xué)事件，隨著研究的逐步深入，學(xué)者們開始發(fā)現(xiàn)肝臟急/慢性炎癥反應(yīng)的同時伴隨大量肝細(xì)胞死亡。隨即，掀起了細(xì)胞死亡模式的研究熱潮，目前已發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡模型有：細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死性凋亡、細(xì)胞鐵死亡、細(xì)胞焦亡等［1］。

新近研究發(fā)現(xiàn)消皮素D（gasdermin D， GSDMD）在炎癥反應(yīng)效能放大及細(xì)胞焦亡過程中扮演重要角色，這與肝臟疾病慢性進展的主要病理特點高度吻合。GSDM蛋白家族是一種約50 kD的細(xì)胞溶質(zhì)前蛋白，它具有N-末端效應(yīng)器和C-末端調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，C-末端結(jié)構(gòu)域和約30 kD的N-末端效應(yīng)器結(jié)合以自抑制構(gòu)象維持GSDM前體［2］。家族蛋白在先天免疫及細(xì)胞死亡反應(yīng)中起著調(diào)節(jié)因子作用。GSDMD介導(dǎo)最具特征的致炎性裂解細(xì)胞死亡模式是細(xì)胞焦亡［2］。細(xì)胞焦亡是裂解細(xì)胞死亡的形式，它允許釋放潛在的免疫刺激分子，當(dāng)細(xì)胞死亡被激活，這些細(xì)胞死亡會產(chǎn)生強烈的炎癥反應(yīng)［3］。細(xì)胞焦亡依賴于炎癥小體介導(dǎo)的caspase-1激活，水解成兩個片段，形成二聚體成為成熟的裂解caspase-1［4］。一方面，caspase-1切割GSDMD并導(dǎo)致GSDMD插入形成質(zhì)膜孔，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)釋放、離子失代償、水內(nèi)流和細(xì)胞腫脹［5］。當(dāng)通過蛋白水解釋放時，gasdermin-N結(jié)構(gòu)域與酸性磷脂結(jié)合，形成寡聚致死孔［3］，導(dǎo)致炎性分子釋放和細(xì)胞焦亡。另一方面，caspase-1還將IL-1β和IL-18的前體裂解成為成熟的IL-1β和IL-18，它們通過GSDMD形成的孔釋放出來，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。GSDMD被激活后形成細(xì)胞膜孔，釋放促炎細(xì)胞因子和報警蛋白，破壞細(xì)胞膜的完整性。GSDMD可介導(dǎo)自身免疫性疾病、炎癥性疾病及癌癥等疾病。本文總結(jié)歸納GSDMD分別在病毒性肝炎、ALD、非酒精性脂肪性肝病、AILD、肝衰竭及HCC中的作用，詳細(xì)分析了其在多種肝臟疾病病理進展所扮演重要角色，以期將GSDMD作為潛在的治療靶點以阻斷慢性肝病惡性進展，提供研究的重點方向和新的思路方向。

1 GSDMD的特性及基本特點

GSDMD屬于gasdermin家族，該家族還包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDME和DFNB59［6］。除DFNB59外，所有g(shù)asdermin都是具有N端和C端雙結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)［6］。gasdermin家族成員是一類孔隙蛋白，他們與感染性疾病、惡性腫瘤、炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，GSDMD存在于胃腸道上皮細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的前哨細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞中。GSDMD是先天免疫和細(xì)胞焦亡反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，是caspase底物蛋白［2］。GSDMD在活細(xì)胞和體外發(fā)揮作用。在活細(xì)胞中，caspase-1切割GSDMD的N端部片段迅速靶向巨噬細(xì)胞的膜部分，并誘導(dǎo)形成質(zhì)膜孔，促進IL-1β和IL-18釋放，并誘導(dǎo)溶解性促炎細(xì)胞焦亡。IL-1β主要通過激活免疫細(xì)胞的活性而起到促炎作用，而IL-18是通過產(chǎn)生IFNγ促進炎癥［7］。體外， caspase-1裁剪后重組GSDMD-N端片段和脂質(zhì)體結(jié)合緊密并形成較大滲透孔。如果沒有適當(dāng)?shù)募せ?，炎性caspase-1處于催化非活性前體形式，使GSDMD處于非活性形式。C端的過度表達(dá)會抑制膜中孔隙的形成。GSDMD-C對GSDMD-N有抑制作用，并且不需要連接區(qū)來抑制GSDMD-N。沒有GSDMD的激活，孔形成活性和形成細(xì)胞焦亡會被抑制。如果不將前IL-1β或前IL-18切割，炎癥反應(yīng)會受到限制。整個的細(xì)胞焦亡其實就是包括前IL-1β、前IL-18和GSDMD切割，能夠?qū)植拷M織產(chǎn)生顯著的損傷。在內(nèi)皮細(xì)胞中，GSDMD可以通過在LPS處理后釋放線粒體DNA來激活CGA，有趣的是，當(dāng)有細(xì)菌感染誘導(dǎo)的DNA損傷觸發(fā)時，刺痛也可以激活GSDMD。

2 GSDMD在肝臟疾病中的作用

2.1 GSDMD與病毒性肝炎 病毒性肝炎分為甲型、乙型、丙型、丁型和戊型5種，其中超過80%的病毒性肝炎來自于乙型及丙型病毒感染［8-9］。肝炎病毒感染對人類生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響，與此相關(guān)的急/慢性肝臟疾病呈現(xiàn)出高發(fā)病率和高死亡率的流行病學(xué)特點［10］。對于病毒性肝炎的臨床治療目前主要有：疫苗接種預(yù)防、抗病毒治療、調(diào)節(jié)免疫等手段［11］，但控制肝臟慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng)仍是臨床最為棘手的難題。在炎癥反應(yīng)過程中，炎癥小體激活后釋放大量IL-1β，以應(yīng)對某些病毒感染。此外，IL-1β水平與肝臟炎癥嚴(yán)重程度有緊密關(guān)系，NLRP3激活后誘導(dǎo)IL-1β釋放介導(dǎo)病毒性肝炎惡性進展。HCV病毒血癥血漿誘導(dǎo)PBMC分泌炎性體細(xì)胞因子IL-1β和IL-18。在PBMC成分中，單核細(xì)胞是IL-18的主要來源。感染前，T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和樹突細(xì)胞不分泌任何明顯的IL-18。值得注意的是，在受到病毒感染后，單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞也分泌IL-18。HCV誘導(dǎo)的肝巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β，患者血清IL-1β水平升高。Kupffer細(xì)胞作為IL-1β的主要細(xì)胞來源，Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β與炎癥反應(yīng)增強有明顯的正向關(guān)系［8］。NLRP3介導(dǎo)的單核細(xì)胞中IL-18釋放可刺激IFNγ產(chǎn)生，進而提高肝炎病毒的耐藥性。研究［12］表明，NLRP3作為肝細(xì)胞中的一種炎性體傳感器，肝炎病毒感染激活NLRP3炎性小體，促使caspase-1切割GSDMD，導(dǎo)致GSDMD-N端釋放，在細(xì)胞膜上形成孔隙，引發(fā)肝細(xì)胞焦亡，并促進炎癥因子IL-1β和IL-18釋放。以上結(jié)果表明，適度抑制GSDMD激活可為病毒性肝炎的臨床治療提供新思路和新方向。

2.2 GSDMD與ALD ALD是全球最常見的慢性肝病類型，引起了社會的廣泛關(guān)注［13］。ALD從酒精性脂肪肝發(fā)展為酒精性脂肪性肝炎，其特點是慢性肝臟炎癥的形成與緩慢進展，并出現(xiàn)肝功能損害的臨床表現(xiàn)［14］。ALD病因主要跟飲酒有關(guān)。數(shù)據(jù)［15］顯示，在我國，ALD發(fā)病率已占總?cè)丝诘?.3%～6.1%。小鼠在食用酒精后，在酒精誘導(dǎo)下，肝臟NLRP3炎性體被激活，觸發(fā)Kupffer細(xì)胞衍生IL-1β并招募和激活自然殺傷T（iNKT）細(xì)胞，肝臟脂肪變性伴隨著iNKT細(xì)胞數(shù)量和激活顯著增加，促進肝臟炎癥和中性粒細(xì)胞浸潤，并誘導(dǎo)酒精性肝損傷，進而發(fā)展為ALD［16］。GSDMD在caspase11/4激活的下游誘導(dǎo)肝細(xì)胞焦亡，酒精性肝炎（AH）GSDMD也會以同樣的路徑被激活并誘導(dǎo)肝細(xì)胞焦亡，進而加重AH嚴(yán)重程度［17］。肝細(xì)胞特異性表達(dá)GSDMD會加重肝細(xì)胞溶解性死亡和多形核白細(xì)胞（polymorphonulear cells，PMN）浸潤。有證據(jù)［14］表明，在急性ALD動物模型及患者的肝活檢樣本中可以檢測到促炎細(xì)胞因子TNF和IL-6明顯增高，主要由TLR4介導(dǎo)NF-κB激活后誘導(dǎo)其大量釋放，加重AH患者病情。研究［17］表明，在AH小鼠肝巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞中檢測到pro-GSDMD水平均明顯升高，并在肝巨噬細(xì)胞檢測到GSDMD切割形態(tài)和活化形式。由此可知，GSDMD激活促進ALD向AH進展，避免GSDMD高表達(dá)或者抑制GSDMD活化可以減弱肝臟脂肪變性、減輕肝臟炎癥反應(yīng)及肝損傷，以減緩ALD的發(fā)展進程。

2.3 GSDMD與非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激肝損傷。它包括一系列的病理狀況，比如：單純性脂肪變性（NAFL）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、纖維化、肝硬化等，可進一步發(fā)展為肝癌及肝衰竭［18］。甘油三酯在肝細(xì)胞胞質(zhì)中異常積聚是非酒精性脂肪性肝病的重要病理特征［19］。目前，全球大約有四分之一的人口患有非酒精性脂肪性肝病，預(yù)計今后10年非酒精性脂肪性肝病的患病率將增加到56%［20］。與非酒精性脂肪性肝病相關(guān)聯(lián)的因素是飲食習(xí)慣、活動和社會經(jīng)濟，肥胖和飲酒是造成非酒精性脂肪性肝病的主要原因［21］。根據(jù)病因，目前對于非酒精性脂肪性肝病的治療以減肥及改變生活方式為主［19］。從NAFL轉(zhuǎn)變?yōu)镹ASH炎癥反應(yīng)起著關(guān)鍵作用［18］。促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18高表達(dá)，可加速NASH炎癥進展及細(xì)胞死亡［22］。在非酒精性脂肪性肝病肝組織中發(fā)現(xiàn)，NLRP3、GSDMD及IL-1β表達(dá)水平顯著升高，炎性小體NLRP3高度活化，同時伴隨肝組織纖維化進展［23］。

研究［24］發(fā)現(xiàn)，GSDMD及其介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡片段GSDMD-N在非酒精性脂肪性肝病/NASH肝組織中表達(dá)上調(diào)，在NASH患者中肝臟GSDMD-N蛋白水平顯著升高，明確了GSDMD通過控制細(xì)胞因子分泌，NF-κB激活以及脂肪生成，在NASH發(fā)病中起關(guān)鍵作用。另一項研究［7］表明，GSDMD在控制和釋放促炎細(xì)胞因子方面發(fā)揮重要作用，GSDMD參與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)展及進展為NASH的過程。再者，在非酒精性脂肪性肝病進展中，肝巨噬細(xì)胞中GSDMD表達(dá)顯著上調(diào)；GSDMD軸通過調(diào)節(jié)肝巨噬細(xì)胞相關(guān)免疫，進而影響非酒精性脂肪性肝病疾病進展［25］。通過抑制caspase-8-GSDMD信號通路，可降低肝甘油三酯含量，從而起到緩解非酒精性脂肪性肝病病理進展作用。研究［26］顯示，GSDMD基因敲除的非酒精性脂肪性肝病小鼠肝纖維化進展緩慢、炎癥因子釋放減少，過表達(dá)GSDMD這種抑制的效果被反轉(zhuǎn)，出現(xiàn)大量切割活化的GSDMD-N和焦亡肝細(xì)胞。因此，GSDMD在非酒精性脂肪性肝病病理進展過程中承擔(dān)著重要的角色，為了能使非酒精性脂肪性肝病的治療全面化及多元化，GSDMD可為其治療提供新的思路。

2.4 GSDMD與AILD AILD是一種特殊類型的慢性肝病。AILD的三種形式分別是：自身免疫性肝炎（AIH），原發(fā)性膽汁性肝硬化及原發(fā)性硬化性膽管炎。這三種形式均為較復(fù)雜的病理表現(xiàn)形式，由于它們多為遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的產(chǎn)物。大部分AIH患者有明顯轉(zhuǎn)氨酶升高的臨床表現(xiàn)，這是門靜脈炎癥波及到肝細(xì)胞并出現(xiàn)肝損害的典型標(biāo)志［27］。據(jù)不完全估計，AIH的發(fā)病率大約為十萬分之一［28］。AILD主要是通過免疫抑制劑來治療。盡管使用了免疫抑制劑，慢性肝炎仍可發(fā)展為肝硬化［28］。且有部分患者最終發(fā)展成為需要肝移植治療的終末期肝病?；颊吒我浦残g(shù)后極易出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫排異反應(yīng)。研究［29］表明，AIH肝臟內(nèi)，NLRP3炎性體被活化，caspase-1被裂解，IL-1β含量顯著增加。對于出現(xiàn)細(xì)胞焦亡的AIH小鼠，可以通過敲除NLRP3來控制。研究［30］發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞焦亡執(zhí)行蛋白GSDMD可以被富馬酸二甲酯琥珀酰化，從而防止其被切割及被caspase-1激活。此外，它還可以通過抑制NLRP3炎癥小體激活來保護肝臟免受炎癥損傷。NLRP3炎癥小體激活后，進一步由caspase-1/GSDMD軸來介導(dǎo)溶解性細(xì)胞死亡，通過抑制NLRP3及caspase-1活化均可阻斷AIH的發(fā)展進程。由此可見，GSDMD與AILD之間緊密相關(guān)，深入研究兩者之間的關(guān)系可為AILD的治療提供新的突破口。

2.5 GSDMD與肝衰竭 肝衰竭是各種肝臟疾病不斷發(fā)展或突然惡化的最終結(jié)局，病理本質(zhì)上是肝細(xì)胞大范圍死亡所引起肝臟合成、代謝和解毒功能的完全喪失。肝衰竭肝細(xì)胞快速、大量死亡過程伴隨強烈的免疫亢進及炎癥應(yīng)激損傷［31］。肝衰竭患者28天病死率達(dá)41.9%，90天病死率在56.1%［32］。肝移植可有效降低病患病死率，但供肝不足與需求龐大的矛盾難以調(diào)和［33］。肝衰竭仍是各種肝臟疾病終末期的主要表現(xiàn)形式和致死原因。“瀑布式”的炎癥沖擊與大面積肝細(xì)胞死亡是肝衰竭的重要病理特征。GSDMD可以迅速導(dǎo)致細(xì)胞死亡并吸引大量免疫細(xì)胞，是炎癥反應(yīng)的重要開關(guān)之一。研究［34］發(fā)現(xiàn)，在急性肝衰竭患者肝臟中caspase-1/-4、GSDMD-FL和GSDMD-N的蛋白表達(dá)水平增加，血清中IL-1β、IL-18、TNFα和IFNγ的水平升高。GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡與免疫細(xì)胞的細(xì)胞焦亡不同，免疫細(xì)胞的細(xì)胞焦亡是通過釋放IL-1β和IL-18擴大炎癥反應(yīng)，肝細(xì)胞的細(xì)胞焦亡是通過招募免疫細(xì)胞通過上調(diào)MCP1/CCR2，進一步擴大級聯(lián)炎癥反應(yīng)。抑制GSDMD可通過下調(diào)MCP1/CCR2減輕炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而改善急性肝衰竭，減少肝細(xì)胞焦亡。而敲除GSDMD，減少肝細(xì)胞的細(xì)胞焦亡可以顯著抑制MCP1/CCR2的表達(dá)，減輕肝損傷［34］。研究［35］發(fā)現(xiàn)，在急性肝衰竭小鼠中，血清中IL-1β、IL-18明顯升高，當(dāng)受到GSDMD抑制劑干擾后，由于抑制了細(xì)胞焦亡通路，血清中的IL-1β、IL-18出現(xiàn)明顯降低，同時衰竭的肝臟中證實到出現(xiàn)了明顯抑制IL-1β的活化，減輕了肝臟的損傷。上述說明，GSDMD介導(dǎo)的肝細(xì)胞焦亡在急性肝衰竭的發(fā)病機制中起著重要作用。GSDMD被激活可擴大炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，進而加快肝衰竭的發(fā)生發(fā)展。通過抑制GSDMD，可減少炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)胞焦亡通路，減輕肝臟損傷。

2.6 GSDMD與HCC 肝癌在世界范圍內(nèi)被列為癌癥致死前三位疾?。?6］。據(jù)世界衛(wèi)生組織測算，2030年前全世界死于肝癌的人數(shù)約超過100萬［37］。HCC治療方式有：分子靶向治療、免疫治療及代謝治療等［38］。GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡有經(jīng)典和非經(jīng)典兩種公認(rèn)途徑。經(jīng)典途徑的關(guān)鍵基因有CASP1、GSDMD、IL-1β和IL-18，而非經(jīng)典途徑的關(guān)鍵基因有caspase-4、caspase-5和GSDMD。在經(jīng)典途徑的細(xì)胞焦亡中，啟動NF-κB，誘導(dǎo)炎性體多種前體蛋白表達(dá)。炎性體通常含有細(xì)胞質(zhì)模式識別受體、銜接蛋白和前caspase-1?；谘装Y-癌癥轉(zhuǎn)化和慢性炎癥誘導(dǎo)細(xì)胞癌變相關(guān)理論，炎癥反應(yīng)可形成一個與腫瘤細(xì)胞相適應(yīng)的微環(huán)境以有利于腫瘤的惡性進展。細(xì)胞焦亡作為一種促炎性細(xì)胞死亡模式，GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡可以起激活抗腫瘤效能及抑制腫瘤生長的相關(guān)作用。研究［39］顯示，與非癌組織相比，肝癌組織中caspase-1及其下游分子IL-1β和IL-18在表達(dá)量明顯減少，經(jīng)采用藥物干預(yù)能顯著提高NLRP3、caspase-1、IL-1β、IL-18表達(dá)，激活caspase-1，促進IL-1β及IL-18成熟，進而激發(fā)肝癌細(xì)胞出現(xiàn)焦亡性死亡。研究［40］發(fā)現(xiàn)，小于15%的腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡就已經(jīng)足以抑制小鼠整個移植腫瘤的增殖與生長。上述研究證據(jù)提示：GSDMD所介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，可以起到激活抗腫瘤免疫來抑制HCC的作用?；罨蟮腉SDMD誘導(dǎo)肝腫瘤細(xì)胞焦亡可作為抑制HCC發(fā)展?jié)撛诘囊环N治療策略。但GSDMD在影響HCC病理進展過程中潛在的作用機制尚未完全明確，深層次地研究分析GSDMD在HCC病程中的作用機制，可有助于GSDMD在HCC治療領(lǐng)域提供有效的解決方案。

3 小結(jié)及展望

GSDMD可控制程序性壞死，參與炎癥反應(yīng)，并控制強促炎因子IL-1β釋放。在過去十多年里，從GSDMD被發(fā)現(xiàn)、到結(jié)構(gòu)解析和初步功能確定已取得了有意義的研究進展。近年來，GSDMD在免疫炎癥反應(yīng)及細(xì)胞死亡調(diào)控相關(guān)研究中大放異彩，深入探索GSDMD在各類肝臟疾病發(fā)展過程中扮演的角色，為推動靶向干預(yù)GSDMD以防治肝臟疾病的臨床應(yīng)用提供可能性和可行性：（1）尋找有效的干預(yù)靶點或藥物來抑制GSDMD可能是有效治療病毒性肝炎、ALD、AILD和肝衰竭的潛在途徑。（2）GSDMD是先天免疫和細(xì)胞焦亡反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，GSDMD的過度激活會誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，對于部分疾病來說可加快病理的發(fā)展進程，但GSDMD在病毒性肝炎、ALD、非酒精性脂肪性肝病、AILD、肝衰竭及HCC的病理進展過程中的作用機制仍未完全明確，需要進一步探析它們之間的關(guān)聯(lián)，可為GSDMD到疾病之間的作用通路提供有效的解決方案。（3）GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在參與抗腫瘤和抑制腫瘤中有著重要作用，深入分析其中的分子機制，利用這一過程可能是治療HCC的有效方法。（4）caspase1-1-GSDMD通路在AH中的獨特作用，證實了該通路在臨床AH中的激活，提示了該途徑中的成分可能成為AH的新治療靶點。（5）雖然GSDMD在不同背景下都誘導(dǎo)了細(xì)胞焦亡，但實際上它在炎癥和癌癥中發(fā)揮了多少重疊作用，目前尚未可知。（6）caspase-1通過切割GSDMD形成膜孔來誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，或許膜孔的形成是一個有潛力的藥物靶點。（7）GSDMD膜孔可誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，但并非所有激活GSDMD都會誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，那么，GSDMD膜孔到誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的過程中是否受到范圍控制，目前未可知。如果受到范圍控制，那么研究闡釋GSDMD膜孔到誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的控制范圍將有利于臨床精準(zhǔn)施治。（8）應(yīng)該將GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡控制在什么程度及范圍才有利于抗HCC的同時而不對其他系統(tǒng)產(chǎn)生影響？

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：桂雄斌、王明剛負(fù)責(zé)對研究思路的設(shè)計，李飛燕負(fù)責(zé)查閱相關(guān)文獻，資料歸納、分析，撰寫論文；毛德文負(fù)責(zé)指導(dǎo)修改論文及最后定稿。

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收稿日期：

2022-08-20；錄用日期：2022-10-16

本文編輯：林姣